The evolution of jaws in cichlid fishes of the East African Great Lakes is a textbook example of adaptive radiation in vertebrates. Karl Liem postulated that this adaptive radiation has been possible due to the functional decoupling of two cichlid functional units – the pharyngeal jaw (PJ) and the oral jaw (OJ). This functional decoupling of the jaws has enabled the OJ to be relieved of its dual role of prey capturing and processing and has allowed the PJ to take on the role of prey processing. As a result, African cichlids have adapted the morphology of their functional units (i.e., oral jaws) to specialize in a feeding mechanism best suited for their habitat. However, global morphological changes (across the OJ and PJ) are understudied, especially, at the genetic level. In this study, two rock dwelling species of African Cichlids from Lake Malawi were used - Labeotropheus fuelleborni (LF) and Tropheops “red cheek” (TRC). Both species have distinct craniofacial morphologies for specialized benthic feeding (LF) and for generalized feeding (TRC). This morphological variation allowed us to investigate the functional decoupling of the jaws by studying differences in bone shape and muscle volumes in an F5 hybrid population. Strong phenotypic correlations were observed between and within the tissues of the OJ and PJ. Further, to identify phenotype to genotype associations, a Quantitative Locus (QTL) analysis and a fine mapping analysis was conducted. The results show some evidence of overlapping genetic control (i.e., pleiotropy) suggesting some genetic coupling between the two jaws.

Les plantes sont des organismes immobiles qui doivent répondre et s’adapter à des contraintes abiotiques et biotiques. Parmi les stress biotiques, les maladies virales, établies ou émergentes, peuvent être responsables de pertes de rendement majeures aux conséquences économiques importantes. Face aux phytovirus la lutte génétique constitue le moyen de lutte le plus efficace, le plus respectueux de l’environnement et du consommateur. Comprendre l’interaction entre les plantes et les virus reste indispensable pour rechercher de nouvelles sources de résistances. Ce travail de thèse s’intéresse à l’étude du pathosystème naturel Arabidopis thaliana/Turnip mosaic virus (TuMV). Les essais ont été menés majoritairement en conditions extérieures permettant une analyse de l’interaction dans un environnement multistress. La réponse d’A. thaliana a été explorée par l’étude de traits liés à la maladie et par la variation en métabolites primaires et secondaires. Ce travail a permis i) de caractériser de façon fine la réponse d’A. thaliana au TuMV en conditionsmultistress en exploitant la diversité naturelle d’une population mondiale et française ii) de déterminer l’architecture génétique de cette interaction par des approches de génétique d’association et de QTL mapping. Plusieurs nouveaux loci potentiellement impliqués dans la réponse ont été identifiés iii) de montrer l’intérêt du phénotypage métabolique pour discriminer les accessions en fonction de leur sensibilité au TuMV. La multidisciplinarité des approches constitue la richesse de ce travail de thèse qui contribue à une meilleure caractérisation et compréhension de la réponse des plantes lors d’une infection virale. / Plants are immobile organisms which have to adapt to abiotic and biotic constraints. Among bioticstress, established or emerging viral diseases, may be responsible for major yield losses withsignificant consequences. Genetic control is the most effective, environmentally and consumerfriendlyway to control viral infections. Understanding plant/virus interactions remains essential tosearch for new sources of resistance. This work, focuses on the study of the natural pathosystemArabidopsis thaliana/Turnip mosaic virus (TuMV). Most of the trials were conducted in commongarden conditions allowing the analysis of the interaction in a multistress environment. A. thaliana’sresponse was explored through the study of disease-related traits and the variations in primary andsecondary metabolites. This work allows i) the fine characterization of A. thaliana’s response toTuMV in multistress conditions through the exploration of the natural diversity of a world and Frenchpopulation ii) to determine the genetic architecture of this interaction by genome wide associationsand QTL mapping. Several new loci potentially involved in the response have been identified iii) tohighlight the interest of metabolic phenotyping to discriminate accessions according to theirsusceptibility to TuMV. The multidisciplinary approaches contribute to a better characterization andunderstanding of plant-virus interaction.

