Vários complexos de ródio Rh2(L)4 (L = acetato, propionato, butirato, trifluoroaceta-to e trifluoroacetamidato) ligam-se à albumina de soro humana (HSA) em relações mola-res de aproximadamente 8:1. Medidas de dicroísmo circular mostraram que os carboxila-tos mais lipossolúveis (butirato e trifluoroacetato) provocaram as maiores alterações na estrutura secundária da HSA. As constantes de Stern-Volmer para a supressão de fluo-rescência da HSA por esses complexos também foram maiores para os compostos mais lipofílicos. O amidato lipossolúvel, Rh2(tfc)4, apresentou supressão intermediária e não provocou alterações estruturais. Isto mostra que é possível projetar metalofármacos anti-tumorais que se ligam a proteínas de transporte em grande quantidade, sem provocar al-terações estruturais importantes. Esses complexos tiveram também suas afinidades em relação à HSA determinadas por espectrofotometria, observando-se no caso dos alquil-carboxilatos uma correlação inversa com suas lipossolubilidades, o que sugere uma com-petição entre coordenação axial ao metal e interação hidrofóbica do ligante. A difusão dos complexos livres ou ligados à proteína para células de Ehrlich in vitro parece primordial-mente governada pelo caráter hidrofóbico do complexo. O complexo Rh2(tfc)4 apresentou afinidade pela proteína (K = 214,1), além de partição celular tanto em ausência (32,1%) como na presença (48,6%) de HSA. Desta forma, o composto HSA:Rh2(tfc)4 teve sua a-ção antitumoral investigada em camundongos Balb-c portadores de ascite de Ehrlich, mostrando que a HSA pode ser um reservatório para o complexo de ródio. / Various divalent rhodium complexes Rh2(L)4 (L = acetate, propionate, butyrate, tri-fluoroacetate and trifluoroacetamidate) have been found to bind to non-defatted human serum albumin (HSA) at molar ratios about 8:1. The circular dichroism measurements showed that the more liposoluble carboxylates butyrate and trifluoroacetate caused the major alterations of the secondary structure of HSA. Stern-Volmer constants for the fluo-rescence quenching by these complexes were also higher for the lipophilic metal com-pounds. In the case of the rhodium carboxylates it was observed that their denaturating and quenching properties could be explained in terms of their liposolubilities: the higher their lipophilic characters, the higher their abilities to penetrate inside the protein frame-work leading to structural alterations, and the closer they could get to the Trp214 residue causing fluorescence quenching. The liposoluble amidate complex Rh2(tfc)4, presented an intermediate quenching and did not cause structural alterations in the protein, presumably not penetrating inside the peptidic backbone. This shows that it is possible to design new antitumor metal complexes which bind to a large extent to a transporter protein causing little structural damage. The affinities for human albumin of these five rhodium(II) comple-xes were determined by spectrophotometry. In the case of the alkylcarboxylates, an inver-se correlation of affinity with their liposolubilities was observed. Diffusion of the free or pro-tein-bound complexes into Ehrlich cells in vitro seems to be primarily governed by the hy-drophobic character of the complex. The complex Rh2(tfc)4 exhibited considerable affinity towards the protein (K = 214.1) as well as cell partition both in the absence (32.1%) and presence (48.6%) of HSA. The compound HSA:Rh2(tfc)4 has had its antitumoral action in tumor-bearing Balb-c mice investigated, showing that HSA can be a drug reservoir for the rhodium complex.

