En la primera familia (L1-L6), el cromóforo 2,4,6-trifeniltiopirilio ha sido funcionalizado con éteres corona de distintos tamaños y conteniendo distintos átomos con el objetivo de preparar sensores de cationes mediante la aproximación de la ¿unidad indicadora-unidad coordinante¿. La selectividad de estas estructuras hacia los diversos cationes metálicos, depende de diversos factores como el radio iónico, tipo y número de heteroátomos o el medio donde se efectúa la interacción. En la segunda familia de sensores, el cromóforo se va a emplear como unidad reactiva para la preparación de nuevos dosímetros químicos de aniones basándose en la reactividad de las sales de 2,4,6-trifenilpirilio (L7). La presencia de un heteroátomo muy electronegativo, produce que los derivados del 2,4,6-trifenilpirilio tiendan a reaccionar mediante adiciones nucleófilas, normalmente sobre la posición ¿ y ¿, pudiendo generar la apertura del anillo. Análogamente, se pretende romper la conjugación del anillo aromático 2,4,6-trifeniltiopirilio mediante la adición nucleófila de aniones, con el fin de modificar sus propiedades ópticas. En tercer lugar se presenta la síntesis, propiedades ópticas y coordinación en presencia de cationes metálicos de seis receptores (L8-L13) funcionalizados con colorantes azoicos conteniendo un anillo de tiazol como unidades indicadoras. Estos receptores están, además, funcionalizados con macrociclos de tamaños distintos conteniendo varios heteroátomos como unidades coordinantes de cationes. De estos seis receptores, cuatro son descritos por primera vez (L9, L11-L13), L8 se ha empleado como modelo debido a que no presenta ninguna agrupación macrocíclica en su estructura, mientras que el receptor L10 fue sintetizado por Dix y Vögtle en 1978 para estudiar su comportamiento de coordinación frente a cationes alcalinos y alcalino-térreos. Por último, se presenta la síntesis, caracterización y estudios de coordinación de nueve feniltiosemicarbazonas funcionalizadas con diferentes heterociclos conteniendo tioureas como unidades coordinantes (L14-L22). Estos receptores son capaces de detectar aniones a través de tres canales de medición: mediante cambios de color, cambios de fluorescencia y desplazamientos de los potenciales redox. Además, el empleo de feniltiosemicarbazonas como unidades coordinantes para el desarrollo de sensores de aniones ha sido poco empleado y también hay pocos ejemplos de sensores de aniones con feniltioureas funcionalizadas con heterociclos. / Ábalos Aguado, T. (2013). Sensores químicos cromogénicos y fluorogénicos para la detección de cationes y aniones [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/32667

Tesis por compendio / La presente tesis doctoral titulada “Complejos metálicos de transición para la detección cromo-fluorogénica de monóxido de carbono en aplicaciones medioambientales y biomédicas” se basa en la utilización de los principios de la Química de la Coordinación para el diseño y desarrollo de nuevos compuestos químicos capaces de detectar monóxido de carbono en aire mediante cambios de color y/o de fluorescencia. La primera familia de sondas colorimétricas que se presenta en el capítulo 3 está basada en unos complejos dinucleares de rodio hexacoordinados con ligandos trifenilfosfina y distintos ácidos carboxílicos. Primeramente, se expone el trabajo desarrollado con el complejo A de fórmula [Rh2(C6H4PPh2)2(O2CCH3)2]·(HO2CCH3)2 capaz de detectar selectivamente y con alta sensibilidad CO tanto en disolución como en aire. En presencia de CO se produce un cambio de color de morado a amarillo, debido a la coordinación del CO en las posiciones axiales del complejo. A continuación se amplia el trabajo con una colección de cinco complejos de rodio (II) B-F adsorbidos en gel de sílice y se estudia su uso como sondas para la detección de CO en aire mediante cambios de color visibles a simple vista. En tercer lugar, se procede a depositar los complejos en papel de celulosa para facilitar su aplicación en la detección práctica de CO. Se elige el complejo D [Rh2[(C6H4)P(C6H5)2]2(O2CCF3)2]· (CF3CO2H)2 como el más sensible a CO en este nuevo soporte y se inserta dentro de un sistema opto-electrónico capaz de cuantificar el CO presente en el aire; mediante la transducción del cambio de color del complejo en una señal eléctrica, y esta señal en un valor de concentración de CO determinado. Finalmente, teniendo en cuenta el papel del CO como agente terapéutico y aprovechando que la coordinación de CO en los complejos de rodio presentados es reversible; se seleccionan los dos complejos dicarbonílicos con cinéticas de liberación de CO en disolución más lentas A·(CO)2 y F·(CO)2 de fórmulas [Rh2[(C6H4)P(C6H5)2]2(O2CCH3)2]·(CO)2 y [Rh2[(m-CH3C6H3)P(m- CH3C6H4)2]2(O2CCH3)2]·(CO)2) como posibles moléculas liberadoras de CO (CO-RMs) a utilizar en estudios sobre inhibición de agentes indicadores de inflamación celular (ver capítulo 4). En la segunda parte de esta tesis doctoral se ha preparado una colección de vinil complejos de rutenio y de osmio G-K funcionalizados con grupos dadores de electrones (pireno, tolueno y benceno) y con un grupo aceptor de electrones (2,1,3-benzotiadiazol (BTD)). Estos complejos son coloreados, ya que presentan una banda de transferencia de carga. En presencia de CO se produce el desplazamiento del BTD con el consiguiente cambio de color (ver capítulo 5). En primer lugar, para posibilitar la detección fluorogénica de CO, se ha preparado el complejo G mediante el anclaje del fluoróforo pirenilvinilo como ligando dador de electrones del complejo de rutenio (II). En presencia de CO y mediante el desplazamiento del BTD se consigue un aumento de fluorescencia observable incluso a simple vista. Para concluir la segunda parte de la tesis se han sintetizado cuatro complejos más, H-K, dos de rutenio y dos de osmio; que han sido utilizados también para detectar CO en aire. Para la preparación de estas sondas también se ha utilizado gel de sílice como soporte. En presencia de CO se produce el desplazamiento del BTD (colorante) y los complejos metálicos cambian de color, permitiendo así la semicuantificación del CO en los rangos de concentración en que el CO es altamente tóxico incluso para exposiciones cortas. / Moragues Pons, ME. (2014). Transition metal complexes for chromo-fluorogenic detection of carbon monoxide in environmental and biomedical applications [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/48453 / Premios Extraordinarios de tesis doctorales / Compendio

La corrosión de las armaduras es una de las principales causas que afectan a la durabilidad de las estructuras y a su vida útil. La carbonatación del hormigón y la acción de iones agresivos, principalmente los cloruros, son los procesos que mayor riesgo suponen para la corrosión de las armaduras. El control y monitorización mediante técnicas no destructivas es fundamental, de esta forma, se puede obtener información a tiempo real de aquellos factores que pueden favorecer los procesos de corrosión.   En el presente trabajo se exponen los resultados de varios estudios. En primer lugar se detalla el proceso de fabricación, caracterización y evaluación de diferentes tipos de sensores electroquímicos para el control del acceso de iones cloruro y la medida del pH del hormigón. Los sensores se han fabricado en tecnología de microelectrónica híbrida, concretamente en tecnología thick film. A continuación se propone un nuevo modelo de medida de la resistividad en hormigones que permita  valorar de forma indirecta la probabilidad de corrosión de las armaduras. A partir de los resultados obtenidos en un trabajo previo donde se había estudiado la conductividad en una celda electrolítica se desarrolla una metodología alternativa al método directo y al de cuatro puntas que permite monitorizar la evolución de la resistividad de los hormigones endurecidos. Finalmente, se aplican metodologías de análisis multivariante (Principal Component Analysis) en combinación con técnicas electroquímicas dinámicas tradicionales para obtener información del agente que causa la corrosión, por lo que puede ser una herramienta muy útil para el conocimiento fundamental del material metálico objeto de estudio. / Gandía Romero, JM. (2014). Sensores electroquímicos aplicados al estudio de la corrosión en estructuras de hormigón armado [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/48516 / Premios Extraordinarios de tesis doctorales

Tesis por compendio / [EN] The present PhD thesis, entitled "Encapsulation of folic acid in silica porous supports: a nutritional and technological approach", focuses on the development of new smart systems for the controlled delivery of folic acid for nutritional applications. The first part of the thesis shows folic acid encapsulation in polyamines-functionalized silica porous matrices from a nutritional approach. The first part evaluates not only the influence of the loading method and the type of silica support employed (MCM-41, SBA-15, UVM-7 and Hollow Silica) on the efficacy of folic acid encapsulation, but also the influence of the morphology and porous system on the folic acid delivery profile from different supports. Folic acid release studies from different supports with various pH values have demonstrated that the designed systems are capable of smartly modulating the delivery of the folic acid dependent on the pH of the medium (inhibition of the release at an acidic pH -stomach-, controlled release at a neutral pH -intestine-). This capacity makes these developed delivery systems an excellent alternative to direct fortification to successfully modulate the bioaccessibility of folic acid along the gastrointestinal tract. The stability of the supports during an in vitro digestive process was evaluated, and demonstrated that not only small particles can be attacked during the digestion process, but also the functionalization with organic molecules, which act as molecular gates, prevents this attack. Finally, the cell viability studies carried out with four different cell lines revealed that neither the supports nor their degradation products caused any specific toxicity during the in vitro digestive process. The second part evaluates the influence of adding different silica supports to two food matrices: gelatin gels and yoghurts. This technological approach enabled us to know that the capacity of these smart systems to deliver folic acid in a controlled manner during an in vitro digestive process is mantained even after their incorporation in stirred yoghurt. The effect of the matrices on the gel's physical properties depends on the particle size, functionalization and concentration. Finally, this thesis tested that the optimization of folic acid loading, achieved in the first part of the thesis, allowed the fortification of yoghurt with 100% of the recommended daily allowance of folic acid with a very low amount of the system. This fortification affected neither the physico-chemical properties of the yoghurt, nor bacterial viability. In summary, it was concluded that the present thesis globally deals with folic acid encapsulation in silica porous matrices to be used in nutritional and food applications, which include the optimization of loading, release studies at diferent pH, in vitro digestions, stability studies of the employed matrixes, biocompatibility studies, and studies into the influence of their addition to food matrixes. The obtained results positively exhibit that the developed smart folic acid delivery systems open up a