Le premier chapitre a pour objet la valorisation des adduits de Mannich, l'exploration des nucléophiles compatibles avec les conditions mises au point préalablement et l'étude de réduction de l'hydrazone après réaction de Mannich. Le chapitre 2 est consacré à l'étude de l'aminoalkylation des hydrazones. Des conditions de réaction sans solvant ont été mises au point pour la réaction de Mannich des hydrazones. Le 3e chapitre est consacrée à la réaction d'aza-aldolisation des hydrazones. Une nouvelle réaction d'aza-aldolisation sur les N-phényl cétohydrazones a été mise au point. Le chapitre 4 est consacré à la synthèse de composés fluorés fonctionnalisés.

Nous avons mis en évidence l'efficacité des sels de bismuth(III) comme catalyseurs de la réaction de Mannich. Nous avons d'abord étudié la version à trois composantes de la réaction de Mannich dans laquelle réagissent un aldéhyde, une aminé et un énolate silylé. Parmi les différents sels de bismuth(III) étudiés, le triflate de bismuth s'est montré particulièrement efficace. Une vaste gamme de p-aminocétones et de P-aminoesters ont été préparés par cette méthode dans des conditions réactionnelles douces avec une faible charge catalytique (1-2 mol % du sel de bismuth(HI)). Nous avons également rapporté la première version catalytique de la réaction de Mannich entre des A/-alkoxycarbonylaminosulfones et des énolates silylés. La méthode développée tire parti de conditions réactionnelles douces et d'un processus hautement catalytique. En effet, seulement 0,5 mol % de triflate de bismuth est nécessaire pour une catalyse efficace de la réaction. Cette version de la réaction de Mannich permet d'obtenir des composés Paminocarbonylés protégés par un groupement Cbz. Plus récemment, nous avons montré que le triflate de bismuth catalyse la réaction de Mannich à trois composantes dans l'eau, comme alternative aux solvants organiques classiques. Nous avons développé une réaction dans laquelle les éthers d'énols silylés habituels ont été remplacés par les cétones correspondantes, éliminant ainsi une étape de synthèse. Cette réaction de Mannich en conditions directes s'inscrit particulièrement bien dans la philosophie d'économie d'atomes et de respect de l'environnement. Nous avons également étudié la réaction d'homoMannich, qui consiste en l'addition d'un homoénolate sur une imine. Des acétals silylés de cyclopropanones, qui sont des précurseurs d'homoénolates, sont mis en réaction avec différentes imines en présence d'un sel de bismuth(III) pour conduire aux y-aminoesters correspondants avec de bons rendements. La méthodologie développée au laboratoire a aussi été appliquée à une tentative de synthèse totale de la (±)-pumiliotoxine C. Cet alcaloïde naturel comporte un système bicyclique de type décahydroquinoline qui peut être élaboré à partir d'une réaction de Mannich. Finalement, la synthèse énantiosélective de composés p et y-aminocarbonylés via des sels de bismuth chiraux a été explorée. Nous avons étudié les réactions de Mannich et d'homo-Mannich avec différents ligands chiraux de type diol en solvant organique ainsi qu'en conditions aqueuses. / We evidenced the efficiency of bismtuh(III) salts as catalysts in the Marinich reaction. We first investigated the one-pot version of this reaction in which an aldehyde, an amine and a silyl enol ether were reacted together. Among the various bismuth(III) salts investigated, bismuth triflate proved to be very effective. A large array of P-amino ketones and P-amino esters were prepared under mild reaction conditions, and with low catalyst loading (1-2 mol % of bismuth(HI) salt). We also reported the first catalytic Mannich reaction of TV-alkoxycarbonylaminosulfones with silyl enolates. As an improvement over other methods, mild reaction conditions and highly catalytic process are reached. Indeed, 0.5 mol % bismuth triflate efficiently catalyzes this reaction. The described method allows a quick access to Cbz-protected (3-amino carbonyl compounds. More recently, we shown that bismuth triflate catalyzes the one-pot Mannich reaction using water as an alternative to classical organic solvents. In this reaction, the silyl enol ethers were replaced by the corresponding ketones, decreasing the number of synthetic steps. This direct Mannich reaction is particularly interesting from an atom economy viewpoint and has the advantage to use water as an environmentally benign solvent. We also studied the homo-Mannich reaction, which involves the addition of a homoenolate to an imine. Cyclopropanone silyl acetals, which are homoenolate precursors, were reacted with various imines in the presence of bismuth(III) salts to afford the corresponding y-amino esters in good yields. Our methodology was tentatively applied to the total synthesis of (±)-pumiliotoxin C. This natural alkaloid contains a decahydroquinolin core structure, which can be elaborated from a Mannich reaction. Finally, enantioselective synthesis of |3 and y-amino carbonyl compounds via chiral bismuth(III) salts was examined. We studied both the Mannich and homo-Mannich reactions with different diol-derived chiral ligands in organic solvents as well as under aqueous conditions.