Vários complexos de ródio Rh2(L)4 (L = acetato, propionato, butirato, trifluoroaceta-to e trifluoroacetamidato) ligam-se à albumina de soro humana (HSA) em relações mola-res de aproximadamente 8:1. Medidas de dicroísmo circular mostraram que os carboxila-tos mais lipossolúveis (butirato e trifluoroacetato) provocaram as maiores alterações na estrutura secundária da HSA. As constantes de Stern-Volmer para a supressão de fluo-rescência da HSA por esses complexos também foram maiores para os compostos mais lipofílicos. O amidato lipossolúvel, Rh2(tfc)4, apresentou supressão intermediária e não provocou alterações estruturais. Isto mostra que é possível projetar metalofármacos anti-tumorais que se ligam a proteínas de transporte em grande quantidade, sem provocar al-terações estruturais importantes. Esses complexos tiveram também suas afinidades em relação à HSA determinadas por espectrofotometria, observando-se no caso dos alquil-carboxilatos uma correlação inversa com suas lipossolubilidades, o que sugere uma com-petição entre coordenação axial ao metal e interação hidrofóbica do ligante. A difusão dos complexos livres ou ligados à proteína para células de Ehrlich in vitro parece primordial-mente governada pelo caráter hidrofóbico do complexo. O complexo Rh2(tfc)4 apresentou afinidade pela proteína (K = 214,1), além de partição celular tanto em ausência (32,1%) como na presença (48,6%) de HSA. Desta forma, o composto HSA:Rh2(tfc)4 teve sua a-ção antitumoral investigada em camundongos Balb-c portadores de ascite de Ehrlich, mostrando que a HSA pode ser um reservatório para o complexo de ródio. / Various divalent rhodium complexes Rh2(L)4 (L = acetate, propionate, butyrate, tri-fluoroacetate and trifluoroacetamidate) have been found to bind to non-defatted human serum albumin (HSA) at molar ratios about 8:1. The circular dichroism measurements showed that the more liposoluble carboxylates butyrate and trifluoroacetate caused the major alterations of the secondary structure of HSA. Stern-Volmer constants for the fluo-rescence quenching by these complexes were also higher for the lipophilic metal com-pounds. In the case of the rhodium carboxylates it was observed that their denaturating and quenching properties could be explained in terms of their liposolubilities: the higher their lipophilic characters, the higher their abilities to penetrate inside the protein frame-work leading to structural alterations, and the closer they could get to the Trp214 residue causing fluorescence quenching. The liposoluble amidate complex Rh2(tfc)4, presented an intermediate quenching and did not cause structural alterations in the protein, presumably not penetrating inside the peptidic backbone. This shows that it is possible to design new antitumor metal complexes which bind to a large extent to a transporter protein causing little structural damage. The affinities for human albumin of these five rhodium(II) comple-xes were determined by spectrophotometry. In the case of the alkylcarboxylates, an inver-se correlation of affinity with their liposolubilities was observed. Diffusion of the free or pro-tein-bound complexes into Ehrlich cells in vitro seems to be primarily governed by the hy-drophobic character of the complex. The complex Rh2(tfc)4 exhibited considerable affinity towards the protein (K = 214.1) as well as cell partition both in the absence (32.1%) and presence (48.6%) of HSA. The compound HSA:Rh2(tfc)4 has had its antitumoral action in tumor-bearing Balb-c mice investigated, showing that HSA can be a drug reservoir for the rhodium complex.

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Tesis por compendio / La presente tesis doctoral titulada “Complejos metálicos de transición para la detección cromo-fluorogénica de monóxido de carbono en aplicaciones medioambientales y biomédicas” se basa en la utilización de los principios de la Química de la Coordinación para el diseño y desarrollo de nuevos compuestos químicos capaces de detectar monóxido de carbono en aire mediante cambios de color y/o de fluorescencia. La primera familia de sondas colorimétricas que se presenta en el capítulo 3 está basada en unos complejos dinucleares de rodio hexacoordinados con ligandos trifenilfosfina y distintos ácidos carboxílicos. Primeramente, se expone el trabajo desarrollado con el complejo A de fórmula [Rh2(C6H4PPh2)2(O2CCH3)2]·(HO2CCH3)2 capaz de detectar selectivamente y con alta sensibilidad CO tanto en disolución como en aire. En presencia de CO se produce un cambio de color de morado a amarillo, debido a la coordinación del CO en las posiciones axiales del complejo. A continuación se amplia el trabajo con una colección de cinco complejos de rodio (II) B-F adsorbidos en gel de sílice y se estudia su uso como sondas para la detección de CO en aire mediante cambios de color visibles a simple vista. En tercer lugar, se procede a depositar los