new way of fortifying food without endangering the properties of the food to which they are added. / [ES] La presente tesis doctoral que lleva por título "Encapsulación de ácido fólico en soportes porosos de óxido de silicio: una aproximación nutricional y tecnológica" está centrada en el desarrollo de nuevos sistemas inteligentes de liberación controlada de ácido fólico para aplicaciones nutricionales. La primera parte de la tesis muestra la encapsulación de ácido fólico en matrices porosas de óxido de silicio funcionalizadas con poliaminas desde una aproximación nutricional. En ella se ha evaluado la influencia del método de cargado y del tipo de soporte de óxido de silicio utilizado (MCM-41, SBA-15, UVM-7 y Hollow Silica) en la eficacia de encapsulación de ácido fólico. En esta primera parte, también se ha evaluado la influencia de la morfología y el sistema de poros de los diferentes soportes en el perfil de liberación del ácido fólico desde los mismos. Los estudios de liberación de ácido fólico desde los diferentes soportes a diferentes valores de pH han demostrado que los sistemas diseñados son capaces de modular inteligentemente la liberación de ácido fólico en función del pH del medio (inhibición de la liberación a pH ácido -estómago-, liberación controlada a pH neutro -intestino-). Esta capacidad convierte a los sistemas liberación desarrollados en una alternativa excelente a la fortificación directa para modular exitosamente la bioaccesibilidad del ácido fólico a lo largo del tracto gastrointestinal. Por otra parte, se ha evaluado la estabilidad de los soportes durante un proceso de digestión in vitro, demostrando que si bien algunos soportes pueden ser atacados durante la digestión, la funcionalización con moléculas que actúan como puertas moleculares previene este ataque. Por último, los estudios de viabilidad celular llevados a cabo en cuatro tipos de líneas celulares demuestran que ni los soportes, ni los productos de degradación de los mismos durante el proceso de digestión in vitro promueven ningún tipo de toxicidad inespecífica. En la segunda parte se ha evaluado la influencia de la adición de diferentes soportes de óxido de silicio a dos matrices alimentarias, geles de gelatina y yogures. Esta aproximación tecnológica ha permitido conocer que la capacidad de estos sistemas inteligentes para liberar controladamente el ácido fólico a lo largo de un proceso de digestión in vitro se mantiene incluso tras su incorporación en yogures batidos. Por otra parte, se ha comprobado que el efecto de las matrices sobre las propiedades físicas de los geles, es dependiente tanto del tamaño de las partículas, como de su funcionalización y concentración. Por último, se ha comprobado que debido a la optimización del cargado de ácido fólico alcanzada en la primera parte de la tesis, se puede lograr una fortificación de un yogur con el 100% de la cantidad diaria recomendada de ácido fólico con una cantidad tan pequeña de sistema que ni las propiedades físico-químicas de un yogur, ni la viabilidad bacteriana se ven comprometidas. En resumen, se puede concluir que la presente tesis ha abordado de una manera global la encapsulación de ácido fólico en matrices porosas de óxido de silicio para ser utilizados en aplicaciones nutricionales y alimentarias incluyendo estudios de optimización de cargado, estudios de liberación en función del pH, digestiones in vitro, estudios de estabilidad de las matrices utilizadas, estudios de biocompatibilidad, así como estudios de la influencia de la adición de estos sistemas inteligentes en matrices alimentarias. Los resultados obtenidos han puesto de manifiesto que los sistemas inteligentes de liberación de ácido fólico desarrollados abren la puerta a una nueva manera de fortificar los alimentos sin comprometer sus características. / [CA] La present tesi doctoral, que porta per títol "Encapsulació d'àcid fòlic en suports porosos d'òxid de silici: una aproximació nutricional i tecnològica" està centrada en el desenvolupament de nous sistemes intel·ligents de lliberació controlada d'àcid fòlic per a aplicacions nutricionals. La primera part de la tesi mostra l'encapsulació d'àcid fòlic en matrius poroses d'òxid de silici funcionalitzades amb poliamines des d'una aproximació nutricional. En esta part, s'ha avaluat la influència del mètode de carrega i del tipus de suport d'òxid de silici que s'ha emprat (MCM-41, SBA-15, UVM-7 i Hollow Silica) en l'eficàcia de l'encapsulació d'àcid fòlic. En esta primera part, també s'ha avaluat la influència de la morfologia i el sistema de porus dels diferents suports en el perfil d'alliberament de l'àcid fòlic des dels mateixos. Els estudis d'alliberament d'àcid fòlic des dels diferents suports a diferents valors de pH han demostrat que els sistemes dissenyats són capaços de modular intel¿ligentment l'alliberament d'àcid fòlic en funció del pH del medi (inhibició de l'alliberament a pH àcid -estómac-, alliberament controlat a pH neutre -intestí-). Esta capacitat fa dels sistemes desenvolupats una excel·lent alternativa a la fortificació directa per a modular amb èxit la bioaccessibilitat de l'àcid fòlic a través del tracte gastrointestinal. D'altra banda, s'ha avaluat l'estabilitat dels suports en un procés de digestió in vitro, demostrant que mentre que les partícules menudes poden ser atacades durant la digestió, la funcionalització amb molècules orgàniques que actuen com a portes moleculars prevé aquest atac. Per últim, els estudis de viabilitat cel·llular duts a terme en quatre tipus de línies cel·lulars demostren que ni els soports, ni els productes de degradació dels mateixos durant el procés de digestió in vitro promouen cap tipus de toxicitat inespecífica. En la segona part, s'ha avaluat la influència de l'addició de diferents sopors d'òxid de silici a dos matrius alimentàries, gels de gelatina i iogurts. Esta aproximació tecnològica ha permés conéixer que la capacitat d'aquests sistemes intel·ligents per alliberar controladament àcid fòlic durant un procés de digestió in vitro es manté fins i tot després de ser incorporats en iogurts batuts. D'altra banda, s'ha comprovat que l'efecte de les matrius sobre les propietats físiques dels gels, és dependent tant de la grandària de les partícules, com de la seua funcionalització i concentració. Per últim, s'ha comprovat que a causa de l'optimització del carregat d'acid fòlic alcançada en la primera part de la tesi, es pot aconseguir una fortificació d'un iogurt amb el 100% de la quantitat diària recomanada d'àcid fòlic amb una quantitat tan baixa del sistema que ni les propietats físico-químiques d'un iogurt, ni la viabilitat bacteriana se'n veuen compromeses. En resum, es pot concluir que en la present tesi s'ha abordat d'una manera global l'encapsulació d'àcid fòlic en matrius poroses d'òxid de silici per a ser utilitzades en aplicacions nutricionals i alimentàries, que inclouen estudis d'optimització de carregat, estudis d'alliberament en funció del pH, digestions in vitro, estudis d'estabilitat de les matrius utilitzades, estudis de biocompatibilitat, així com estudis de la influència de l'addició d'aquests sistemes en matrius alimentàries. Els resultats obtesos han posat de manifest de forma positiva que els sistemes intel·ligents d'àcid fòlic que s'han desenvolupat obrin una porta a una nova manera de fortificar els aliments sense comprometre les seues caracterísitiques. / Pérez Esteve, E. (2015). ENCAPSULATION OF FOLIC ACID IN MESOPOROUS SILICA SUPPORTS: A NUTRITIONAL AND TECHNOLOGICAL APPROACH [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/58613 / Premios Extraordinarios de tesis doctorales / Compendio

[ES] La presente tesis doctoral, titulada “Desarrollo de nuevos nanodispositivos terapéuticos aplicados al tratamiento de enfermedades relacionadas con procesos de senescencia”, está centrada en el diseño, preparación, caracterización y evaluación funcional (tanto in vitro como in vivo en diferentes modelos celulares y murinos) de un conjunto de nanomateriales híbridos orgánico-inorgánicos, basado en nanopartículas mesoporosas de sílice que llevan por cargo moléculas fluorescentes o terapéuticas y que están funcionalizadas con galacto-sacáridos. Estos galacto-sacáridos actúan como puerta molecular, y son los responsables de controlar la liberación de las moléculas encapsuladas de manera selectiva en células senescentes. En el primer Capítulo, correspondiente a la Introducción, se presenta el escenario biológico sobre el cual se basa esta tesis, la senescencia. También se presentan los diferentes conceptos relacionados con la nanomedicina, los materiales mesoporosos, las puertas moleculares y la liberación controlada de fármacos, así como la interacción de las nanopartículas con las células y el organismo y su posible aplicación como terapia. A continuación, en el segundo Capítulo, se exponen los objetivos generales de la presente tesis doctoral así como los objetivos concretos que se abordarán en los diferentes Capítulos experimentales. El tercer Capítulo recoge el proceso de síntesis y de caracterización estructural y funcional in vitro de las nanopartículas para liberación controlada en células senescentes. En este apartado se presenta el diseño del nanodispositivo y se describen los diferentes sólidos con los que se trabaja en el resto de Capítulos. La diferencia entre ellos radica en la carga encapsulada, puesto que se preparan nanopartículas cargadas con diferentes fluoróforos (para fines de detección) y nanopartículas cargadas con diferentes fármacos (para fines terapéuticos). En todos los casos el sistema está funcionalizado con un galacto-hexa-sacárido que actúa como puerta molecular. Se describen además las diferentes técnicas de caracterización estándar, como estudios de difracción de rayos X, microscopía de transmisión electrónica, etc. Una vez caracterizados los diferentes sólidos, y habiéndose validado el correcto funcionamiento de la puerta molecular en presencia del estímulo de β galactosidasa, se procede a estudiar el comportamiento del sistema en modelos tanto celulares como murinos de diferentes enfermedades relacionadas con procesos de senescencia. Así pues, en el cuarto Capítulo se describe en primer lugar cómo el sistema cargado con el fluoróforo rodamina B es capaz de liberar preferencialmente su cargo en células senescentes, tanto en cultivo celular como en modelo in vivo de ratón. A continuación se presenta un modelo de cáncer en el que el fármaco citotóxico encapsulado en las nanopartículas – concretamente la doxorrubicina – llega a las células tumorales diana en las que previamente se ha inducido senescencia con palbociclib y contribuye a la regresión del tumor. También se describe la validación de estas nanopartículas citotóxicas en un modelo de fibrosis pulmonar, en el que se demuestra que el sistema llega y elimina selectivamente las células senescentes que se acumulan como consecuencia de la enfermedad, consiguiendo así restaurar la función pulmonar. En ambos modelos se demuestra además que la encapsulación consigue reducir los efectos secundarios de la doxorrubicina, entre los que cabe destacar la cardiotoxicidad. Por tanto en este Capítulo no sólo se presenta una estrategia basada en nanoterapia que podría utilizarse como tratamiento para eliminar de manera selectiva células senescentes, sino que también se describe un sistema versátil que podría utilizarse para diagnóstico por imagen clínica encapsulando trazadores o agentes de contraste. En base a los resultados obtenidos en los modelos