L’avènement du génotypage à haut débit permet aujourd’hui de mieux exploiter le phénomène d’association, appelé déséquilibre de liaison (LD), qui existe entre les allèles de différents loci sur le génome. Dans ce contexte, l’utilité de certains modèles utilisés en cartographie de locus à effets quantitatifs (QTL) est remise en question. Les objectifs de ce travail étaient de discriminer entre des modèles utilisés en routine en cartographie et d’apporter des éclaircissements sur la meilleure façon d’exploiter le LD, par l’utilisation d’haplotypes, afin d’optimiser les modèles basés sur ce concept. On montre que les modèles uni-marqueur de liaison, développés en génétique il y a vingtaine d’années, comportent peu d’intérêts aujourd’hui avec le génotypage à haut débit. Dans ce contexte, on montre que les modèles uni-marqueur d’association comportent plus d’avantages que les modèles uni-marqueur de liaison, surtout pour des QTL ayant un effet petit ou modéré sur le phénotype, à condition de bien maîtriser la structure génétique entre individus. Les puissances et les robustesses statistiques de ces modèles ont été étudiées, à la fois sur le plan théorique et par simulations, afin de valider les résultats obtenus pour la comparaison de l’association avec la liaison. Toutefois, les modèles uni-marqueur ne sont pas aussi efficaces que les modèles utilisant des haplotypes dans la prise en compte du LD pour une cartographie fine de QTL. Des propriétés mathématiques reliées à la cartographie de QTL par l’exploitation du LD multiallélique capté par les modèles haplotypiques ont été explicitées et étudiées à l’aide d’une distance matricielle définie entre deux positions sur le génome. Cette distance a été exprimée algébriquement comme une fonction des coefficients du LD multiallélique. Les propriétés mathématiques liées à cette fonction montrent qu’il est difficile de bien exploiter le LD multiallélique, pour un génotypage à haut débit, si l’on ne tient pas compte uniquement de la similarité totale entre des haplotypes. Des études sur données réelles et simulées ont illustré ces propriétés et montrent une corrélation supérieure à 0.9 entre une statistique basée sur la distance matricielle et des résultats de cartographie. Cette forte corrélation a donné lieu à la proposition d’une méthode, basée sur la distance matricielle, qui aide à discriminer entre les modèles utilisés en cartographie. / The advent of high-throughput genotyping nowadays allows better exploitation of the association phenomenon, called linkage disequilibrium (LD), between alleles of different loci on the genome. In this context, the usefulness of some models to fine map quantitative trait locus (QTL) is questioned. The aims of this work were to discriminate between models routinely used for QTL mapping and to provide enlightenment on the best way to exploit LD, when using haplotypes, in order to optimize haplotype-based models. We show that single-marker linkage models, developed twenty years ago, have little interest today with the advent of high-throughput genotyping. In this context, we show that single-marker association models are more advantageous than single-marker linkage models, especially for QTL with a small or moderate effect on the phenotype. The statistical powers and robustness of these models have been studied both theoretically and by simulations, in order to validate the comparison of single-marker association models with single-marker linkage models. However, single-marker models are less efficient than haplotype-based models for making better use of LD in fine mapping of QTL. Mathematical properties related to the multiallelic LD captured by haplotype-based models have been shown, and studied, by the use of a matrix distance defined between two loci on the genome. This distance has been expressed algebraically as a function of the multiallelic LD coefficients. The mathematical properties related to this function show that it is difficult to exploit well multiallelic LD, for a high-throughput genotyping, if one takes into account the partial and total similarity between haplotypes instead of the total similarity only. Studies on real and simulated data illustrate these properties and show a correlation above 0.9 between a statistic based on the matrix distance and mapping results. Hence a new method, based on the matrix distance, which helps to discriminate between models used for mapping is proposed.