Le BINOL est un inducteur chiral largement utilisé dans les réactions asymétriques. Le travail de ce mémoire porte sur la synthèse d'un nouveau dérivé du BINOL, porteur de groupements triflyles (CF3SO2) fortement électroattracteurs et présente ses premières applications en catalyse asymétrique.<br />La première partie constitue une mise au point bibliographique sur le BINOL et ses dérivés substitués par des groupements électroattracteurs en position 3,3' et/ou 6,6'. Ces derniers ont montré que la présence de ce type de groupements induit de fortes augmentations de stéréosélectivité et s'est révélée bénéfique pour le turnover.<br />La deuxième partie présente la synthèse et la caractérisation du nouveau (R)-6,6'–bis(trifluorométhanesulfonyl)-1,1'-bi-2-naphtol. Au regard de la difficulté de la trifluorométhanesulfonylation aromatique, cette synthèse a nécessité de nombreuses tentatives que nous citons avant de détailler la voie de synthèse originale de ce ligand que nous avons mise au point.<br />La troisième partie décrit les premières applications du (R)-6,6'-Tf2BINOL en catalyse asymétrique. Les résultats que nous avons obtenus indiquent clairement que ce ligand, complexé à des métaux oxophiles tels que le zirconium ou le titane, conduit à des catalyseurs organométalliques très actifs.<br />Lors de la caractérisation et des essais de cristallisation du complexe du zirconium, nous avons isolé un produit dont la structure correspond à un cluster organométallique. Ce dernier s'est avéré stable à l'air et plus performant dans la catalyse de la réaction type-Mannich que le complexe préparé in situ.

Dans ce manuscrit est proposée une méthode originale pour élaborer des N-hétérocycles saturés possédant un groupe trifluorométhyl (Tfm) en position alpha. Ces composés fluoro-organiques sont des cibles attrayantes, dues à leur intérêt potentiel élevé pour l'industrie pharmaceutique ainsi que pour l'agrochimie. En employant une méthode développée au laboratoire, basée sur une réaction de type Mannich intramoléculaire des béta-aminocétals sur des dérivés carbonylés, nous avons préparé un éventail de structures pipéridiniques originales. Tout d'abord nous avons appliqué cette méthodologie pour la synthèse diastéréosélective des Tfm-pipéridines. Les béta-aminocétals nécessaires à cette étude ont été facilement obtenus par l'addition conjuguée du phtalimide sur les énones correspondantes, suivi d'une céto-protection et d'une hydrazinolyse. Ces intermédiaires ont été soumis aux réactions de Mannich intramoléculaires avec divers aldéhydes, donnant ainsi un accès stéréosélectif aux analogues trifluorés de la pipéridine naturelle. Des réactions chimiques sur ces composés ont également permis la synthèse de nouveaux substrats tels que les 4-aza et 4-hydroxy Tfm-piperidines. Une version énantiosélective de cette stratégie alors a été réalisée avec succès au départ de béta-aminocétals énantiomériquement enrichi, préparés à partir d'une oxazolidine fluoré (FOX) par une réaction de type Mukaiyama-Mannich. L'emploi de ces nouvelles amines énantio-enrichies dans des conditions identiques de cyclisation avec différents aldéhydes a fourni une série de Tfm-pipéridines enantiopure. Cette stratégie a été validée par la première synthèse asymétrique des analogues trifluorométhylés des acides pipécoliques, des analogues l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et des structures polycycliques comme les indolizidines, contenant un groupe trifluorométhyle.