de melanoma y de fibrosis pulmonar, en el quinto Capítulo se describe la combinación de senogénesis (inducción de senescencia con palbociclib) y senolisis dirigida mediante nanoformulación en un modelo ortotópico de cáncer de mama triple negativo. Las nanopartículas específicas para células senescentes están cargadas en este caso con el fármaco senolítico navitoclax, cuyo uso en clínica actualmente no está aprobado debido a los efectos secundarios que provoca en el organismo. En este trabajo se ha visto que el fármaco palbociclib es capaz de inducir senescencia en un modelo de cáncer de mama triple negativo y negativo para el receptor de andrógenos, un subgrupo para al que hasta ahora no se había descrito sensibilidad. La combinación de la inducción de senescencia con el posterior tratamiento con navitoclax encapsulado en el nanosistema ha demostrado mejorar la eficacia antitumoral, así como reducir las metástasis asociadas a este tipo de cáncer y disminuir la toxicidad sistémica vinculada al fármaco senolítico. El modelo de ratón con el que se ha trabajado es altamente agresivo y recapitula todas las características del cáncer de mama triple negativo humano, con lo cual los resultados obtenidos son de particular relevancia en términos de translación a clínica. Considerando que el fin último de este proyecto de tesis es el desarrollo de estrategias para eliminar células senescentes, en base a la química combinatoria en el sexto Capítulo se describe el cribado de una quimioteca de hexapéptidos para el descubrimiento de nuevos compuestos senolíticos. Como resultado del cribado se han identificado dos péptidos que han demostrado tener actividad senolítica in vitro en la línea celular de melanoma humano SK-MEL-103. El trabajo con los dos compuestos sigue en marcha y se sigue investigando su efecto en otros modelos celulares así como su diana de acción, puesto que el desarrollo de estos dos hexapéptidos prometedores podría llegar a permitir en un futuro la eliminación de células senescentes, tanto en procesos de enfermedad ligada a envejecimiento como en pacientes sometidos a tratamientos de quimioterapia que inducen senescencia. Por último, en el séptimo Capítulo se resumen las conclusiones principales extraídas de los estudios con el conjunto de nanopartículas en los diferentes modelos tanto celulares como murinos, así como las conclusiones generales extraídas del desarrollo de esta tesis doctoral. En la actualidad y debido al envejecimiento poblacional, existe un gran interés económico por el desarrollo de nuevos fármacos que mejoren la calidad de vida en pacientes de edad avanzada o con patologías relacionadas con la edad, como es el cáncer. La conclusión principal de la tesis plantea que el desarrollo de nanomateriales mesoporosos de sílice para la liberación controlada de fármacos se presenta como una nueva estrategia con gran potencial en el campo de las enfermedades relacionadas con procesos de senescencia, y se espera que los resultados obtenidos sirvan de base para el diseño de nuevos nanomateriales inteligentes dirigidos tanto a la detección como al tratamiento de dichas enfermedades. / [EN] This PhD thesis, entitled “Design and developing of new therapeutic nanodevices for the treatment of diseases related to senescence processes”, is focused on the design, preparation, characterization and functional evaluation (both in vitro and in vivo, in different cellular and murine models) of a set of hybrid organicinorganic nanomaterials, based on mesoporous silica nanoparticles loaded with fluorescent or therapeutic molecules and functionalized with galacto-saccharides. These galacto-saccharides act as molecular gates, and control the encapsulated cargo release selectively in senescent cells. The first Chapter, corresponding to a general Introduction, includes an overview of the biologic scenario in which this thesis is based on: senescence. Also the different concepts related to nanomedicine, mesoporous materials, molecular gates and drug controlled released are presented, as well as the biologic nanoparticles interaction with cells and organism and their possible therapeutic application. Next, in the second Chapter, the general objectives of this PhD thesis and the specific objectives that will be addressed in the following experimental Chapters are presented. The third Chapter recapitulates the synthesis process and the nanoparticles structural and in vitro functional characterization for controlled released in senescent cells. In this section the design of the nanodevice is presented, and the different solids that will be studied in the following Chapters are described. These solids differentiate from each other in the encapsulated cargo, as some nanoparticles are loaded with different fluorophores (for detection) and others are loaded with different therapeutic drugs. In all cases the system is functionalized with galacto-hexa-saccharides acting as molecular gates. As well in this Chapter several standard characterization techniques are described, such as X ray diffraction, electronic transmission microscopy, etc. After the full characterization of the nanoparticles set, and once the correct behaviour of the molecular gate has been already validated in presence of the external stimuli of β-galactosidase, the next step consists of the study of the nanosystem in both cellular and murine models of different senescence-related diseases. Therefore, the fourth Chapter describes how nanoparticles loaded with the fluorophore rhodamine B are able to preferentially release their cargo in senescent cells, in cell cultures and also in in vivo mouse model. Then a cancer model is presented, in which the cytotoxic drug encapsulated in the nanoparticles – specifically, doxorubicin – gets the targeted tumoral cells in which previously senescence has been induced by palbociclib, and contributes to tumour regression. This cytotoxic nanoparticles validation is also described in a pulmonary fibrosis model, where nanoparticles get and selectively eliminate senescent cells that are accumulated as consequence of the disease, achieving a pulmonary function recovery. Moreover, in both models it is also demonstrated that the encapsulation can reduce doxorubicin secondary effects such as cardiotoxicity. In this Chapter not only a nanotherapy-based strategy that could be used as treatment to selectively eliminate senescent cells is presented, but also a versatile system that could be used for clinic image diagnosis by contrast agents’ encapsulation is described. Based on the obtained results in melanoma and pulmonary fibrosis models, the fifth Chapter presents the combination of senogenesis (senescence induction by palbociclib) and targeted nano-formulated senolysis in an orthotopic triple negative breast cancer model. Senescence-specific nanoparticles are loaded in this case with the senolytic drug navitoclax, which clinical used is not approved because of the systemic toxicity that causes in the organism. In this work it has been demonstrated that palbociclib is able to induce senescence in a triple negative breast cancer model also negative for the androgen receptor, a new subgroup that had not been previously described as sensitive to this drug. The combination of senescence induction and subsequent encapsulated navitoclax treatment shows an improved antitumoral efficacy, as well as a metastasis reduction and a diminished systemic toxicity related to the senolytic drug. The mouse model that has been used is highly aggressive and faithfully recapitulates all the human triple negative breast cancer characteristics, so the obtained results are of particular relevance in terms of clinical translation. Considering that the main aim of this thesis project is the development of new strategies for senescent cells elimination, and basing on combinatory chemistry, the sixth Chapter focuses on the screening of a hexapeptides library for new senolytic compounds discovery. The screening has led to the identification of two peptides with in vitro senolytic activity in the human melanoma cell line SK-MEL103. Studies with both compounds are still on-going, in order to investigate their effect in other cellular models and their molecular target. This two promising hexapeptides may allow the future elimination of senescent cells in age-related diseases, or in patients that have been treated with senescence-inducing chemotherapy. Finally, the principal conclusions from the studies with this set of nanoparticles in the different cellular and murine models, as well as the general conclusions from this PhD thesis, are presented in Chapter seven. Today, and because of population aging, there is a big economical interest in developing new drugs for aged patients or patients with age-related diseases, such as cancer. The main conclusion proposes that the development of mesoporous silica nanoparticles for controlled drug release applications can be a new high potential strategy in the field of senescence-related diseases, and it is expected that the obtained results could be the basis for the design of new smart nanomaterials targeting both detection and treatment of this diseases. / [CA] La present tesi doctoral, titulada “Desenvolupament de nous nanodispositius terapèutics aplicats al tractament de malalties relacionades amb processos de senescència”, es centra en el disseny, preparació, caracterització i avaluació funcional (tant in vitro com a in vivo en diferents models cel·lulars i murins) d’un conjunt de nanomaterials híbrids orgànic-inorgànics, basat en nanopartícules mesoporoses de sílice que porten per càrrega molècules fluorescents o terapèutiques i que estan funcionalitzades amb galacto-sacàrids. Estos galactosacàrids actuen com portes moleculars, i són els responsables de controlar la alliberació de les molècules encapsulades de manera selectiva en cèl·lules senescents. En el primer Capítol, corresponent a la Introducció, es presenta l’escenari biològic sobre el qual es basa aquesta tesi, la senescència. També es presenten els diferents conceptes relacionats amb la nanomedicina, els materials mesoporosos, les portes moleculars i la alliberació controlada de fàrmacs, així com la interacció de les nanopartícules amb les cèl·lules i l’organisme i la seua possible aplicació com a teràpia. A continuació, en el segon Capítol, s’exposen els objectius generals de la present tesi doctoral així com els objectius concrets que s’abordaran en els diferents Capítols experimentals. El tercer Capítol recull el procés de síntesis i de caracterització estructural i funcional in vitro de les nanopartícules per alliberació controlada en cèl·lules senescents. En este apartat es presenta el disseny del nanodispositiu i es descriuen els diferents sòlids amb els que es treballa en la resta de Capítols. La diferència entre ells radica en la càrrega encapsulada, ja que es preparen nanopartícules carregades amb diferents fluoròfors (per a fins de detecció) i nanopartícules carregades amb diferents fàrmacs (per a fins terapèutics). En tots els casos el sistema està funcionalitzat amb un galacto-hexa-sacàrid que actua com a porta molecular. Es descriuen a més les diferents tècniques de caracterització estàndard, com estudis de difracció de raigs X, microscòpia de transmissió electrònica, etc. Una vegada caracteritzats els diferents sòlids, i havent-se validat el correcte funcionament de la porta molecular en presència de l’estímul de β-galactosidasa, es procedeix a estudiar el comportament del sistema en models