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Chickpea (Cicer arietinum L.) was recently introduced to the Canadian prairies, a region which has a short growing season in which crop maturation often occurs under cool and wet conditions. To improve the yield of chickpea, crop duration must closely match the available growing season. The objectives of this study were to: i) examine the days to flowering of diverse chickpea accessions grown in either long or short-days; ii) examine the days to flowering of selected chickpea accessions grown in a range of thermal regimes combined with either long or short days and to examine the interaction between photoperiod and day and night temperatures on crop duration; iii) determine the timing and duration of the photoperiod-sensitive phase in selected chickpea accessions, and vi) determine the genetic basis of the association between flowering time and reaction to ascochyta blight in chickpea. A wide variation was observed in chickpea accessions for their response to flowering under long (16/8 hours day /night) and short days (10/14 hours day/night). Earlier flowering was observed under long photoperiod regimes compared with the short photoperiod regimes. Variability was detected among chickpea accessions for their flowering responses when different temperatures were combined with different photoperiods. Earlier flowering was observed under long days (16/8 hours day/night) coupled with high to moderate temperature regimes (24/16 ºC and 20/12 ºC, day and night respectively) compared to short-days (10/14 hours day and night) and moderate to low temperature regimes (20/12 ºC and 16/8 ºC day and night, respectively). Those chickpea accessions such as ICC 6821 and ICCV 96029 which originated from the lower latitudes of Ethiopia and India, respectively, flowered earlier compared to accessions such as CDC Corinne and CDC Frontier which originated from the higher latitudes and cooler temperate environments of western Canada. Photoperiod sensitivity phases were detected in chickpea accessions adapted to the cold environments of western Canada, whereas no photoperiod sensitivity phase was identified in the extra-early flowering cultivar ICCV 96029. The duration of the photoperiod sensitive phase in the chickpea accessions was longer under short days compared to long days. Field and growth chamber evaluation of a chickpea RIL population (CP-RIL-1) revealed the presence of variability among the lines and the two parents for their days to flowering and level of resistance to ascochyta blight. Broad sense heritability across different site-years for days to flower 0.45 to 0.78, plant height 0.48 to 0.78, ascochyta blight resistance 0.14 to 0.68, days to maturity 0.26, photoperiod sensitivity 0.83 and nodes number of first flowering 0.37 to 0.75 were estimated. Days to flower and photoperiod sensitivity were significantly r = -0.21 to -0.58 (P ≤ 0.05 to 0.001) and -0.28 to -0.41 (P ≤ 0.01 to 0.001), respectively and negatively correlated with ascochyta blight resistance in the CP-RIL-1 population. A genetic linkage map consisting of eight linkage groups was developed using 349 SNP markers. Seven QTLs were identified for days to flowering under growth chamber and field conditions on chromosomes 3, 5, 6 and 8 each and 3 QTLs on chromosome 4. The total phenotypic variation explained by QTLs for days to flowering ranged from 7 to 44%. Two QTLs for days to maturity were identified on chromosomes 3 and 8. Three QTLs, one each on chromosomes 3, 4 and 5 were identified for photoperiod sensitivity. The total phenotypic variation explained by each QTL for photoperiod sensitivity ranged from 7 to 41%. A total of three QTL for node of first flowering, one on chromosomes 3 and 8 each, and two on chromosome 4 were identified. The two QTL on chromosome 4 explained total phenotypic variations of 11 and 32%, respectively. Ten QTLs distributed across all chromosomes, except chromosomes 2 and 5, were identified for ascochyta blight resistance. The phenotypic variability explained by each QTL for ascochyta blight resistance ranged from 7 to 17%. The molecular markers associated with these QTLs have potential for use in chickpea breeding.

Les traits quantitatifs complexes sont des caractéristiques mesurables d’organismes vivants qui résultent de l’interaction entre plusieurs gènes et facteurs environnementaux. Les locus génétiques liés à un caractère complexe sont appelés «locus de traits quantitatifs » (QTL). Récemment, en considérant les niveaux d’expression tissulaire de milliers de gènes comme des traits quantitatifs, il est devenu possible de détecter des «QTLs d’expression» (eQTL). Alors que ces derniers ont été considérés comme des phénotypes intermédiaires permettant de mieux comprendre l’architecture biologique des traits complexes, la majorité des études visent encore à identifier une mutation causale dans un seul gène. Cette approche ne peut remporter du succès que dans les situations où le gène incriminé a un effet majeur sur le trait complexe, et ne permet donc pas d’élucider les situations où les traits complexes résultent d’interactions entre divers gènes. Cette thèse propose une approche plus globale pour : 1) tenir compte des multiples interactions possibles entre gènes pour la détection de eQTLs et 2) considérer comment des polymorphismes affectant l’expression de plusieurs gènes au sein de groupes de co-expression pourraient contribuer à des caractères quantitatifs complexes. Nos contributions sont les suivantes : Nous avons développé un outil informatique utilisant des méthodes d’analyse multivariées pour détecter des eQTLs et avons montré que cet outil augmente la sensibilité de détection d’une classe particulière de eQTLs. Sur la base d’analyses de données d’expression de gènes dans des tissus de souris recombinantes consanguines, nous avons montré que certains polymorphismes peuvent affecter l’expression de plusieurs gènes au sein de domaines géniques de co-expression. En combinant des études de détection de eQTLs avec des techniques d’analyse de réseaux de co-expression de gènes dans des souches de souris recombinantes consanguines, nous avons montré qu’un locus génétique pouvait être lié à la fois à l’expression de plusieurs gènes au niveau d’un domaine génique de co-expression et à un trait complexe particulier (c.