complejos en papel de celulosa para facilitar su aplicación en la detección práctica de CO. Se elige el complejo D [Rh2[(C6H4)P(C6H5)2]2(O2CCF3)2]· (CF3CO2H)2 como el más sensible a CO en este nuevo soporte y se inserta dentro de un sistema opto-electrónico capaz de cuantificar el CO presente en el aire; mediante la transducción del cambio de color del complejo en una señal eléctrica, y esta señal en un valor de concentración de CO determinado. Finalmente, teniendo en cuenta el papel del CO como agente terapéutico y aprovechando que la coordinación de CO en los complejos de rodio presentados es reversible; se seleccionan los dos complejos dicarbonílicos con cinéticas de liberación de CO en disolución más lentas A·(CO)2 y F·(CO)2 de fórmulas [Rh2[(C6H4)P(C6H5)2]2(O2CCH3)2]·(CO)2 y [Rh2[(m-CH3C6H3)P(m- CH3C6H4)2]2(O2CCH3)2]·(CO)2) como posibles moléculas liberadoras de CO (CO-RMs) a utilizar en estudios sobre inhibición de agentes indicadores de inflamación celular (ver capítulo 4). En la segunda parte de esta tesis doctoral se ha preparado una colección de vinil complejos de rutenio y de osmio G-K funcionalizados con grupos dadores de electrones (pireno, tolueno y benceno) y con un grupo aceptor de electrones (2,1,3-benzotiadiazol (BTD)). Estos complejos son coloreados, ya que presentan una banda de transferencia de carga. En presencia de CO se produce el desplazamiento del BTD con el consiguiente cambio de color (ver capítulo 5). En primer lugar, para posibilitar la detección fluorogénica de CO, se ha preparado el complejo G mediante el anclaje del fluoróforo pirenilvinilo como ligando dador de electrones del complejo de rutenio (II). En presencia de CO y mediante el desplazamiento del BTD se consigue un aumento de fluorescencia observable incluso a simple vista. Para concluir la segunda parte de la tesis se han sintetizado cuatro complejos más, H-K, dos de rutenio y dos de osmio; que han sido utilizados también para detectar CO en aire. Para la preparación de estas sondas también se ha utilizado gel de sílice como soporte. En presencia de CO se produce el desplazamiento del BTD (colorante) y los complejos metálicos cambian de color, permitiendo así la semicuantificación del CO en los rangos de concentración en que el CO es altamente tóxico incluso para exposiciones cortas. / Moragues Pons, ME. (2014). Transition metal complexes for chromo-fluorogenic detection of carbon monoxide in environmental and biomedical applications [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/48453 / TESIS / Premios Extraordinarios de tesis doctorales / Compendio

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Neste estudo, foram sintetizados complexos de ródio com aminoácidos e aminoácidos N-protegidos. Os compostos sintetizados foram caracterizados por análise elementar, espectrofotometria nas regiões do infravermelho e ultravioleta-visível, susceptibilidade magnética, ressonância magnética nuclear de próton e calorimetria exploratória diferencial. As técnicas analíticas utilizadas permitiram avaliar a estrutura dos complexos de ródio obtidos. Nos complexos sintetizados com aminoácidos, a ligação ocorreu pelos átomos de nitrogênio do grupamento amina e pelo oxigênio do grupo carboxila, formando anéis quelato de cinco membros, estrutura esta distinta da apresentada por compostos diméricos de ródio (II). Este modo de coordenação típico de carboxilatos de ródio dimérico, foi alcançado fazendo-se o bloqueio do grupamento amino, direcionando assim a coordenação do aminoácido, aos átomos de ródio, através dos dois oxigênios da carboxila. Numa etapa posterior, o grupo protetor foi removido por ataque ácido, tomando o complexo, anteriormente solúvel em solventes apoiares, totalmente solúvel em água, sendo mantida a estrutura de gaiola. Partindo-se dos complexos de ródio (II) sintetizados com aminoácidos N-bloqueados, foram obtidos adutos com o ácido isonicotínico, que se mostraram mais hidrossolúveis do que os complexos iniciais. Os compostos [Rh2(Boc-Gly)4)(I), [Rh2(Boc-L-Ala)4)(II) e seus respectivos adutos com o ácido isonicotínico foram submetidos a ensaios biológicos in vitro, onde foi avaliada a citotoxicidade destes sobre células tumorais K562, U937 e de tumor de Ehrlich. O aduto [Rh2(Boc-L-Ala)4](AIN)2(III) também foi submetido a um ensaio in vivo, de sobrevida. Camundongos portadores de tumor ascite de Ehrlich, tratados com solução do complexo (III), tiveram um aumento significativo de sobrevida, com formação de tumor sólido. Os complexos (I), (II), [Rh2(Boc-L-Val)4)(IV), [Rh2(Boc-L-Leu)4](V) e [Rh2(Boc-D-Phe)4)(VI) foram avaliados quanto ao seu potencial catalítico, em reações de hidrogenação. Os resultados foram expressos em termos de conversão de substrato em função do tempo de reação, número de rotação, freqüência de rotação e curvas TT x TTG. O complexo (I) apresentou atividade semelhante ao acetato de ródio (II), que foi utilizado