tant cel·lulars com murins de diferents malalties relacionades amb processos de senescència. Així dons, en el quart Capítol es descriu en primer lloc com el sistema carregat amb el fluoròfor rodamina B es capaç d’alliberar de manera preferencial la seua càrrega en cèl·lules senescents, tant en cultiu cel·lular com en model in vivo de ratolí. A continuació es presenta un model de càncer en el que el fàrmac citotòxic encapsulat en les nanopartícules – concretament la doxorrubicina – arriba a les cèl·lules tumorals diana en les que prèviament s’ha induït senescència amb palbociclib i contribueix a la regressió del tumor. També es descriu la validació d’estes nanopartícules citotòxiques en un model de fibrosis pulmonar, en el que es demostra que el sistema arriba i elimina selectivament les cèl·lules senescents que s’acumulen com a conseqüència de la malaltia, aconseguint així restaurar la funció pulmonar. En ambos models es demostra a més que la encapsulació aconsegueix reduir els efectes secundaris de la doxorrubicina, entre els que cap destacar la cardiotoxicitat. Per tant en aquest Capítol no sols es presenta una estratègia basada en nanoterapia que podria utilitzar-se com a tractament per a eliminar de manera selectiva cèl·lules senescents, sino que també es descriu un sistema versàtil que podria utilitzar-se per a diagnòstic per imatge clínica encapsulant traçadors o agents de contrast. En base als resultats obtinguts en els models de melanoma i de fibrosis pulmonar, en el quint Capítol es descriu la combinació de senogènesis (inducció de senescència amb palbociclib) i senolisis dirigida mitjançant nano-formulació en un model ortotòpic de càncer de mama triple negatiu. Les nanopartícules específiques per a cèl·lules senescents estan carregades en este cas amb el fàrmac senolític navitoclax, l’ús del qual en clínica actualment no està aprovat degut als efectes secundaris que provoca en l’organisme. En aquest treball s’ha vist que el fàrmac palbociclib es capaç d’induir senescència en un model de càncer de mama triple negatiu i negatiu per al receptor d’andrògens, un subgrup per al qual fins ara no s’havia descrit sensibilitat. La combinació de la inducció de senescència amb el posterior tractament amb navitoclax encapsulat en el nanosistema ha demostrat millorar la eficàcia antitumoral, així com reduir les metàstasis associades a aquest tipus de càncer i disminuir la toxicitat sistèmica vinculada al fàrmac senolític. El model de ratolí amb el que s’ha treballat és altament agressiu i recapitula totes les característiques del càncer de mama triple negatiu humà, per tant els resultats obtinguts són de particular rellevància en termes de translació a clínica. Considerant que el fi últim d’este projecte de tesi es el desenvolupament d’estratègies per a eliminar cèl·lules senescents, en base a la química combinatòria en el sext Capítol es descriu el garbellat d’una quimioteca d’hexapèptids per al descobriment de nous compostos senolítics. Com a resultat del garbellat s’han identificat dos pèptids que han demostrat tindre activitat senolítica in vitro en la línia cel·lular de melanoma humà SK-MEL-103. El treball amb els dos compostos segueix en marxa i es continua investigant el seu efecte en altres models cel·lulars així com la seua diana d’acció, ja que el desenvolupament d’estos dos hexapèptids prometedors podria arribar a permetre en un futur la eliminació de cèl·lules senescents, tant en processos de malaltia lligada a envelliment com en pacients sotmesos a tractaments de quimioteràpia que indueixen senescència. Per últim, en el Capítol set es resumeixen les conclusions principals que s’extrauen dels estudis amb el conjunt de nanopartícules en els diferents models tant cel·lulars com murins, així com les conclusions generals extretes del desenvolupament d’aquesta tesi doctoral. En l’actualitat i degut al envelliment poblacional, existeix un gran interès econòmic per el desenvolupament de nous fàrmacs que milloren la qualitat de vida en pacients d’edat avançada o amb patologies relacionades amb l’edat, com és el càncer. La conclusió principal de la tesi planteja que el desenvolupament de materials mesoporosos de sílice per a la alliberació controlada de fàrmacs es presenta com una nova estratègia amb gran potencial en el camp de les malalties relacionades amb processos de senescència, i s’espera que els resultats obtinguts servisquen de base per al disseny de nous nanomaterials intel·ligents dirigits tant a la detecció com al tractament de dites malalties. / Galiana Guillem, I. (2020). Desarrollo de nuevos nanodispositivos terapéuticos aplicados al tratamiento de enfermedades relacionadas con procesos de senescencia [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/151950

[ES] La corrosión de las armaduras es una de las principales causas de deterioro y fallo prematuro de las estructuras de hormigón armado. La preocupación en torno a este fenómeno ha propiciado el desarrollo de numerosos sistemas de monitorización embebidos. Esta metodología de control permite detectar procesos de corrosión antes de que comprometan la seguridad estructural y, de esta forma, evitar costosas reparaciones. Sin embargo, los sistemas de monitorización existentes están basados normalmente en la inserción de un elemento sensor que permanece aislado eléctricamente del resto del armado de la estructura y sobre el que se aplica una técnica electroquímica de medida. Esta aproximación ignora los procesos de macrocelda que se generan, por lo que los resultados obtenidos no son representativos del estado real de las armaduras, pudiendo conducir a errores en la estimación del daño por corrosión. El presente trabajo recoge un análisis de los procesos de macrocelda que se producen internamente en las estructuras de hormigón armado y los factores que más influyen en la intensidad a la que se desarrollan. Además, y mediante un caso práctico de seguimiento de la corrosión en diferentes armaduras, este trabajo demuestra que las corrientes de macrocelda pueden incrementar de manera significativa la velocidad de corrosión y reducir el periodo de iniciación, por lo que no pueden ser ignoradas por los sistemas de monitorización. Como respuesta a las limitaciones de los sistemas embebidos empleados actualmente, en este trabajo se presenta un sistema de monitorización en continuo que incluye como sensor de corrosión un segmento de armadura conectado eléctricamente al armado de la estructura para hacerle partícipe de los procesos de macrocelda. De esta forma, el método de monitorización propuesto es capaz de ofrecer un resultado representativo del armado donde el sensor está embebido, ya que se tienen en cuenta tanto los fenómenos de macrocelda como de corrosión local. Para la determinación de la velocidad de corrosión local se propone asimismo una nueva técnica de medida basada en la voltametría mediante escalones de potencial y el estudio de la carga eléctrica acumulada y que, además, prácticamente no polariza la armadura. Asimismo, este procedimiento de medida incluye una secuencia de pulsos inicial para el cálculo de la resistencia óhmica, evitando la necesidad de calcular todos los componentes del circuito equivalente. El sistema de monitorización propuesto ha sido implementado y validado en diferentes probetas y elementos estructurales fabricados a escala reducida. Los resultados obtenidos han demostrado una gran precisión y una mejora en la fiabilidad respecto a los sistemas tradicionales, habiendo contrastado los resultados con métodos gravimétricos y técnicas electroquímicas de referencia. / [CA] La corrosió de les armadures és una de les principals causes de deteriorament i fallada prematura de les estructures de formigó armat. La preocupació al voltant d'aquest fenomen ha propiciat el desenvolupament de nombrosos sistemes de monitoratge embeguts. Aquesta metodologia de control permet detectar processos de corrosió abans que comprometen la seguretat estructural i, d'aquest mode, evitar costoses reparacions. No obstant això, els sistemes de monitoratge existents estan basats normalment en la inserció d'un element sensor que roman aïllat de la resta de l'armat de l'estructura. Sobre aquest element s'aplica una tècnica electroquímica de mesura de la corrosió. Aquesta aproximació ignora els processos de macrocelda que es generen i, per tant, els resultats obtinguts no són representatius de l'estat real de les armadures, el que pot conduir a errors en l'estimació del dany per corrosió. El present treball recull una anàlisi dels processos de macrocelda que es produeixen internament en les estructures de formigó armat i els factors que més influeixen en la intensitat a la qual es desenvolupen. A més a més, i mitjançant un cas pràctic de seguiment de la corrosió en diferents armadures, aquest treball demostra que els corrents de macrocelda poden incrementar de manera significativa la velocitat de corrosió i reduir el període d'iniciació, per la qual cosa no poden ser ignorats pels sistemes de monitoratge. Com una resposta a les limitacions dels sistemes utilitzats normalment, en aquest treball es presenta un sistema de monitoratge en continu que inclou com sensor de corrosió un segment d'armadura connectat elèctricament a l'armat de l'estructura per poder participar en els processos de macrocelda. D'aquesta manera, el mètode proposat és capaç d'oferir un resultat representatiu de l'armat on es troba el sensor, ja que es tenen en compte tant els fenòmens de macrocelda com de corrosió local. Així mateix, per a determinar la velocitat de corrosió local es proposa una nova tècnica de mesura basada en la voltametria mitjançant escalons de potencial i estudi de la càrrega elèctrica transferida, el qual pràcticament no polaritza l'armadura. A més a més, aquest procediment d'anàlisi inclou una seqüència de polsos inicial per al càlcul de la resistència òhmica, la qual cosa permet evitar la necessitat de calcular tots els components del circuit equivalent. El sistema de monitoratge proposat ha sigut implementat i validat en diferents provetes i elements estructurals fabricats a escala reduïda. Els resultats obtinguts han demostrat una gran precisió i una millora en la fiabilitat respecte als sistemes tradicionals. Aquestes dades han sigut validades mitjançant mètodes gravimètrics i tècniques electroquímiques de referència. / [EN] Rebar corrosion is one of the main causes of deterioration and early failure of reinforced concrete structures. Concerns voiced about this phenomenon have favoured many embedded monitoring systems being developed. This control methodology allows corrosion processes to be detected before structural security is compromised and, thus, avoids costly repair works. However, today's monitoring systems are normally based on inserting a sensor element, which is electrically isolated from the remaining structure's reinforcement, and on applying an electrochemical measuring technique. As this approach ignores macrocell processes, the obtained results are not representative of the real rebar state and may lead to mistakes being made when estimating the corrosion damage. This work analyses internally produced macrocell processes in reinforced concrete structures and the factors that most influence the intensity that these processes develop. With a practical corrosion follow-up case in different rebars, it also demonstrates that macrocell currents can significantly increase the corrosion rate and shorten the initiation period. Therefore, monitoring systems should not ignore these currents. To overcome the limitations of currently used embedded systems, an innovative alternative is presented. The system presented includes a rebar segment that is electrically connected to the structure's reinforcements to act as a corrosion sensor, so that it can participate in macrocell processes. Hence, the proposed monitoring method can provide representative outcomes for the rebars where the sensor is embedded by contemplating both macrocell and local corrosion processes. A new measuring technique is also proposed to determine the local corrosion rate. It is based on Potential Step Voltammetry (PSV) and on studying accumulated electric charge. The new technique does not practically polarize the rebar. This measurement procedure also includes an initial sequence to calculate the ohmic resistance in order to do away with having to determine all the equivalent circuit components. The proposed monitoring system has been implemented and validated in different test specimens and structural elements manufactured on a small scale. The obtained results demonstrated high precision and improved reliability compared to traditional systems. The results were compared to gravimetric methods and reference electrochemical techniques. / Agradezco a la Universitat Politècnica de Valencia su apoyo económico con la concesión de la Beca de Formación de Personal de Investigación [FPI-2018] / Lliso Ferrando, JR. (2022). Monitorización de la durabilidad de estructuras existentes de hormigón armado mediante la inserción de una red de sensores [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/184378