-à-d. la masse du ventricule cardiaque gauche). Au total, nos études nous ont permis de détecter plusieurs mécanismes par lesquels des polymorphismes génétiques peuvent être liés à l’expression de plusieurs gènes, ces derniers pouvant eux-mêmes être liés à des traits quantitatifs complexes. / Complex quantitative traits are measurable characteristics of living organisms resulting from the interaction between multiple genes and environmental factors. Genetic loci associated with complex trait are called "quantitative trait loci" (QTL). Recently, considering the expression levels of thousands of genes as quantitative traits, it has become possible to detect "expression QTLs " (eQTL). These eQTL are considered intermediate phenotypes and are used to better understand the biological architecture of complex traits. However the majority of studies still try to identify a causal mutation in a single gene. This approach can only meet success in situations where the gene incriminate as a major effect on the complex trait, and therefore can not elucidate the situations where complex traits result from interactions between various genes. This thesis proposes a more comprehensive approach to: 1) take into account the possible interactions between multiple genes for the detection of eQTLs and 2) consider how polymorphisms affecting the expression of several genes in a module of co-expression may contribute to quantitative complex traits. Our contributions are as follows: We have developed a tool using multivariate analysis techniques to detect eQTLs, and have shown that this tool increases the sensitivity of detection of a particular class of eQTLs. Based on the data analysis of gene expression in recombinant inbred strains mice tissues, we have shown that some polymorphisms may affect the expression of several genes in domain of co-expression. Combining eQTLs detection studies with network of co-expression genes analysis in recombinant inbred strains mice, we showed that a genetic locus could be linked to both the expression of multiple genes at a domain of gene co-expression and a specific complex trait (i.e. left ventricular mass). Our studies have detected several mechanisms by which genetic polymorphisms may be associated with the expression of several genes, and may themselves be linked to quantitative complex traits.

Les traits quantitatifs complexes sont des caractéristiques mesurables d’organismes vivants qui résultent de l’interaction entre plusieurs gènes et facteurs environnementaux. Les locus génétiques liés à un caractère complexe sont appelés «locus de traits quantitatifs » (QTL). Récemment, en considérant les niveaux d’expression tissulaire de milliers de gènes comme des traits quantitatifs, il est devenu possible de détecter des «QTLs d’expression» (eQTL). Alors que ces derniers ont été considérés comme des phénotypes intermédiaires permettant de mieux comprendre l’architecture biologique des traits complexes, la majorité des études visent encore à identifier une mutation causale dans un seul gène. Cette approche ne peut remporter du succès que dans les situations où le gène incriminé a un effet majeur sur le trait complexe, et ne permet donc pas d’élucider les situations où les traits complexes résultent d’interactions entre divers gènes. Cette thèse propose une approche plus globale pour : 1) tenir compte des multiples interactions possibles entre gènes pour la détection de eQTLs et 2) considérer comment des polymorphismes affectant l’expression de plusieurs gènes au sein de groupes de co-expression pourraient contribuer à des caractères quantitatifs complexes. Nos contributions sont les suivantes : Nous avons développé un outil informatique utilisant des méthodes d’analyse multivariées pour détecter des eQTLs et avons montré que cet outil augmente la sensibilité de détection d’une classe particulière de eQTLs. Sur la base d’analyses de données d’expression de gènes dans des tissus de souris recombinantes consanguines, nous avons montré que certains polymorphismes peuvent affecter l’expression de plusieurs gènes au sein de domaines géniques de co-expression. En combinant des études de détection de eQTLs avec des techniques d’analyse de réseaux de co-expression de gènes dans des souches de souris recombinantes consanguines, nous avons montré qu’un locus génétique pouvait être lié à la fois à l’expression de plusieurs gènes au niveau d’un domaine génique de co-expression et à un trait complexe particulier (c.-à-d. la masse du ventricule cardiaque gauche). Au total, nos études nous ont permis de détecter plusieurs mécanismes par lesquels des polymorphismes génétiques peuvent être liés à l’expression de plusieurs gènes, ces derniers pouvant eux-mêmes être liés à des traits quantitatifs complexes. / Complex quantitative traits are measurable characteristics of living organisms resulting from the interaction between multiple genes and environmental factors. Genetic loci associated with complex trait are called "quantitative trait loci" (QTL). Recently, considering the expression levels of thousands of genes as quantitative traits, it has become possible to detect "expression QTLs " (eQTL). These eQTL are considered intermediate phenotypes and are used to better understand the biological architecture of complex traits. However the majority of studies still try to identify a causal mutation in a single gene. This approach can only meet success in situations where the gene incriminate as a major effect on the complex trait, and therefore can not elucidate the situations where complex traits result from interactions between various genes. This thesis proposes a more comprehensive approach to: 1) take into account the possible interactions between multiple genes for the detection of eQTLs and 2) consider how polymorphisms affecting the expression of several genes in a module of co-expression may contribute to quantitative complex traits. Our contributions are as follows: We have developed a tool using multivariate analysis techniques to detect eQTLs, and have shown that this tool increases the sensitivity of detection of a particular class of eQTLs. Based on the data analysis of gene expression in recombinant inbred strains mice tissues, we have shown that some polymorphisms may affect the expression of several genes in domain of co-expression. Combining eQTLs detection studies with network of co-expression genes analysis in recombinant inbred strains mice, we showed that a genetic locus could be linked to both the expression of multiple genes at a domain of gene co-expression and a specific complex trait (i.e. left ventricular mass). Our studies have detected several mechanisms by which genetic polymorphisms may be associated with the expression of several genes, and may themselves be linked to quantitative complex traits.

