Abstract Cardiovascular diseases are the leading cause of death in developed countries. Approximately 50% of these events are due to sudden cardiac death (SCD) and often without preceding diagnosis of cardiac disease. Many risk factors for cardiac events have been identified and prevention strategies have improved markedly. The aim of this thesis was to evaluate the usability of the 12-lead electrocardiogram (ECG) to predict cardiac events. The study population consisted of 10,904 middle-aged general population subjects with ECG recordings between the years 1966–1972 with a long follow-up (30±11 years). The first part of the thesis (I) focused on the prevalence and prognostic significance of fragmented QRS complex (fQRS). The prevalence of fQRS was 19.7%. Fragmented QRS complex did not predict mortality in subjects with no history of cardiac disease. Among subjects with underlying cardiac disease and lateral fQRS, the risk of cardiac death was 2.5-fold (P=0.001) and the risk of SCD was almost 3-fold (P=0.004). Other major electrocardiographic abnormalities were assessed in subjects without known cardiac disease for the risk of cardiac death, SCD and hospitalization due to coronary artery disease (II, III). Abnormal ECG was moderately associated with cardiac death after 10 and 30 years of follow-up (hazard ratio 1.7, P=0.009; hazard ratio 1.3, P>0.001, respectively) (II). The risk of hospitalization was not associated with abnormal ECG findings. Abnormal ECG moderately predicted SCD during 10 and 30 years of follow-up (hazard ratio 1.6, P=0.052; hazard ratio 1.3, P=0.007) (III). The risk of SCD was 3-fold when ≥2 ECG abnormalities were present. In conclusion, lateral fQRS in middle-aged subjects with underlying cardiac disease was associated with increased risk of death. Certain abnormal ECG findings associated with the risk of non-arrhythmic cardiac mortality and arrhythmic death. The risk of arrhythmic mortality was substantially elevated when multiple ECG abnormalities were present in middle-aged population. / Tiivistelmä Sydänsairaudet ovat yleisin kuolinsyy kehittyneissä maissa. Noin 50 % näistä kuolemista aiheutuu äkillisestä sydänpysähdyksestä, suuri osa ilman aiempaa tietoa sairaudesta. Useita sydänsairauksien riskitekijöitä on tunnistettu ja ennaltaehkäisy on kehittynyt merkittävästi. Väitöstutkimuksen tavoitteena on tutkia 12-kytkentäisen sydänsähkökäyrän (EKG) käyttökelpoisuutta sydänsairauksien ilmenemisen ennustamisessa. Tutkimusväestöön kuului 10,904 keski-ikäistä suomalaista henkilöä. Aineisto kerättiin vuosina 1966-1972 ja seuranta-aika oli 30 (±11) vuotta. Ensimmäisessä osajulkaisussa (I) tutkimme QRS-kompleksin fragmentaation vallitsevuutta ja sen vaikutusta ennusteeseen väestössä. Fragmentoituneen QRS-kompleksin esiintyvyys oli 19.7 %. Fragmentoitunut QRS-kompleksi ei lisännyt kuolemanriskiä henkilöillä, joilla ei ollut sydänsairautta. Henkilöillä, joilla oli todettu sydänsairaus, lateraalinen fQRS lisäsi sydänperäistä kuolleisuutta 2.5-kertaiseksi (P=0.001) ja rytmihäiriöperäistä kuolleisuutta 3-kertaiseksi (P=0.004). Tutkimme muiden poikkeavien EKG-löydösten ennustearvoa kuolleisuuteen ja sairaalahoidon tarpeeseen sepelvaltimokohtauksen vuoksi (II, III). Poikkeavien EKG-muutosten esiintymiseen liittyi lisääntyneen sydänperäisen kuoleman riski sekä 10 vuoden (riskitiheyssuhde 1.7, P=0.009) että 30 vuoden seurannassa (riskitiheyssuhde 1.3, P>0.001) (II). Poikkeavat EKG-muutokset eivät ennustaneet sairaalahoitojaksoja. Poikkeava EKG ennusti rytmihäiriöperäisen kuoleman riskiä sekä 10 vuoden (riskitiheyssuhde 1.6, P=0.052) että 30 vuoden seurannassa (riskitiheyssuhde 1.3, P=0.007) (III). Äkkikuoleman riski oli 3-kertainen henkilöillä, joilla todettiin ≥ 2 EKG-poikkeavuutta. Tutkimuksen yhteenvetona voidaan todeta, että fQRS lateraalisissa kytkennöissä lisäsi sydänperäisen kuoleman riskiä henkilöillä, joilla on todettu sydänsairaus. Tiettyihin poikkeaviin EKG-muutoksiin liittyi lisääntynyt ei-rytmihäiriöperäisen ja rytmihäiriöperäisen kuoleman riski. Useiden tutkittujen EKG-muutosten ilmentyminen samanaikaisesti lisäsi merkittävästi rytmihäiriöperäisen kuoleman riskiä keski-ikäisessä väestössä.