This thesis comprises a detailed work on the ketonization of aldehydes. The ketonization reaction joins two aldehyde molecules, with n carbon atoms each, to a ketone with 2n ¿ 1 carbon atoms. The reaction is involved, probably, in pyrolysis oil stabilization. The stabilized bio-oil product can be used as bio-fuel. Herein, we studied different zirconium materials and cerium oxide as catalysts. Different zirconium oxide crystal phases were tested and zirconium species grafted on mesoporous silica together with cerium oxide samples with different crystal size. In the case of zirconium oxide, the best results were obtained for the monoclinic phase, providing a selectivity to the main product 7-tridecanone of 67% and a heptanal conversion of 90%. Using a commercial sample of cerium oxide, the catalytic results were further improved. The selectivity for the main ketone product reached almost 80% at complete conversion. The selectivity towards ketones with different chain lengths (including the main product) was 90%. Under steady-state conditions, the catalytic experiments showed that two aldehyde molecules were transformed into one ketone molecule, one carbon dioxide molecule and two hydrogen molecules. To balance the equation for this reaction, one water molecule has to be consumed to provide two hydrogen and one oxygen atoms. The reaction mechanism was studied by means of cross-coupling experiments of aldehydes and acids with different chain length, cross ketonization of the aldol condensation product and an aldehyde with different chain length, kinetic and isotope studies with the aldehyde substrate deuterated at carbon atom one. All results indicated that the carboxylic acid was formed as intermediate by dehydrogenation of the aldehyde adsorbed on the metal oxide surface. In addition, the isotope study with the deuterated aldehyde showed that the intermediate is formed by hydride transfer from the aldehyde to the oxide surface, in the absence of any noble metal. In both cases, for zirconium oxide as well as for cerium oxide, adding water to the reaction enhanced the selectivity towards the desired ketone. However, the way water behaves is different for both materials. Zirconium oxide possesses catalytic activity for the aldol condensation reaction and produces the water required for the oxidation process. In this case it is supposed that water shifts back the aldol equilibrium towards the aldehyde, which then reacts to the ketone. As a consequence, the isomerized aldol condensation product is slowly converted into the ketone increasing its selectivity. In contrast to zirconium oxide, cerium oxide is not an active catalyst for the aldol condensation and water is not abundant for the ketonization reaction. Therefore, adding water to the feed provides a reactant necessary for the reaction. These differences are also reflected in the rate equation and in the proposed kinetic model for each catalyst. The ketone product mixture can be converted in a bio-fuel by hydrodeoxygenation. For doing so, a sustainable process was designed consisting of a cascade reaction of five subsequent steps using aldehydes as raw material to produce long chain alkanes. The hydrogen obtained during the aldehyde oxidation is supposed to be consumed during the ketone hydrodeoxygenation to produce aliphatic alkanes. The water necessary for aldehyde oxidation is recovered during ketone hydrodeoxygenation. When the reaction is carried out with heptanal, an aldehyde derived from biomass, the latter is transformed into a diesel fraction with almost 90% selectivity of alkanes. Catalytic results have shown that zirconium and cerium oxide possess a big potential to convert biomass derived aldehydes into bio-fuels in a very sustainable way. / En esta Tesis Doctoral se presenta un estudio detallado de la reacción de cetonización de aldehídos. En la cetonización se unen dos moléculas de aldehído con n átomos de carbono para formar una cetona con 2n-1 átomos de carbono. Se estudiaron como catalizadores diversos materiales de circonio y el óxido de cerio. Se evaluó el óxido de circonio con diferentes fases cristalinas, circonio anclado sobre una sílice mesoporosa, y muestras de óxidos de cerio con diferente tamaño de cristal. En el caso del óxido de circonio se obtuvieron los mejores resultados con la fase monoclínica y se consiguió una selectividad a 7-tridecanona del 67% a una conversión de heptanal del 90%. Con una muestra comercial de óxido de cerio se consiguió mejorar estos resultados y se observó una selectividad alrededor del 80% para la cetona principal con conversión completa, y del 90% para el total de cetonas con diferente longitud de cadena. En ensayos con el catalizador en condiciones de equilibrio se observó que dos moléculas de aldehído deben consumir una molécula de agua para transformarse en una molécula de cetona, una molécula de dióxido de carbono y dos moléculas de hidrógeno. El mecanismo de reacción se estudió a través de experimentos de cetonización cruzada entre aldehídos y ácidos con diferente longitud de cadena, cetonización cruzada entre el producto de condensación aldólica y un aldehído con otra longitud de cadena, estudios cinéticos y estudios isotópicos con el aldehído deuterado en la posición uno. Todos los resultados indican que el ácido carboxílico se forma como intermedio por deshidrogenación del aldehído adsorbido sobre la superficie del óxido metálico. Adicionalmente, el estudio isotópico con el aldehído deuterado mostró que este intermedio se forma por transferencia de un hidruro del aldehído a la superficie del óxido, en ausencia de un metal noble. En ambos casos, con el óxido de circonio al igual que con el óxido de cerio, añadiendo agua a la alimentación de la reacción se mejora la selectividad a la cetona deseada. Sin embargo, la forma de actuación es diferente. Con el óxido de circonio, que presenta actividad catalítica para la reacción de condensación aldólica, el agua necesaria para la oxidación se produce en suficiente cantidad. Se supone que en este caso el agua revierte el equilibrio aldólico y hace accesible de nuevo el aldehído para reaccionar de manera irreversible a la cetona. De esta manera el producto de condensación se transforma poco a poco en cetona aumentando su selectividad. Al contrario, el óxido de cerio no tiene la capacidad de formar el producto de condensación aldólica y con éste el agua requerida para la reacción de cetonización. Por esto, la adición de agua a la alimentación abastece un sustrato necesario para la reacción y posibilita la misma. Estas diferencias también se reflejan en las velocidades de reacción y en el modelo cinético propuesto para cada material. Los productos de reacción, las cetonas, se pueden convertir en bio-combustibles por hidrodesoxigenación. Para ello se diseñó un proceso sostenible y se llevó a cabo una reacción en cascada de cinco pasos a partir de aldehídos para producir alcanos de cadena larga, donde supuestamente el hidrógeno liberado en la oxidación del aldehído se consume en la hidrodesoxigenación de las cetonas producidas para obtener finalmente los alcanos lineales. Además el agua necesaria para la oxidación del aldehído se recupera en la hidrodesoxigenación de las cetonas. Cuando este proceso se realiza a partir del heptanal, un aldehído derivado de la biomasa, se obtiene un crudo de producto con un 90% de alcanos con un punto de ebullición en el rango del combustible diésel. Los resultados catalíticos mostraron que los catalizadores de óxido de circonio y de cerio, poseen un gran potencial para convertir de manera sostenible aldehídos derivados de la biomasa en bio / En aquesta tesi doctoral es presenta un estudi detallat de la reacció de cetonización d'aldehids. A la cetonización s'uneixen dues molècules d'aldehid amb n àtoms de carboni per formar una cetona amb 2n-1 àtoms de carboni. Es van estudiar com a catalitzadors diversos materials de zirconi i l'òxid de ceri. Es va avaluar l'òxid de zirconi amb diferents fases cristal¿lines, zirconi ancorat sobre una sílice mesoporosa, i mostres d'òxids de ceri amb diferents mides de cristall. En el cas de l'òxid de zirconi es van obtenir els millors resultats amb la fase monoclínica i es va aconseguir una selectivitat a 7-tridecanona el 67% a una conversió de heptanal del 90%. Amb una mostra comercial nanoparticulada d'òxid de ceri es va aconseguir millorar aquests resultats i es va observar una selectivitat al voltant del 80% per a la cetona principal amb conversió completa, i del 90% per al total de cetones amb diferent longitud de cadena. En assaigs amb el catalitzador en condicions d'equilibri es va observar que dues molècules d'aldehid es transformen en una molècula de cetona, una molècula de diòxid de carboni i dues molècules d'hidrogen. A més, per ajustar l'equació s'ha de consumir una molècula d'aigua per a proveir dos àtoms d'hidrogen i un d'oxigen. El mecanisme de reacció es va estudiar mitjançant experiments de cetonización creuada entre aldehids i àcids amb diferent longitud de cadena, cetonización creuada entre el producte de condensació aldòlica i un aldehid amb una altra longitud de cadena, estudis cinètics i estudis isotòpics amb l'aldehid deuterat en la posició un. Tots els resultats indiquen que l'àcid carboxílic es forma com a intermedi per deshidrogenació de l'aldehid adsorbit sobre la superfície de l'òxid metàl¿lic. Addicionalment, l'estudi isotòpic amb l'aldehid deuterat va mostrar que aquest intermedi es forma per transferència d'un hidrur de l'aldehid a la superfície de l'òxid, en absència d'un metall noble. En ambdós casos, amb l'òxid de zirconi la mateixa manera que amb l'òxid de ceri, afegint aigua a l'alimentació de la reacció es millora la selectivitat a la cetona desitjada. No obstant això, la forma d'actuació és diferent. Amb l'òxid de zirconi, que presenta activitat catalítica per a la reacció de condensació aldòlica, l'aigua