L'ouverture de cycle aromatique catalysée par le palladium a été récemment observée par une équipe de l'ENSTA. Ce type de réactivité du palladium n'a jamais été observé auparavant et entre en compétition avec l'activation C-H classique. Ce travail de thèse a consisté à étudier ces réactions d'un point de vue théorique pour mieux en comprendre les mécanismes.Nous avons tout d'abord cherché la fonctionnelle permettant la meilleure description de la compétition entre la complexation azote/alcène en comparant plus de soixante fonctionnelles à des calculs CCSD(T)/CBS. Nous avons retenu la fonctionnelle GGA BP86.Nous avons ensuite étudié la réaction de Heck intramoléculaire à partir de la N-allyl-2-iodo-aniline. Nous avons justifié que l'indole soit le produit majoritairement obtenu, et montré que l'azote ne joue pas de rôle sur la régiosélectivité. Cependant, dans certains cas, l'azote inhibe la réaction en piégeant le complexe de palladium. Une étude théorique a montré que le facteur prépondérant de cette inhibition est la population électronique de l'azote et non l'hybridation du carbone benzylique.L'ouverture du furane a été ensuite considérée. Parmi tous les mécanismes proposés, notre étude théorique a montré que la voie principale est celle de la β-alkoxyelimination, potentiellement assistée par la trialkylamine présente dans le milieu.Enfin, nous avons étudié l'ouverture du benzylfurfurylaniline. Le mécanisme est similaire à celui observé pour l'ouverture du furane jusqu'à la régénération du complexe de palladium catalytique. En effet, dans le ce cas, la base azotée joue le rôle d'un donneur de proton.

Les fluoroalcènes sont d'un grand intérêt en chimie médicinale en raison de leur utilisation possible en tant qu'isostères de la liaison peptidique. L'utilisation de la réaction de Heck en vue de complexifier la structure d'alcènes fluorés peu substitués n'a jamais été étudiée de façon approfondie. Seule une étude théorique révèle que suivant les conditions réactionnelles, une élimination β-F peut être favorisée par rapport à une élimination β-H. Ainsi, il serait possible de contrôler le produit de la réaction. Nous nous sommes donc intéressés à synthétiser divers fluoroalcènes, aussi bien mono- que difluorés, dans le but de les soumettre à différentes conditions de Heck.

L'ouverture de cycle aromatique catalysée par le palladium a été récemment observée par une équipe de l'ENSTA. Ce type de réactivité du palladium n’a jamais été observé auparavant et entre en compétition avec l’activation C-H classique. Ce travail de thèse a consisté à étudier ces réactions d'un point de vue théorique pour mieux en comprendre les mécanismes.Nous avons tout d'abord cherché la fonctionnelle permettant la meilleure description de la compétition entre la complexation azote/alcène en comparant plus de soixante fonctionnelles à des calculs CCSD(T)/CBS. Nous avons retenu la fonctionnelle GGA BP86.Nous avons ensuite étudié la réaction de Heck intramoléculaire à partir de la N-allyl-2-iodo-aniline. Nous avons justifié que l'indole soit le produit majoritairement obtenu, et montré que l'azote ne joue pas de rôle sur la régiosélectivité. Cependant, dans certains cas, l'azote inhibe la réaction en piégeant le complexe de palladium. Une étude théorique a montré que le facteur prépondérant de cette inhibition est la population électronique de l'azote et non l'hybridation du carbone benzylique.L'ouverture du furane a été ensuite considérée. Parmi tous les mécanismes proposés, notre étude théorique a montré que la voie principale est celle de la β-alkoxyelimination, potentiellement assistée par la trialkylamine présente dans le milieu.Enfin, nous avons étudié l'ouverture du benzylfurfurylaniline. Le mécanisme est similaire à celui observé pour l'ouverture du furane jusqu'à la régénération du complexe de palladium catalytique. En effet, dans le ce cas, la base azotée joue le rôle d'un donneur de proton. / Aromatic cyclic compound opening catalyzed by palladium has been recently observed by ENSTA team. That kind of reactivité for palladium has not been shown before and is in competition with the C-H activation. This work studies theses reactions from a theoretical point of view to better understand the mechanisms. We first look for the functional who gives the best description of the competition between the nitrogen/alkene complexation comparing more than sixty functionals with CCSD(T)/CBS calculation. We choose at last the GGA functional BP86.We then study the intramolecular Heck reaction starting from the N-allyl-2-iodo-aniline. We justified that the indole moiety was the major product and showed that the nitrogen plays no rôle in the regioselectivity.However, in some cases, the nitrogen inhibits the reaction by trapping the palladium complex. A theoretical study showed that the main factor for this inhibition was the population of nitrogen lone pair and not the hybridation of the benzylic carbon.Furan opening was then considered. Between all the mechanisms proposed, our theoretical study showed that the main way is the β-alkoxyelimination, potentially assisted by the trialkylamine present in the environment.Finally, we have studied the benzylfurfurylaniline opening. The mechanism is similar to the one observed for the furan opening until the regeneration of the palladium complex. Indeed, in that case, the base plays the rôle of a proton donor.