como complexo de referência. Os demais compostos, (II), (V) e (VI) mostraram-se mais ativos que o acetato de ródio (II), nas reações de hidrogenação de hexeno-1 em etanol. / In this study, rhodium complexes were synthesized using amino acids and N-protected amino acids as ligands. The synthesized compounds were characterized by elemental analysis, IR and UVVis spectroscopy, magnetic susceptibility, proton magnetic nuclear resonance and diferential scanning calorimetry. The used analytical techniques allowed us to evaluate the structure of the obtained rhodium complexes. In the amino acids complexes, the binding occured through nitrogen atoms of the amino group and through the oxygen atom of the carboxyl group, forming chelate rings of five members, being these structures different from those presented by rhodium (II) carboxylates. This coordination mode was achieved protecting the amino group. In a next stage, the protecting group was removed by acid attack, turning the previously soluble in apolar solvents complex, totally soluble in water, being maintained the cage structure. From the N-protected amino acids rhodium (II) complexes synthesized, we obtained the isonicotinic acid adducts, more hydrossoluble than the original complexes. Antitumor activity of rhodium complexes [Rh2(Boc-Gly)4](I), [Rh2(Boc-L-Ala)4](II) and its isonicotinic acid adducts, was evaluated in vitro ( cell cultures K562, U937 and Ehrlich) and the compound [Rh2(Boc-L-Ala)4](AIN)2(III) was also submitted to a in vivo assay. Mices bearing Ehrlich ascite tumor, when treated with complex (III) solution, had a significant increase life span, with formation of solid tumor. The complexes (I), (II), [Rh2(Boc-L-Val)4](IV), [Rh2(Boc-L-Leu)4](V) and [Rh2(Boc-D-Phe)4](VI) were also tested in catalytic hydrogenation reactions. The results were expressed in terms of substrate conversion, turnover number, turnover frequency and TT x TTG curves. The complex (I) presented catalytic activity similar to the rhodium acetate (II), that was used as reference complex. The other compounds, (II), (V) and (I) exhibited improved catalytic behavior compared to rhodium (II) acetate in hydrogenation reactions using 1-hexene as substrate.

L’objectif de ce travail est la synthèse de complexes contenant des ligands NHC protiques fonctionnalisés avec un groupement imine dans le but de développer des méthodologies de synthèse donnant accès à des ligands pNHC ainsi que la synthèse des groupes imidazolide anioniques liés par le C et leurs complexes homo et hétéro-dinucléaires. Dans le cas des imidazoles sans groupe fonctionnel, la déprotonation à l’aide de n-butyl lithium a permis l’obtention de (1-aryl-1H-imidazol-2-yl)lithium avec de bons rendements. La réaction de (1-aryl-1H-imidazol-2-yl)lithium avec [Ir(cod)(μ-Cl)]2 ou [Rh(cod)(μ-Cl)]2 a conduit à des complexes dinucléaires bipontés en C2,N3. Dans le cas de l’imidazole possédant une fonctionnalité imine, le complexe de l’Ir(I) lié au N de l’imidazole peut se tautomériser en complexe de l’Ir(I) imine avec un ligand pNHC suite à la réaction d’abstraction du chlorure à température ambiante, alors que la tautomérisation de l’analogue du Rh(I) nécessite une température de 110°C. La déprotonation des complexes de l’Ir(I) et Rh(I) liés par le N de l’imidazole avec addition de [Ir(cod)(μ-Cl)]2 ou de [Rh(cod)(μ-Cl)]2 in situ permet l’obtention de complexes homo et hétéro-dinucléaires. La métallation des sels d’imidazolium fonctionnalisés avec un groupement imine s’est avére être une méthode efficace pour la synthèse de complexes métallés ayant un ligand pNHC et a été étendue des complexes bidentes aux complexes chélatants pNHC. / The purpose of this work is the synthesis of complexes containing imine-functionalized protic NHC ligands in order to further develop synthetic methodologies giving access to pNHC, C-bound ‘anionic’ imidazolide, and homo- and heterodinuclear complexes. In the case of imidazoles without functional group, deprotonation with n-butyl lithium afforded (1-aryl-1H-imidazol-2-yl)lithium in good yield. Reaction of (1-aryl-1H-imidazol-2-yl)lithium with [Ir(cod)(μ-Cl)]2 or [Rh(cod)(μ-Cl)]2 yielded a doubly C2,N3-bridged dinuclear complex. In the case of imine-functionalized imidazole, the Ir(I) N-bound imidazole complex can tautomerize to Ir(I) imine-functionalized pNHC complex chloride abstraction at room temperature, while in the Rh(I) analog the tautomerization can be achieved at 110 °C. In situ deprotonation of the N-bound imidazole Ir(I) or Rh(I) complexes, followed by addition of [Ir(cod)(μ-Cl)]2 or [Rh(cod)(μ-Cl)]2 led to the isolation of homo- and heterodinuclear complexes. The metalation of imine-functionalized imidazolium salts is also an effective procedure for synthesis of pNHC metal complexes, and it was extended from bidentate to pincer-type pNHC complexes.

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