necessària per a l'oxidació es produeix en suficient quantitat. Se suposa que en aquest cas l'aigua reverteix l'equilibri aldòlico i fa accessible de nou l'aldehid per reaccionar de manera irreversible a la cetona. D'aquesta manera el producte de condensació es transforma poc a poc en cetona augmentant la seua selectivitat. Al contrari, l'òxid de ceri no té la capacitat de formar el producte de condensació aldòlica i amb aquest l'aigua requerida per a la reacció de cetonización. Per això, l'addició d'aigua a l'alimentació proveeix un substrat necessari per a la reacció i possibilita la mateixa. Aquestes diferències també es reflecteixen en les velocitats de reacció i en el model cinètic proposat per a cada material. Els productes de reacció, les cetones, es poden convertir en bio-combustibles per hidrodesoxigenación. Per a això es va dissenyar un procés sostenible i es va dur a terme una reacció en cascada de cinc passos a partir d'aldehids per produir alcans de cadena llarga, on suposadament l'hidrogen alliberat en l'oxidació de l'aldehid es consumeix a la hidrodesoxigenación de les cetones produïdes per obtenir finalment els alcans lineals. A més l'aigua necessària per a l'oxidació de l'aldehid es recupera a la hidrodesoxigenación de les cetones. Quan aquest procés es realitza a partir de l'heptanal, un aldehid derivat de la biomassa, s'obté un cru de producte amb un 90% d'alcans amb un punt d'ebullició en el rang del combustible dièsel. Els resultats catalítics van mostrar que els catalitzadors d'òxid de zirconi i de ceri, posseeixen un gran potencial per convertir de manera sostenible aldehids / Orozco Arboleda, LM. (2017). Cetonización de aldehídos catalizada por óxido de circonio y de cerio: mecanismo de reacción, formación de hidrógeno y una posible aplicación para la transformación de biomasa [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/85977

Tesis por compendio / La presente tesis doctoral titulada "Sondas moleculares y complejos de rutenio (II) y osmio (II) para la detección cromo-fluorogénica de especies cargadas y monóxido de carbono" se centra en el desarrollo de sensores químicos moleculares. El trabajo realizado se puede dividir en dos partes: (i) síntesis y caracterización de sondas moleculares multifuncionales para la detección óptica de aniones y cationes metálicos y, (ii) preparación de complejos de rutenio (II) y osmio (II) para la detección cromo-fluorogénica de monóxido de carbono. La primera familia de sondas moleculares, a la cual se hace referencia en el capítulo 2, se basa en el uso de imidazoantraquinonas como subunidad indicadora. Empleando este fragmento molecular se prepararon y caracterizaron cuatro sondas (2a-2d). De todos los aniones que se ensayaron, sólo el fluoruro es capaz de inducir la aparición de una banda de absorción (lo cual se refleja en diferentes cambios de color) y bandas de emisión desplazadas hacia el rojo. Estos cambios se atribuyen a la desprotonación del grupo N-H del anillo de imidazol inducida por el fluoruro. También los cationes Fe3+, Al3+ y Cr3+ son capaces de producir desplazamientos moderados hacia el azul de las bandas de absorción de los cuatro receptores, así como una desactivación marcada de la emisión a causa de su coordinación (con los átomos de oxígeno y nitrógeno del cromóforo imidazoantraquinona). El segundo capítulo también está dedicado al estudio del comportamiento de coordinación frente a aniones y cationes de una segunda familia de sondas (3a-3d) basadas en derivados de imidazoquinolina. Nuevamente el anión fluoruro promueve la desprotonación de estos compuestos, lo cual se refleja en la aparición de bandas de absorción y de emisión desplazadas hacia el rojo. En cuanto a la respuesta óptica en presencia de cationes metálicos es muy poco selectiva, observándose cambios en las bandas UV-visible y una desactivación de las bandas de emisión en presencia de Hg2+, Cu2+, Co2+, Fe3+, Fe2+, Zn2+, Pb2+, Cd2+, Cr3+ y Al3+. A lo largo del capítulo 3 se presenta la síntesis, caracterización y comportamiento cromo-fluorogénico frente al monóxido de carbono de dos conjuntos de complejos de rutenio (II) y osmio (II) que tienen en su esfera de coordinación los fluróforos 2,1,3-benzotiadiazol (BTD) y 5-(3-tienil)-2,1,3-benzotiadiazol (TBTD). En la primera parte de este capítulo se prepararon ocho compuestos con el ligando BTD (1-8). Al burburjearles CO, las disoluciones de cloroformo de dichos complejos mostraron notables cambios de color. Además, su emisión se vio incrementada debido a la coordinación de los complejos con el CO y el desplazamiento del fluoróforo BTD. Por otro lado, la adsorción de los complejos en sílice dio lugar a sólidos que presentaron importantes cambios de color permitiendo la detección de CO en fase gas a simple vista y con alta selectividad y sensitividad. El segundo conjunto de complejos de rutenio (II) y osmio (II) contiene el fluróforo TBTD (3-7). Éstos también son capaces de detectar CO cuando se encuentran disueltos en cloroformo y adsorbidos en sílice a través de cambios de color y fluorescencia. Por otra parte, se prepararon dos nuevos complejos (8 y 9) funcionalizados con una cadena de polietilenglicol. Ambos complejos son solubles en agua y permiten la detección de CO en este disolvente altamente competitivo. Además, los compuestos 8 y 9 no son tóxicos y se emplearon con éxito en la detección de CO en células HeLa. / The present PhD thesis entitled "Molecular probes and ruthenium (II) and osmium (II) complexes for the chromo-fluorogenic sensing of charged species and carbon monoxide" is focused on the development of molecular chemosensors. More in detail, the work carried out is clearly divided into two independent parts: (i) the synthesis and characterization of multifunctional molecular probes for the optical detection of anions and metal cations and, (ii) the preparation of ruthenium (II) and osmium (II) complexes for the chromo-fluorogenic sensing of carbon monoxide. The first family of molecular probes, reported in chapter 2, is based on the use of imidazoanthraquinone as signaling subunit. Using this molecular fragment four probes (2a-2d) are prepared and characterized. Of all the anions tested, only fluoride is able to induce the appearance of red-shifted absorption (reflected in marked color changes) and emission bands. These changes are ascribed to a fluoride-induced deprotonation of the N-H moiety of the imidazole ring. Also Fe3+, Al3+ and Cr3+ were able to induce moderate blue-shifts of the absorption bands of the four receptors upon coordination (with the oxygen and nitrogen atoms of the imidazoanthraquinone chromophore) and marked emission quenching. The second chapter is also devoted to study the coordination behavior toward anions and cations of a second family of probes (3a-3d) containing imidazoquinoline derivatives. Again, fluoride anion promoted the deprotonation on the probes that are reflected in the apperacence of red-shifted absorption and emission bands. The optical response in the presence of metal cations is quite unselective and UV-visible shifts and emission quenchings are observed in the presence of Hg2+, Cu2+, Co2+, Fe3+, Fe2+, Zn2+, Pb2+, Cd2+, Cr3+ and Al3+. Chapter 3 presents the synthesis, characterization and chromo-fluorogenic behavior toward of carbon monoxide of two set of ruthenium (II) and osmium (II) complexes bearing 2,1,3-benzothiadiazole (BTD) and 5-(3-thienyl)-2,1,3-benzothiadiazole (TBTD) fluorophores. Eight complexes functionalized with BTD ligand (1-8) are prepared in the first part of this chapter. Chloroform solutions of the complexes underwent remarkable color changes when CO is bubbled. Also, significative emission enhancements are obserbed due to coordination of CO and displacement of BTD fluorophore. Besides, the adsorption of the complexes on silica yielded solids that presented remarkable color changes that allowed a naked eye detection of CO in gas phase. The second set of ruthenium (II) and osmium (II) complexes contains TBTD fluorophore (3-7). Also these complexes are able to detect CO in chloroform solution and in gas phase when adsorbed on silica through color and fluorescence changes. Moreover, two new complexes (8 and 9) containing a poly(ethylene) glycol chain are prepared. Both complexes are water soluble and allowed CO detection in this highly competitive solvent. Besides, 8 and 9 are non-toxic and are successfully used for CO detection in HeLa cells. / La present tesi doctoral titulada "Sondas moleculars i complexos de ruteni (II) i osmi (II) per a la detecció cromo-fluorogènica d'espècies carregades i monòxid de carboni" es centra en el desenvolupament de sensors químics moleculars. El treball realizat es pot dividir en dues parts: (i) síntesi i caracterització de sondes moleculars multifuncionals per a la detecció òptica d'anions i cations metàli·lics i, (ii) preparació de complexos de ruteni (II) i osmi (II) per a la detecció cromo-fluorogènica de monòxid de carboni. La primera família de sondes moleculars, a la qual es fa referència en el capítol 2, es basa en l'ús d'imidazoantraquinones com a subunitat indicadora. Emprant aquest fragment molecular es van preparar i caracteritzar quatre sondes (2a-2d). De tots els anions que es van assajar, només el fluorur és capaç d'induir l'aparició d'una banda d'absorció (la qual cosa es reflecteix en diferents canvis de color) i bandes d'emissió desplaçades cap al roig. Aquestos canvis s'atribuïxen a la desprotonació del grup NH de l'anell d'imidazol induïda pel fluorur. També els cations Fe3+, Al3+ i Cr3+ són capaços de produir desplaçaments moderats cap al blau de les bandes d'adsorció dels quatre receptors, així com una desactivació marcada de l'emissió a causa de la seua coordinació (amb els àtoms d'oxigen i nitrogen del cromòfor imidazoantraquinona). El segon capítol també està dedicat a l'estudi del comportament de coordinació en presència d'anions i cations d'una segona família de sondes (3a-3d) basades en derivats d'imidazoquinolina. Novament l'anió fluorur promou la desprotonació d'aquestos compostos, la qual cosa es reflecteix en l'aparició de bandes d'absorció i d'emissió desplaçades cap al roig. Quant a la resposta òptica en presència de cations metàl·lics és molt poc selectiva, observant-se canvis en les bandes UV-visible i una desactivació de les bandes d'emissió en presència de Hg2+, Cu2+, Co2+, Fe3+, Fe2+, Zn2+, Pb2+, Cd2+, Cr3+ i Al3+. Al capítol 3 es presenta la síntesi, caracterització i comportament cromo-fluorogènic en presència de monòxid de carboni de dos conjunts de complexos de ruteni (II) i osmi (II) que tenen a la seua esfera de coordinació els fluoròfors 2,1,3-benzotiadiazol (BTD) i 5-(3-tienil)-1,2,3-benzotiadiazol (TBTD). A la primera part d'aquest capítol es van preparar huit compostos amb el lligant BTD (1-8). Al bambollejar-les CO, les dissolucions de cloroform d'aquestos complexos van mostrar notables canvis de color. A més, la seua emissió es va veure incrementada a causa de la coordinació dels complexos amb el CO i el desplaçament del fluoròfor BTD. D'altra banda, l'adsorció dels complexos en sílice va donar lloc a sòlids que van presentar importants canvis de color premetent la detecció de CO en fase gas a simple vista i amb alta selectivitat i sensitivitat. El segon conjunt de complexos de ruteni (II) i osmi (II) conté el fluoròfor TBTD (3-7). Aquestos també són capaços de detectar CO quan es troben dissolts en cloroform i adsorbits en sílice a través de canvis de color i fluorescència. D'altra banda, es van preparar dos nous complexos (8 i 9) funcionalitzats amb una cadena de polietilenglicol. Ambdós complexos són solubles en aigua i permeten la detecció de CO en aquest dissolvent altament competitiu. A més, els compostos 8 i 9 no són tòxics i es van emprar amb èxit en la detecció de CO en cèl·lules HeLa. / Marín Hernández, C. (2017). Molecular probes and ruthenium (II) and osmium(II) complexes for the chromofluorogenic sensing of charged species and carbon monoxide [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/95407 / Compendio