Sur la base de travaux précédemment réalisés au laboratoire concernant la réaction de Mannich vinylogue (RMV), nous avons continué le développement de cette réaction en mettant au point un protocole multi-composants. Nous avons ensuite étendu la gamme des substrats compatibles à différents hétérocycles azotés, de nouveaux électrophiles et nucléophiles avec des rendements généralement supérieurs à 80% et des rapports diastéréomériques supérieurs à 80/20. L'obtention de nombreux clichés de diffraction des rayons X a permis de confirmer que le diastéréomère majoritaire est toujours de configuration relative R*,R*. Nous avons ensuite valorisé ces produits en obtenant, en une étape, des structures tétracycliques complexes. Ces produits ont été synthétisés avec des rendements allant jusqu'à 87% et un rapport diastéréomérique supérieur à 95/5. Une étude de modélisation moléculaire a permis d'apporter une explication à cette diastéréosélectivité. La séquence RMV / cyclisation a conduit à la formation contrôlée de quatre centres stéréogéniques contigus. Ces structures tétracycliques ont ensuite servi de produits de départ vers la synthèse d'analogues d'une molécule naturelle antitumorale : l'émétine. Les intermédiaires de synthèse ont été testés pour leur activité cytotoxique.

Nous avons réalisé la synthèse de nouvelles indolizidines polyhydroxylées, analogues de la swainsonine, inhibiteurs potentiels de glycosidases et d'urées cycliques de conformation restreinte portées par une pipéridine, agents permettant de contrôler la prolifération de cellules tumorales. Ces deux familles de composés ont été préparées à partir d'une pipéridine clé, obtenue par réaction de Mannich intramoléculaire entre le trans-4-oxo-buténoate d'éthyle et une bétâ-aminocétone protégée sous forme d'acétal. Dans un premier temps, nous avons synthétisé une indolizidine tri-hydroxylée en série racémique et en série optiquement pure en 10 étapes. En vue d'accroître l'activité inhibitrice, nous avons mis au point la synthèse d'une indolizidine tétra-hydroxylée possédant un groupement hydroxyle supplémentaire sur le cycle pipéridinique, nécessitant la préparation de la bétâ-aminocétone protégée optiquement pure correspondante. Les activités de ces deux indolizidines précédemment préparées en série racémique et en série optiquement pure ont été évaluées sur six enzymes commerciales. Seule l'indolizidine racémique tétra-hydroxylée s'est révélée être un inhibiteur sélectif de la bétâ-galactosidase d'Aspergillus oryzae (Ki 157 µM). Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé des urées cycliques de conformation restreinte par réaction de l'intermédiaire clé, sur différents isocyanates commerciaux, suivie d'une cyclisation de Michael hautement stéréosélective. L'activité antiproliférative de ces nouveaux composés a fait l'objet d'une évaluation sur trois lignées cellulaires humaines, mais ils ne se sont malheureusement pas révélés cytotoxiques. Enfin, nous avons utilisé la réactivité de l'intermédiaire clé pour synthétiser différents types de molécules : des thiourées cycliques et des composés comportant une guanidine cyclique à 5 ou 6 chaînons constituant le squelette de base d'un produit naturel, la cylindrospermopsine

L’objectif de cette thèse était d’accéder au squelette de deux grandes familles d’alcaloïdes, les aspidosperma et les morphinanes, avec pour but, l’utilisation de précurseurs communs, les arylcyclohexa-2,5-diènes. Dans un premier temps, ces arylcyclohexa-2,5-diènes, obtenus par réaction de Birch alkylante, ont été désymétrisés par application de la réaction de Michael. Les substrats ainsi obtenus ont été diversement fonctionnalisés jusqu’à obtention du squelette pentacyclique des aspidosperma. Dans un second temps, plusieurs méthodologies utilisant des réactions de type Mannich ont été développées. Ces méthodologies ont permis d’atteindre une base tricyclique de la famille des morphinanes. Plusieurs transformations ont ensuite été examinées afin d’accéder au squelette tétracyclique avancé de cette famille d’alcaloïdes. / The objective of this work was to access the skeleton of two families of alkaloids, the aspidosperma and the morphinan, using arylcyclohexa-2,5-dienes as common synthetic precursors. In one hand, these arylcyclohexadienes, synthesized by reductive Birch alkylation, were desymmetrized via the Michael reaction. The resulting compounds were then functionalized to give the pentacyclic skeleton of aspidosperma alkaloids. On the other hand, several methodologies were developed using Mannich type reactions. These methodologies allowed an access to the tricyclic framework of the morphinan family. Several transformations were then examined to attain the tetracyclic skeleton of this family of alkaloids.