Plus de la moitié des médicaments mis sur le marché entre 1981 et 2014 sont des produits naturels ou des dérivés. Ainsi, les structures des produits naturels sont une excellente source d'inspiration pour la découverte de nouveaux médicaments. L'introduction de cette thèse met en lumière le rôle important joué par les produits naturels en chimie médicinale. De plus, la préparation de produits naturels peut déboucher sur le développement de nouvelles méthodes de synthèse. Ainsi, au cours de cette thèse une approche synthétique de plusieurs produits naturels a été réalisée. Ces composés présentent des motifs clés tels que des amino-alcools 1,3, des diamines 1,3 ou un tétrahydropyrane. Les études synthétiques réalisées comprennent le développement de nouvelles méthodes pour accéder à ces structures. D'autre part, une réaction de Heck permettant l'accès à des précurseurs de tri-aryl éthylènes a été mise au point. / It has been estimated that more than half of all approved drugs, from the period 1981 to 2014, are either natural products or their derivatives. This, thus, indicates that natural products (NP), together with natural product derived and natural product inspired structures are significant as sources for potential leads towards the discovery of new drugs. The introduction of this thesis thereby highlights the importance of natural products in the field of drug discovery. In addition, the introduction emphasizes on the importance of natural products as a field of research. This is as the synthesis of natural products can result in the development of new synthetic methods which can then be applied to a broader range of applications across the field of chemistry. This new information, thus, bridges a gap in the scientific knowledge and allows for progress in science. Therefore the content of this thesis describes the syntheses and development of new synthetic methods towards bioactive natural products containing 1,3-amino alcohol, 1.3-diamine, THP-ring as well as tri-aryl ethylene unit which represent the key themes of (+)-negamycin (Chapter 1), (-)-cernuine and (+)-cermizine D (Chapter 2), enigmazole A (Chapter 3) and tamoxifen (Chapter 4), respectively.

Les motifs polyènes constituent une fonction importante parmi les composés organiques et sont présents dans de nombreux composés naturels sous la forme de diènes 1,3-conjugués. Il est donc essentiel de mettre au point des méthodes permettant d’accéder à ces diènes tout en portant un regard attentif à l’impact environnemental. Au cours de ces travaux, nous avons pu synthétiser un composé naturel ayant une incidence sur le diabète de type II : l’acide abscissique. L’étape clef conduisant au succès de cette synthèse est la réaction de Heck. A partir de ces résultats, nous avons mis au point une méthode robuste et efficace pour obtenir divers composés diéniques (E,Z) et triéniques (E,E,Z) en s’affranchissant d’utiliser des ligands ou un solvant. Les composés ainsi obtenus sont envisagés comme potentiels analogues de l’acide abscissique et sont engagés dans diverses réactions afin d’essayer d’obtenir l’acide carboxylique correspondant ou un bioisostère de ce dernier. En parallèle, nous avons mis au point une voie d’accès à des composés de type benzo[d]thiazole substitués en position 2 par un groupement N-aryle ou N-alkyle. Cette méthodologie de synthèse s’inscrit dans un contexte d’écocompatibilité par l’utilisation d’une catalyse au diiode. / Polyene units constitute an important function from organic compounds and are present in many natural products in the form of 1,3-conjugated dienes. It is therefore essential to develop methods to access these dienes while wearing a careful look at the environmental impact. During this work, we were able to synthesize a natural compound which has activity on type II diabetes: the abscisic acid. The key step leading to the success of this synthesis is the Heck reaction. From these results, we have developed a robust and efficient method to obtain various diene compounds (E, Z) and trienes (E, E, Z) without ligand or solvent. The compounds thus obtained are considered as potential analogues of the abscisic acid and are involved in various reactions in order to obtain the corresponding carboxylic acid or its bioisostere. In parallel with this synthesis application, we have developed a pathway to obtain benzo[d]thiazole compounds substituted in position 2 with an N-aryl or N-alkyl. This synthetic methodology is part of a context of environmental compatibility by using iodine catalyst.