Tesis por compendio / La presente tesis doctoral titulada "Design of new nanostructured systems with applications in the field of recognition and diagnosis" está enfocada en el diseño y síntesis de nuevos materiales híbridos con función de puerta molecular. El primer capítulo presenta el diseño de un nuevo nanodispositivo para la detección de Bisfenol A una toxina letal. Se han utilizado nanopartículas de sílice mesoporosas cargadas con rodamina B y funcionalizadas con grupos isocianato. El diseño se basa en la utilización de un aptámero, que reconoce a Bisfenol A, como puerta molecular. Este aptámero une a la superficie de las nanopartículas bloqueando los poros. Únicamente en presencia de Bisfenol A, se activa la liberación del colorante, que puede medirse mediante espectroscopia de fluorescencia. Hasta el momento, no se había descrito ningún material que utilizara el concepto de puerta molecular para la detección fluorogénica de Bisfenol A. En el siguiente capítulo se han diseñado nuevos nanodispositivos para la detección de Ocratoxina A, una molécula carcinógena. Se compone de nanopartículas de sílice mesoporosa donde los poros se tapan con un aptámero específico para este analito. Estas nanopartículas se cargan con rodamina B y su superficie se funcionaliza con grupos isocianato o amino, que permiten unir el aptámero por vía covalente o electrostática respectivamente. En presencia de la molécula Ocratoxina A, el aptámero la reconoce separándose de la superficie y permitiendo la liberación del colorante que puede analizarse mediante espectroscopia de fluorescencia. El sistema presenta elevada eficacia en medios reales, además de aportar un método sencillo y de bajo coste para poder realizar los análisis. En otro capítulo de la tesis, se ha desarrollado un nanodispositivo para la detección de cocaína basado en soportes de alúmina anódica nanoporosa, cargados con el colorante rodamina B y donde los poros se cierran usando un aptámero específico para cocaína. En presencia del estupefaciente, el aptámero se desplaza de la superficie nanoporosa, permitiendo que la rodamina B salga del interior de los poros a la disolución. El sistema responde en medios reales. Además, la reutilización del soporte de alúmina fue estudiada. En el siguiente capítulo un nuevo nanodispositivo capaz de detectar ADN de Candida albicans es desarrollado. Se ha empleado alúmina anódica nanoporosa como soporte, se ha cargado con rodamina B y funcionalizado con grupos isocianato. Una secuencia específica para C. albicans, bloquea los poros. De este modo, en presencia de ADN de C. albicans el oligonucleótido presenta más afinidad por el ADN que por la unión a la superficie de alúmina funcionalizadas, se separa de la superficie produciendo la liberación del colorante en el medio exterior. Se ha realizado un amplio estudio de este sistema en presencia de ADN de otros patógenos, demostrándose la gran selectividad. Finalmente, el sistema se ha validado en muestras reales de pacientes infectados por C. albicans, obteniendo resultados excelentes que mejoran en tiempo a los que de manera rutinaria se utilizan para su detección. El sistema desarrollado ha sido protegido a través de una patente. En el séptimo capítulo de la tesis se describe la síntesis, caracterización y capacidades sensoras de nanopartículas de sílice para la detección de miRNA-145. El diseño en nanopartículas de sílice mesoporosas cargadas con rodamina B, funcionalizadas con grupos isocianato o amino y que emplean varias secuencias específicas y selectivas a este miRNA para bloquear los poros de las nanopartículas. En presencia de miRNA-145, la formación de estructuras entre las secuencias y el miRNA-145 desencadena la liberación del colorante que puede seguirse por espectroscopia de fluorescencia. Además, se muestra el funcionamiento del sistema en suero humano. Se trata de un método simple, transportable que puede ser fácilmente mod / The present doctoral thesis entitled "Design of new nanostructured systems with applications in the field of recognition and diagnosis" is focused on the design and synthesis of new hybrid materials with molecular gate function. The first chapter presents the design of a new nanodevice for the detection of Bisphenol A, lethal toxin. Mesoporous silica nanoparticles loaded with rhodamine B and functionalized with isocyanate groups have been used. The design is based on the use of an aptamer, which recognizes Bisphenol A, as a molecular gate. This aptamer is attached to the surface of the nanoparticles blocking the pores. Only in the presence of Bisphenol A, the release of the dye is activated, which can be measured by fluorescence spectroscopy. Until now, any material using the molecular gate concept for the fluorogenic detection of Bisphenol A has been described. In the next chapter, new nanodevices have been designed for the detection of Ochratoxin A, a carcinogenic molecule. It is composed of mesoporous silica nanoparticles where the pores are capped with a specific aptamer for this analyte. These nanoparticles are loaded with rhodamine B and its surface is functionalized with isocyanate or amino groups, which allow the aptamer to be attched covalently or electrostatically, respectively. In the presence of the molecule, the aptamer recognizes it by displacemen from the surface and allowing the release of the dye that can be measured by fluorescence spectroscopy. The system has high efficiency in real media, in addition to providing a simple and low cost method to perform the measurements. In another chapter, a nanodevice has been developed for the detection of cocaine based on nanoporous anodic alumina supports, loaded with the rhodamine B dye and where the pores are closed using a specific aptamer for cocaine. In the presence of the narcotic drug, the aptamer is displaced from the nanoporous surface, allowing rhodamine B to escape from the interior of the pores to the solution. The system responds in real media. In addition, the reuse of alumina support was studied. In the next chapter a new nanodevice capable of detecting DNA from Candida albicans is developed. Nanoporous anodic alumina has been used as support, loaded with rhodamine B and functionalized with isocyanate groups. A specific sequence for C. albicans blocks the pores. Thus, in the presence of C. albicans DNA, the oligonucleotide has more affinity for the DNA than for functionalized alumina surface binding, it is separated from the surface producing the release of the dye in the external medium. An extensive study of this system has been carried out in the presence of DNA from other pathogens, demonstrating the great selectivity. Finally, the system has been validated in real samples of patients infected by C. albicans, obtaining excellent results that improve in time to those that are routinely used for their detection. The developed system has been protected through a patent. The seventh chapter of the thesis describes the synthesis, characterization and sensory capacities of silica nanoparticles for the detection of miRNA-145. The design in mesoporous silica nanoparticles loaded with rhodamine B, functionalized with isocyanate or amino groups and using several specific and selective sequences to this miRNA to block the pores of the nanoparticles. In the presence of miRNA-145, the formation of structures between the sequences and the miRNA-145 triggers the release of the dye that can be followed by fluorescence spectroscopy. In addition, the functioning of the system in human serum is shown. It is a simple, transportable method that can be easily modified for different types of miRNA. / La present tesi doctoral titulada "Design of new nanostructured systems with applications in the field of recognition and diagnosis" està enfocada en el disseny i síntesi de nous materials híbrids amb funció de porta molecular. El primer capitol presenta el disseny d'un nou nanodispositiu per a la detecció de Bisfenol A una toxina letal. S'han utilitzat nanopartícules de sílice mesoporoses carregades amb rodamina B i funcionalitzades amb grups isocianat. El disseny es basa en l'utilització d'un aptàmer, que reconeix específicament al Bisfenol A, com a porta molecular. Aquest aptàmer s'uneix a la superfície de les nanopartícules bloquejant els porus. Únicament en presència de Bisfenol A, s'activa l'alliberament del colorant, que pot mesurar-se mitjançant espectroscòpia de fluorescència. Fins el moment, no s'havia descrit cap material que utilitzara el concepte de porta molecular per a la detecció fluorogènica de Bisfenol A. En el següent capítol s'han dissenyat dos nous nanodispositius per a la detecció d'Ocratoxina A, una molècula carcinògena. El sistema es compon de nanopartícules de sílice mesoporosa on els porus es tapen amb un aptàmer específic per a aquest analit. Aquestes nanopartícules es carreguen amb rodamina B i la seua superfície es funcionalitza amb grups isocianat o amino, que permeten unir l'aptàmer per via covalent o electrostàtica respectivament. En presència de la molècula d'Ocratoxina A, l'aptàmer reconeix l'analit separant-se de la superfície i permetent l'alliberament del colorant que pot analitzar-se mitjançant espectroscòpia de fluorescència. El sistema presenta elevada eficàcia en medis reals, a més d'aportar un mètode senzill i de baix cost per a poder realitzar les anàlisis. En un altre capítol de la tesi, s'ha desenvolupat un nanodispositiu per a la detecció de cocaïna basat en suports d'alúmina anòdica nanoporosa, carregats amb el colorant rodamina B i on els porus es tanquen fent servir un aptàmer específic per a cocaïna. En presència de l'estupefaent, l'aptàmer es desplaça de la superfície nanoporosa, permetent que la rodamina B ixca de l'interior dels porus a la dissolució. El sistema respon en medis reals. A més, també es va estudiar la possible reutilització del suport d'alúmina. En el següent capítol s'ha desenvolupat un nou nanodispositiu capaç de detectar ADN de Candida albicans. En particular, s'ha emprat alúmina anòdica nanoporosa com a suport, que s'ha carregat amb rodamina B i funcionalitzat amb grups isocianat. Per al bloqueig dels porus s'ha utilitzat una seqüència d'oligonucleòtids específica per a Candida albicans. D'aquesta manera, en presència d'ADN de Candida albicans l'oligonucleòtid presenta més afinitat per l'ADN que per la unió a la superfície d'alumina funcionalitzada, es separa de la superfície produint l'alliberament del colorant al medi exterior. S'ha realitzat un ampli estudi d'aquest sistema en presència d'ADN d'altres patògens, demostrant-se la gran selectivitat. Finalment, el sistema s'ha validat en mostres reals de pacients infectats per Candida albicans, obtenint resultats excel¿lents que milloren en temps als que de manera rutinària s'utilitzen per a la seua detecció. El sistema desenvolupat ha sigut protegit a través d'una patent. En el setè capítol de la tesi es descriu la síntesi, caracterització i capacitats sensores de nanopartícules de sílice per a la detecció de miRNA-145. El disseny en nanopartícules de sílice mesoporoses carregades amb rodamina B, funcionalitzades amb grups isocianat o amino i que empren diverses seqüències específiques i selectives a aquest miRNA per bloquejar els porus de les nanopartícules. En presència de miRNA-145, la formació d'estructures entre les seqüències i el miRNA-145 desencadena l'alliberament del colorant que pot seguir-se per espectroscòpia de fluorescència. A més, es mostra el funcionament del sistema en sèrum humà. Es t / Ribes Momparler, Á. (2018). DESIGN OF NEW NANOSTRUCTURES SYSTEMS WITH APPLICATIONS IN THE FIELD OF RECOGNITION AND DIAGNOSIS [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/107954 / Compendio