Le travail effectué au cours de cette thèse a porté sur trois thèmes différents. Le premier d'entre eux concerne la réactivité nucléophile des hydrazones, dont l'étude était déjà avancée au laboratoire : l'étude d'une nouvelle réactivité des a-cétohydrazones a ainsi élargi la connaissance des propriétés de ces composés. Dans un deuxième chapitre, nous aborderons plusieurs réactions radicalaires initiées par la formation de radicaux iminyles. Ces radicaux azotés peuvent être générés à partir de divers composés comme les hydrazones, les xanthates et les dithiocarbazones. Nous avons étudié le comportement des radicaux ainsi formés sur de nouveaux substrats, notamment des réactions de b-fragmentation. Enfin, le troisième volet de ces travaux s'intéresse à l'utilisation des isonitriles dans des réactions multicomposants. L'étude réalisée a abouti à la mise au point d'une méthode générale de synthèse d'amidophosphonates.

Les bispidines sont des diamines polycycliques chirales régulièrement utilisées comme ligand pour réaliser de l'induction asymétrique. La bispidine HZ2 est connue pour être agoniste et sélective des récepteurs κ-opioïdes, récepteurs impliqués dans le mécanisme douloureux. Ce travail décrit la mise au point d'une méthode générale de synthèse asymétrique et flexible du squelette bispidine, permettant des modifications structurales, afin d'évaluer le potentiel pharmacologique des analogues synthétisés. Tout d'abord, nous avons synthétisé des pipéridines 2,3,6-trisubstituées grâce à une réaction de Mannich intramoléculaire stéréospécifique entre un β,β'-diaminocétal et divers aldéhydes. Les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, ainsi obtenues ont été engagées dans une deuxième réaction de Mannich, pour l'obtention de bispidines bicycliques. Ensuite, nous avons souhaité accéder à des bispidines de géométrie plus contrainte. Pour cela, la condensation de divers anhydrides sur les pipéridones possédant une fonction amino-éthyle en position 3, a permis la formation des imides correspondants, précurseurs d'ions N-acyliminium. Les bispidines tricycliques et tétracycliques, sont obtenues par cyclisation en milieu acide en présence des éthers d'énols. Une étude de détermination structurale par RMN a permis de mettre en évidence les différentes conformations adoptées par les bispidines synthétisées (chaise-chaise, chaise-bateau, chaise-twist). Enfin, les composés synthétisés ont fait l'objet de tests in vivo afin d'évaluer leur potentiel antalgique. Ils ont montré une activité modérée. Cependant, l'introduction de groupements aromatiques en α de l'atome d'azote devrait accroître l'efficacité de nos composés, selon les modèles décrits dans la littérature.

Sur la base de travaux précédemment réalisés au laboratoire concernant la réaction de Mannich vinylogue (RMV), nous avons continué le développement de cette réaction en mettant au point un protocole multi-composants. Nous avons ensuite étendu la gamme des substrats compatibles à différents hétérocycles azotés, de nouveaux électrophiles et nucléophiles avec des rendements généralement supérieurs à 80% et des rapports diastéréomériques supérieurs à 80/20. L’obtention de nombreux clichés de diffraction des rayons X a permis de confirmer que le diastéréomère majoritaire est toujours de configuration relative R*,R*. Nous avons ensuite valorisé ces produits en obtenant, en une étape, des structures tétracycliques complexes. Ces produits ont été synthétisés avec des rendements allant jusqu’à 87% et un rapport diastéréomérique supérieur à 95/5. Une étude de modélisation moléculaire a permis d’apporter une explication à cette diastéréosélectivité. La séquence RMV / cyclisation a conduit à la formation contrôlée de quatre centres stéréogéniques contigus. Ces structures tétracycliques ont ensuite servi de produits de départ vers la synthèse d’analogues d’une molécule naturelle antitumorale : l’émétine. Les intermédiaires de synthèse ont été testés pour leur activité cytotoxique. / On the basis of previous work done in the laboratory on the vinylogous Mannich reaction, we pursued the development of this reaction by devising a three component procedure. We then extended the scope of the reaction to different aza-heterocycles, to new electrophiles and nucleophiles with yields generally over 80% and diastereomeric ratios over 80/20. The numerous X ray structures obtained confirmed that the major diastereomer always present an R*,R* configuration. These substrates were then used to prepare complex tetracyclic structures in one step. These products were obtained with yield up to 87% and diastereomeric ratios up to 95/5. This diastereoselectivity was rationalized using molecular modeling. This vinylogous Mannich / cyclization reaction sequence allowed the controlled formation of four contiguous stereogenic centers. These tetracyclic structures were then used as starting points for the synthesis of analogues of emetine, a natural antitumor compound. The synthetic intermediates were tested for their cytotoxic activity.