Ce manuscrit présente des développements récents dans le domaine des réactions d'arylation ou d'hydroarylation d'oléfines catalysées par des complexes de métaux de transition (rhodium et ruthénium). L'utilisation des trifluoro(organo)borates de potassium a permis d'effectuer une réaction de Heck catalysée par un complexe de rhodium en l'absence de base et d'oxydant. Ces conditions sont plus douces que celles qui sont généralement décrites dans la littérature et elles pourraient être utilisées pour la synthèse de molécules sensibles aux conditions basiques ou oxydantes. Un nouveau système catalytique à base de ruthénium actif dans des procédés d'hydroarylation d'alcènes, via l'activation de liaisons C-H ortho-dirigée, a également été mis au point. Il présente l'avantage d'être généré in situ à partir de précurseurs stables de ruthénium, de formiate de sodium et de triphénylphosphine, mais surtout, il est possible de modifier ses propriétés électroniques et stériques en jouant sur les ligands du ruthénium. Cette adaptabilité a été mise à profit pour l'activation et la fonctionnalisation de nombreux substrats. En particulier, un procédé d'hydroarylation anti-Markovnikov des styrènes a été mis au point avec ce système catalytique. Enfin, l'utilisation d'un solvant protique a permis de diminuer grandement la température de la réaction, permettant d'obtenir une bonne activité catalytique dans des conditions plus douces.

Le mycothiazole-4,19-diol, découvert en 2006, est une molécule naturelle isolée de l'éponge marine cacospongia mycofijiensis, dont il n'existe à ce jour aucune synthèse. La structure originale, combinée à la faible abondance naturelle et à une activité biologique potentielle du mycothiazole-4,19-diol font de cette molécule une cible synthétique attractive pour le chimiste organicien et constitue l'objectif de ces travaux de thèse. Le principal enjeu de cette synthèse est la construction du motif diol-1,2 allylique. Au total, quatre déconnections ont été étudiées. Pour chacune d'entre elles, plusieurs approches ont été effectuées afin de construire de manière efficace et élégante le mycothiazole-4,19-diol. Une étude sur l'utilisation du palladium en synthèse organique a également été effectuée au cours cette thèse. Parmi les nombreux systèmes catalytiques dans lesquels ce métal intervient, nous nous sommes intéressés à l'oxydation aérobique des alcools en leurs dérivés carbonylés. Nous avons élaboré un nouveau système permettant l'oxydation sélective des alcools allyliques. Les résultats obtenus sur la haute chimiosélectivité intramoléculaire font de cette méthode un outil puissant et efficace et a été mis à profit dans le cadre des approches du mycothiazole-4,19-diol. Une étude supplémentaire réalisée sur l'utilisation du palladium en réactions séquentielles a également été menée avec l'élaboration d'un processus oxydation aérobique-formation de liaison C-C par couplage de Heck. L'originalité de la méthodologie développée est que le catalyseur intervient dans deux réactions totalement différentes permettant ainsi la synthèse rapide de molécules relativement complexes à partir de substrats simples.

Les réactions pallado-catalysées permettant la formation de liaisons carbone-carbone trouvent de nombreuses applications en synthèse organique et constituent l'étape clé de la synthèse d'un grand nombre de molécules. La première partie de cette thèse décrit la préparation et l'étude de catalyseurs hétérogènes et réutilisables comportant du palladium supporté sur un polymère portant des groupements phosphinés, polymère dérivé soit d'une résine de Merrifield soit d'une résine Rasta. De très bons résultats ont été obtenus pour leur utilisation dans les couplages croisés de Hiyama, Heck et Suzuki et dans chaque cas la possibilité de réutilisation jusqu'à 4 fois du catalyseur a été vérifiée. Notre travail constitue une des premières utilisations d'un catalyseur réutilisable dans le couplage de Hiyama. Nous avons aussi mis au point des conditions permettant d'effectuer le couplage de Heck en présence d'une quantité infime de palladium. Notre étude sur les résines Rasta constitue la première application de ces supports en pallado-catalyse. La deuxième partie de la thèse décrit l'étude de la préparation de catalyseurs où le palladium serait supporté sur des nanoparticules superparamagnétiques et qui pourraient donc être récupérés de tout milieu réactionnel grâce à un champ magnétique externe. Des nanoparticules de cobalt ont été préparées puis recouvertes de pyrocarbone par dépôt chimique en phase vapeur. Des groupements organiques ont été fixés sur la coque de carbone, ce qui permet l'introduction de ligands phosphinés. La structure de ces particules a été étudiée par microscopie électronique en transmission et leur préparation optimisée en fonction des résultats structuraux.