Abstract Sudden cardiac death (SCD) is a major medical and public health concern responsible for 50% of cardiovascular deaths and as much as 15% to 20% of overall mortality. Coronary heart disease is the underlying cause of most of these deaths, and in 50% of such cases, SCD is the first manifestation of the disease. Researchers have investigated numerous noninvasive methods to more accurately identify individuals at high risk of SCD, but most such studies have focused on patients with specific heart disease. The standard 12-lead electrocardiogram (ECG) is a widely available tool to analyze the electrical activity of the heart, but few epidemiological studies have successfully identified specific electrocardiographic risk markers of SCD at the population level. This thesis aims to clarify the prognostic implications of several ECG patterns in the general population. We evaluated the 12-lead ECGs of 10899 middle-aged Finnish subjects (52% male) recorded between 1966 and 1972, and followed the subjects for 30 ±  11 years. The prevalence of a prolonged QRS duration ≥ 110 ms and nonspecific intraventricular conduction delay (IVCD; defined as QRS ≥ 110 ms with no partial or complete bundle branch block) in the population was 1.3% and 0.6%, respectively. Both were significantly associated with an elevated risk of all-cause mortality and cardiovascular mortality. QRS duration ≥ 110 ms doubled the risk of SCD, and IVCD was associated with a three-fold higher risk of SCD. Two percent of the subjects presented with wide frontal QRS-T angle ≥ 100° (the angle between the QRS axis and the T-wave axis in the frontal plane). A wide QRS-T angle was associated with higher overall mortality and more than doubled the risk of SCD, which was mainly due to an abnormal T-wave axis. Inverted T-waves in the right precordial leads (V1–V3) or beyond were present in 0.5% of the population. No increase in mortality or SCD was associated with right precordial T-wave inversions. In contrast, inverted T-waves in other leads than V1–V3 were associated with higher risk of cardiovascular mortality and SCD. Altogether 2.1% of the study participants presented with a prolonged PR interval > 200 ms. No rise in overall mortality, SCD, or hospitalizations due to heart failure, atrial fibrillation, or stroke was observed among these subjects during the follow-up period. In conclusion, of the electrocardiographic parameters studied, prolonged QRS duration, IVCD, and wide QRS-T angle are associated with SCD in the general population, and such changes in an ECG should therefore alert the physician to more closely evaluate and follow the patient. On the other hand, a prolonged PR interval and right precordial T-wave inversions seem to have no prognostic implications in the absence of other features suggestive of underlying heart disease. / Tiivistelmä Sydänperäinen äkkikuolema on yleisin kuolinsyy länsimaissa, missä puolet sydänkuolemista ja 15–20 % kokonaiskuolleisuudesta johtuu äkillisestä sydänpysähdyksestä. Sepelvaltimotauti on yleisin taustalla oleva syy, ja jopa puolessa sepelvaltimotautikuolemista äkkikuolema on taudin ensimmäinen oire. Jo pitkään on yritetty kehittää menetelmiä, joilla voitaisiin tunnistaa suurimmassa äkkikuoleman vaarassa olevat. 12-kanavainen EKG on laajalti käytössä oleva tutkimus, jolla tutkitaan sydämen sähköistä toimintaa, mutta sydänperäistä äkkikuolemaa spesifisti väestössä ennustavia EKG-poikkeavuuksia ei ole juuri pystytty osoittamaan. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia, miten EKG:ssä nähtävät ilmiöt kuten QRS kompleksin kesto, QRS-kompleksin ja T-aallon välinen kulma, kääntyneet T-aallot sekä PR-aika korreloivat ennusteeseen väestötasolla. Tutkimme 10899 suomalaisen keski-ikäisen henkilön (52 % miehiä) EKG:t, jotka oli rekisteröity 1966–1972, ja seurasimme tutkittavia keskimäärin 30 (± 11) vuotta. Leventynyt QRS kompleksi ≥ 110 ms löytyi 1.3 %:lta ja epäspesifi kammionsisäinen johtumishäiriö eli IVCD (QRS ≥ 110 ms ilman osittaista tai täydellistä haarakatkosta) 0.6 %:lta tutkituista. Molemmat muutokset liittyivät lisääntyneeseen kokonaiskuolleisuuteen sekä sydänkuoleman riskiin. QRS kompleksin kesto ≥ 110 ms assosioitui lisäksi kaksinkertaiseen ja IVCD kolminkertaiseen äkkikuolemariskiin. 2 %:lla tutkituista sydänlihaksen depolarisaation suuntaa kuvaavan QRS-kompleksin akselin ja repolarisaatiota kuvaavan T-aallon akselin välinen frontaalitason QRS-T kulma oli leveä ≥ 100°. Näillä henkilöillä kokonaiskuolleisuus oli lisääntynyt, ja sydänperäisen äkkikuoleman riski oli yli kaksinkertainen verrattuna henkilöihin jolla QRS-T kulma oli  < 100°. Oikeanpuoleisissa rintakytkennöissä V1–V3 todettiin negatiiviset T-aallot 0.5 %:lla tutkituista, mutta näillä ei ollut vaikutusta kuolleisuuteen. Sen sijaan henkilöillä, joilla todettiin negatiiviset T-aallot muissa kytkennöissä, oli yli kaksinkertainen sydänkuoleman ja äkillisen sydänpysähdyksen vaara muihin tutkittuihin verrattuna. Osallistujista 2.1 %:lla todettiin pidentynyt PR-aika > 200 ms. Tämä ei kuitenkaan vaikuttanut henkilöiden kuolleisuuteen eikä sydämen vajaatoiminnasta, eteisvärinästä tai aivoverenkiertohäiriöistä johtuvien sairaalahoitojen määrään. Tutkituista EKG:n poikkeavuuksista siis pidentynyt QRS-kompleksin kesto, IVCD ja leveä QRS-T kulma liittyvät selvästi lisääntyneeseen äkillisen sydänpysähdyksen riskiin. Sen sijaan pidentynyt PR-aika tai T-inversiot oikeanpuoleisissa rintakytkennöissä ilman muuta viitettä sydänsairaudesta eivät vaikuta ennusteeseen keski-ikäisessä väestössä.