En este trabajo se han desarrollado cinco sistemas de fotoliberación de doxorrubicina basados en tres tipos de nanopartículas: nanoestrellas de oro recubiertas de una capa mesoporosa de sílice (AuNSt@mSiO2), nanoestrellas de oro (AuNSt) y nanopartículas Janus formadas por nanoestrellas de oro y nanopartículas mesoporosas de sílice (AuNSt-MSNP). Los sistemas sintetizados se basan en dos mecanismos de activación de la liberación, asociados con las propiedades ópticas de las AuNSts. El primer mecanismo está relacionado con la conversión de la energía luminosa en calor, debido a la absorción de la radiación electromagnética por las partículas de oro. El calor generado durante la irradiación de las nanopartículas con un láser del infrarrojo cercano (NIR) se usa, en este caso como estímulo para activar la liberación del fármaco asociado a las nanopartículas. El otro mecanismo está relacionado con la amplificación del campo electromagnético de la radiación en la superficie de las nanopartículas. La amplificación del campo electromagnético favorece la absorción multifotónica de las radiaciones NIR en moléculas que absorben un fotón de mayor energía. Utilizando este mecanismo, se puede activar la fotoliberación del fármaco mediante el empleo de ligandos fotolábiles, que pueden enlazar directamente el fármaco a la partícula permitiendo su liberación después de la fotodescomposición. El primer sistema desarrollado está constituido por AuNSt@mSiO2 funcionalizadas con moléculas de parafina que actúan como puertas moleculares termosensibles. Estas moléculas de parafina en la superficie externa de los poros evitan la liberación de la doxorrubicina. La irradiación del sistema produce la fusión de la parafina debido al calor generado, provocando la liberación al medio del fármaco. Los otros sistemas desarrollados están basados en dos profármacos de la doxorrubicina que se activan al irradiarlas en presencia de las AuNSts generando el fármaco correspondiente. La doxorrubicina se modifica a través de un enlace carbamato con dos ligandos fotolábiles que poseen un espaciador 2-nitrobencílico. Uno de estos ligandos tiene un grupo disulfuro que permite unir el profármaco a la superficie de las AuNSts. La activación se produce debido a la absorción multifotónica de la radiación NIR por los profármacos que se favorece en presencia de las AuNSts, provocando la ruptura del ligando fotolábil y la generación de la doxorrubicina. También se obtuvo un sistema formado por nanopartículas Janus AuNSt-MSNP. El fármaco se encapsula en la MSNP que se funcionaliza con un complejo supramolecular entre el benzimidazol, unido covalentemente a la superficie externa de los poros, y la β-ciclodextrina. Este complejo actúa como puerta molecular sensible al pH evitando la difusión de la doxorrubicina. La superficie de la AuNSt se funcionaliza con un ligando fotolabil tiolado que posee un espaciador 2-nitrobencílico y que tiene enlazado el ácido succínico. La irradiación del sistema híbrido produce la descomposición del ligando en la superficie de la AuNSt y la generación de ácido succínico que provoca la disociación del complejo supramolecular en la superficie de la MSNP, conduciendo finalmente a la liberación del fármaco. Por último, se obtuvo un sistema basado en AuNSt@mSiO2 funcionalizadas con moléculas de polietilenglicol a través de un ligando fotolábil que tiene un espaciador 2-nitrobencílico. El polietilenglicol modificado con el ligando fotolábil actúa como puerta molecular fotosensible impidiendo la difusión del fármaco encapsulado. Al irradiar las partículas se produce la descomposición del ligando, la liberación del PEG y la difusión del fármaco. / En aquest treball s'han desenvolupat cinc sistemes de foto-alliberació de doxorrubicina basats en tres tipus de nano-partícules: nano-estreles d'or recobertes d'una capa mesoporosa de sílice (AuNSt@mSiO2), nano-estreles d'or (AuNSt) i nano-partícules Janus formades per nano-estreles d'or i nano-partícules mesoporoses de sílice (AuNSt-MSNP). Els sistemes sintetitzats es basen en dos mecanismes d'activació de l'alliberament associats amb les propietats òptiques de les AuNSts. El primer mecanisme està relacionat amb la conversió de l'energia lluminosa en calor degut a l'absorció de la radiació electromagnètica per les partícules d'or. La calor generat durant la irradiació de les nano-partícules amb un làser de l'infraroig pròxim (NIR) pot utilitzar-se com a estímul per a activar l'alliberament del fàrmac associat a les nano-partícules. L'altre mecanisme està relacionat amb l'amplificació del camp electromagnètic de la radiació en la superfície de les nano-partícules. L'amplificació del camp electromagnètic afavoreix l'absorció multifotònica de les radiacions NIR en molècules que absorbeixen un fotó de major energia. Utilitzant aquest mecanisme es pot activar la foto-alliberació del fàrmac per mitjà de l'ús de lligants foto-làbils que poden enllaçar directament el fàrmac a la partícula permetent el seu alliberament després de la foto-descomposició. El primer sistema desenvolupat està constituït per AuNSt@mSiO2 funcionalitzada amb molècules de parafines que actuen com a portes moleculars termosensibles. Aquestes molècules unides a la superfície externa dels porus eviten la difusió de la doxorrubicina. La irradiació del sistema produeix la fusió de la parafina a causa de la calor generada, provocant l'alliberament al medi del fàrmac. Els altres sistemes desenvolupats estan basats en dos prodrogues de doxorrubicina que s'activen a l'irradiar-les en presència de les AuNSts generant la droga corresponent. La doxorrubicina es modifica a través d'un enllaç carbamat amb dos lligants foto-làbils que posseeixen un espaiador 2-nitrobencílic. Un dels lligants té un grup disulfur que permet unir la prodroga a la superfície de les AuNSts. L'activació es produeix a causa de l'absorció multifotònica de la radiació NIR per les prodrogues que s'afavorix en presència de les AuNSts, provocant la ruptura del lligant foto-làbil i la generació de la doxorrubicina. També es va obtindre un sistema format per nano-partícules Janus AuNSt-MSNP. El fàrmac s'encapsula en la nanopartícula mesoporosa de sílice que es funcionalitza amb un complex supramolecular entre el benzimidazol, unit covalentment a la superfície externa dels porus, i la β-ciclodextrina. Este complex actua com a porta molecular sensible al pH evitant la difusió de la doxorrubicina. La superfície de la AuNSt es funcionaliza amb un lligant foto-làbil tiolat que posseeix un espaiador 2-nitrobencílic i que té enllaçat l'àcid succínic. La irradiació del sistema híbrid produeix la descomposició del lligant en la superfície de l'AuNSt i la generació d'àcid succínic que provoca la dissociació del complex supramolecular en la superfície de la MSNP conduint finalment a l'alliberament de la droga encapsulada. Finalment, es va obtindre un sistema basat en AuNSt@mSiO2 funcionalitzada amb molècules de polietilenglicol a través d'un lligant foto-làbil que té un espaiador 2-nitrobencílic. El polietilenglicol modificat amb el lligant fotolábil actua com a porta molecular fotosensible impedint la difusió de la droga encapsulada. A l'irradiar les partícules es produeix la descomposició del lligant, l'alliberament del PEG i la difusió del fàrmac des de l'interior dels porus. / Herein, five doxorubicin photo-release systems based on three types of nanoparticles: gold nanostars coated with a mesoporous silica shell (AuNSt@mSiO2), gold nanostars (AuNSts) and Janus gold nanostars-mesoporous silica nanoparticles (AuNSt-MSNP) have been developed. Photo-release mechanisms are directly related to optical properties of AuNSts. One of them is concerned to the light-heat energy conversion efficiency of AuNSts due to localized surface plasmon resonance associated with the strong absorption of electromagnetic radiation at near infrared wavelengths by anisotropic nanoparticles. Heat evolved during the irradiation of nanoparticles with NIR laser is used as stimulus for triggering drug delivery from the nanoparticles. Another mechanism is related to the strong electromagnetic field enhancement taking place onto nanoparticle¿s surface, which could favour multiphoton absorption of NIR radiations by photolabile molecules. Drug photo-release can be triggered by using photolabile linker which attaches drug to nanoparticle surface due to multiphoton molecular dissociation of linker induced by NIR irradiation. The first developed system is formed by AuNSts coated with mesoporous silica shell capped with paraffins, which act as thermo-sensitive molecular gates. These paraffin molecules onto the external silica surface form a hydrophobic layer that blocks the pores and avoids drug release. NIR irradiation of the hybrid nanoparticles produces plasmonic heating of nanoparticle¿s surrounding and subsequent paraffin melting and drug delivery. Other developed systems are based on two doxorubicin prodrugs, which can be activated by NIR laser irradiation in presence of AuNSts. Doxorubicin was coupled with two photolabile molecules bearing a 2-nitrobenzyl linker via carbamate linkage. One of them has a disulphide group, allowing directly attachment of the prodrug to the nanoparticle¿s surface. Multiphoton absorption of NIR radiation by the doxorubicin prodrug is favoured in presence of AuNSts provoking molecular photodissociation of the 2-nitrobenzyl linker and drug release. A system based on Janus AuNSt-MSNP was also synthesized. Doxorubicin was loaded into MSNPs functionalized onto external surface with a supramolecular complex between benzimidazole (Bzi) and β-cyclodextrin (CD), which acts as pH sensitive molecular gate. AuNSts were modified with thiolated photolabile molecules bearing a 2-nitrobenzyl linker, which anchor succinic acid to nanoparticle¿s surface. NIR irradiation of the hybrid nanoparticles produce photocleavage of 2-nitrobenzyl linker and succinic acid release resulting in dissociation of the Bzi-CD complex and doxorubicin delivery from MSNPs. Finally, a system based on AuNSts coated with mesoporous silica shell capped with polyethyleneglycol (PEG) molecules bearing a 2-nitrobenzyl linker, was developed. These modified PEG molecules act as photosensitive molecular gates, preventing drug release from the mesoporous silica shell. NIR irradiation of these nanoparticles produces the photodissociation of 2-nitrobenzyl linker, leading to PEG release and doxorubicin delivery from the mesoporous silica. / Hernández Montoto, A. (2018). Desarrollo de nanodispositivos basados en nanoestrellas de oro y nanopartículas mesoporosas de sílice para la fotoliberación de fármacos empleando radiaciones del infrarrojo cercano con potenciales aplicaciones en la terapia del cáncer [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/115488