Ces travaux ont consisté à optimiser une voie de synthèse des spirotétrahydro-β-carbolines. Une stratégie en trois étapes à partir du 3-(2-nitrovinyl)indole a été élaborée avec la séquence linéaire suivante : addition de Michael, réduction de la fonction nitro en amine et cyclisation de Pictet-Spengler. L'addition de Michael a été développée sans protection préalable de l'indole sous activation ultrasons. La réduction de la fonction nitro en amine a été menée en présence d'hypophosphites. Au cours de cette étude, la désoxygénation des cétones aromatiques a été identifiée comme réaction secondaire de la réduction et a fait l'objet d'un développement approfondi. Une nouvelle voie d'accès à des isatines fonctionnalisées en position C-5 par substitution des sels de diazonium a été mise au point notamment par la réaction de Heck-Matsuda qui a fait l'objet d'une étude plus complète. La réaction finale de Pictet-Spengler entre tryptamines et isatines aboutit aux spiroindolones. Finalement, l'activité biologique des dérivés spirotétrahydro-β-carbolines synthétisés a été évaluée et l'un d'entre eux a montré une très bonne activité envers le Plasmodium falciparum

Depuis plus de 40 ans des chimistes se sont intéressés à l’extraction, à l’activité biologique et à la synthèse de l’homoharringtonine, un ester naturel de la céphalotaxine, qui est un puissant antileucémique, en vue de son utilisation thérapeutique, en particulier contre les leucémies résistantes aux inhibiteurs de tyrosine kinase. Ces alcaloïdes sont extraits de Cephalotaxus, des conifères originaires du sud de la Chine à croissance extrêmement lente et menacés d’extinction, la synthèse de ces alcaloïdes est nécessaire pour une utilisation thérapeutique.L’objectif de ce travail consiste à développer une synthèse concise de la (-)-céphalotaxine 1, afin de palier notamment le problème de sa pureté énantiomérique variable lorsqu’elle est issue de la matière première végétale. La stratégie développée dans ce travail nécessite d’effectuer un couplage de Heck avec des substrats désactivés et encombrés. Les résultats préliminaires ayant été décevants, le première objectif à consisté à développer l’utilisation de la méthode des plans d’expérience en synthèse totale, car l’efficacité de chaque étape a une répercussion importante sur le rendement en produit final. Dans une première partie, l’application d’un plan d’expériences a permis de pallier ce problème par une étude modèle pour déterminer les paramètres importants pour effectuer une telle réaction efficacement. Dans une deuxième partie, nous avons synthétisé les précurseurs et réalisé le couplage de Heck en vue de l’accès à un précurseur AC comportant tous les atomes de carbone du squelette de la céphalotaxine et les fonctionnalités requises pour sa cyclisation ultérieure en tétracycle ABCD. Enfin, nous avons fonctionnalisé les produits de Heck en position C3 par différents méthodes. Ces résultats ont permis de valider notre stratégie de synthèse. / For more than 40 years the chemists were interested in the extraction, in the biological activity and in the synthesis of the homoharringtonine, a natural ester of cephalotaxine, which is a powerful antileukemic compound of therapeutic use, in particular against the leukaemia resistant to tyrosine kinase inhibitors. These alkaloids are extracted from Cephalotaxus, conifers native of the South of China with extremely slow growth. The objective of this work thus consisted in developing a concise synthesis of the cephalotaxine, to limit the recourse to the endangered vegetable resource The developed strategy requires an intermolecular Heck-coupling of electronically and sterically deactivated demanding substrates. The preliminary results having been disappointing, the first objective consisted in developing the use of the model of the experimental design in total synthesis because the classic methodology of variation of a single parameter at the same time said of "one by one" was ineffective. The application of a complete factorial design overcomes this problem by a model study, allowing to determine the optimized parameters to make this coupling reaction effective. We then synthesized the precursors from naturally abundant safrol and 2,3-butanedione then realized the Heck coupling with the aim of the access to the precursor AC containing all the atoms of carbon of cephalotaxine and the features required for its later cyclization in pyrrolobenzazepine ABC fragment. The o-iodized homopiperonylic alcohol led in certain conditions to an isochromane through a tandem Heck-oxa-Michael reaction. Finally, we have functionalized the Heck and hydro-arylation products obtained with 69-70 % yield in position C3 by different methods allowing us to validate our strategy to access these alkaloids.