Genregulation beeinflusst Phänotypen im Kontext von Gesundheit und Krankheit. In Krebszellen regulieren genetische und epigenetische Faktoren die Genexpression in cis. Das Neuroblastom ist eine Krebserkrankung, die häufig im Kindesalter auftritt. Es ist gekennzeichnet durch eine geringe Anzahl exonischer Mutationen und durch häufige Veränderungen der somatischen Kopienzahl, einschließlich Genamplifikationen auf extrachromosomaler zirkulärer DNA. Bisher ist wenig darüber bekannt, wie lokale genetische und epigenetische Faktoren Gene im Neuroblastom regulieren. In dieser Arbeit kombiniere ich die allelspezifische Analyse ganzer Genome (WGS), Transkriptome und zirkulärer DNA von Neuroblastom-Patienten, um genetische und cis-regulatorische Effekte zu charakterisieren. Ich zeige, dass somatische Dosis-Effekte der Kopienzahl andere lokale genetische Effekte dominieren und wichtige Signalwege regulieren. Genamplifikationen zeigen starke Dosis-Effekte und befinden sich häufig auf großen extrachromosomalen zirkulären DNAs. Die vorgestellte Analyse zeigt, dass der Verlust von 11q zu einer Hochregulation von Histonvarianten H3.3 und H2A in Tumoren mit alternativer Verlängerung der Telomere (ALT) führt, und dass erhöhte somatische Kopienzahl die Expression der TERT Gens verstärken können. Weitere Erkenntnisse sind, dass 17p-Ungleichgewichte und die damit verbundene Herunterregulierung neuronaler Gene sowie die Hochregulierung des genomisch geprägten Gens RTL1 durch Kopienzahl-unabhängige allelische Dosis-Effekte mit einer ungünstigen Prognose verbunden sind. Die cis-QTL-Analyse bestätigt eine zuvor beschriebene Regulation des LMO1 Gens durch einen Enhancer-Polymorphismus und charakterisiert das regulatorische Potenzial weiterer GWAS-Risiko-Loci. Die Arbeit unterstreicht die Bedeutung von Dosis-Effekten im Neuroblastom und liefert eine detaillierte Übersicht regulatorischer Varianten, die in dieser Krankheit aktiv sind. / Gene regulation controls phenotypes in health and disease. In cancer, the interplay between germline variation, genetic aberrations and epigenetic factors modulate gene expression in cis. The childhood cancer neuroblastoma originates from progenitor cells of the sympathetic nervous system. It is characterized by a sparsity of recurrent exonic mutations but frequent somatic copy-number alterations, including gene amplifications on extrachromosomal circular DNA. So far, little is known on how local genetic and epigenetic factors regulate genes in neuroblastoma to establish disease phenotypes. I here combine allele-specific analysis of whole genomes, transcriptomes and circular DNA from neuroblastoma patients to characterize genetic and cis-regulatory effects, and prioritize germline regulatory variants by cis-QTLs mapping and chromatin profiles. The results show that somatic copy-number dosage dominates local genetic effects and regulates pathways involved in telomere maintenance, genomic stability and neuronal processes. Gene amplifications show strong dosage effects and are frequently located on large but not small extrachromosomal circular DNAs. My analysis implicates 11q loss in the upregulation of histone variants H3.3 and H2A in tumors with alternative lengthening of telomeres and cooperative effects of somatic rearrangements and somatic copy-number gains in the upregulation of TERT. Both 17p copy-number imbalances and associated downregulation of neuronal genes as well as upregulation of the imprinted gene RTL1 by copy-number-independent allelic dosage effects is associated with an unfavorable prognosis. cis-QTL analysis confirms the previously reported regulation of the LMO1 gene by a super-enhancer risk polymorphism and characterizes the regulatory potential of additional GWAS risk loci. My work highlights the importance of dosage effects in neuroblastoma and provides a detailed map of regulatory variation active in this disease.