Notre travail se positionne dans la thématique du traitement automatique du langage et plus précisément des systèmes de question-réponse. Il se fonde sur la notion de justification, qu'il formalise dans un modèle faisant intervenir trois types de phénomène linguistiques : les variations paradigmatiques locales d'un terme (sémantiques, morphologiques, inférences), les liens syntagmatiques entre les constituants d'une phrase, et une composante de sémantique énonciative reliant des éléments distants (anaphores, coréférences, thématisation), dans un contexte multiphrase, aussi bien mono- que multi-documents. Nous fondons notre formalisation de la structure des justifications sur un corpus de couples question-réponse extrait de façon semi-automatique. Ensuite, nous décrivons et évaluons un programme extrayant d'articles de journaux justifications structurées. Notre programme vise à conserver au système la capacité de produire une justification structurée, tout en rendant possible l'intégration modulaire d'une grande hétérogénéité de traitements linguistiques, de nature, de niveau de granularité et de fiabilité variés.

Dans ce mémoire, une approche cohérente pour apprécier la redondance des ponts en béton armé, vis-à-vis de critères de service, a été présentée. La redondance est définie comme la capacité d'un pont à redistribuer les efforts dus aux charges extérieures, sur l'ensemble de ses éléments constitutifs. Afin d'étudier au mieux la redondance dans les ponts, nous avons envisagé d'intégrer un processus de dégradation et d'évaluer son impact sur la redondance dans les ponts en béton armé. Afin de prendre en compte les incertitudes liées aux variables dans l'évaluation des ponts endommagés, une approche probabiliste a été considérée. Les techniques classiques de la théorie de la fiabilité permettent aujourd'hui de calculer de diverses manières la probabilité de défaillance d'un élément particulier, sous réserve de disposer d'une caractérisation probabiliste des variables et d'un état limite explicite. Cependant, pour des ouvrages complexes, il est presque impossible de se procurer des états limites explicites ; la fonction d'état limite ne peut être évaluée que par calculs, notamment aux éléments finis. Les méthodes combinant les techniques de fiabilité avec le calcul aux éléments finis sont aussi appelées méthodes de fiabilité aux éléments finis (MFEF). Une approche consiste à construire « artificiellement » la fonction d'état limite en utilisant un polynôme ajusté aux résultats d'un nombre limité de calculs aux éléments finis. Cette fonction peut alors être utilisée pour évaluer la probabilité de défaillance au moyen de techniques classiques de fiabilité. Ce type d'approche est appelé méthode de surfaces de réponse (MSR). L'algorithme de construction de cette méthode a été mis en oeuvre au sein de la boîte à outils ReliabTbx, développée sous l'environnement Matlab©. Cette dernière fait appel soit au code de calcul aux éléments finis CESAR-LCPC© soit au code de calcul de structures à barres, SETRA-ST1© selon les cas, pour la réalisation des expériences numériques. Une étude originale sur la fiabilité des systèmes au niveau de l'ensemble de l'ouvrage, a été également abordée par la méthode de surfaces de réponse. L'analyse de la redondance d'un pont passe donc par l'ajustement d'une fonctionnelle décrivant son comportement global ; c'est ce que nous avons réalisé avec l'utilisation de surfaces de réponse. Il s'agit d'étudier la redondance, d'une part, d'un point de vue de la performance du système global et d'autre part, d'un point de vue de la réserve entre la performance des éléments individuels et celle du pont dans sa globalité. Cela exprime l'importance des éléments individuels sur la réserve d'un ouvrage, notamment endommagé.

L'adénocarcinome pancréatique est un des cancers les plus létaux, avec une survie à 5 ans après diagnostic de seulement 5%. L'absence de traitement curatif et les nombreux échecs des thérapies ciblées mettent en avant l'urgence d'identifier une stratégie thérapeutique efficace. L'atteinte de cet objectif doit passer par l'identification de biomarqueurs diagnostic et pronostic, l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques et la connaissance des mécanismes de résistance induits par les thérapies ciblées. La voie PI3K/Akt/mTOR, une des voies les plus altérées dans les cancers, est suractivée dans les cancers du pancréas et corrélée à un mauvais pronostic. Chez les Vertébrés, la famille des phosphoinositide-3-kinases (PI3K) de classe I est constituée des isoformes p110a, p110ß, p110d et p110?. Bien qu'elles réalisent toutes la même réaction biochimique (phosphorylation du PIP2 en PIP3, second messager lipidique), chaque isoforme de PI3K possède des rôles physiologiques spécifiques. Les inhibiteurs globaux de PI3Ks actuellement testés en phase I/II dans les cancers solides avancés présentent un bénéfice thérapeutique limité à des doses maximales tolérées. Les inhibiteurs des isoformes de PI3K sont actuellement les agents les plus prometteurs car ils offrent les avantages d'être, à de faibles doses, plus efficaces, plus puissants dans l'inhibition d'une PI3K et donc moins toxiques que les inhibiteurs pan-PI3K. Les objectifs de cette thèse sont de déterminer les rôles isoforme-spécifiques des PI3K et l'intérêt thérapeutique de cibler une ou plusieurs isoformes dans la pancréatite et l'adénocarcinome pancréatique, par l'identification de voies isoforme-spécifiques et l'étude des réponses adaptatives induites par le ciblage d'une ou de toutes les isoformes de PI3K. Dans un premier temps, mon travail a permis de mettre en évidence, valider et compléter des résultats obtenus dans l'équipe, visant à démontrer l'importance de la signalisation PI3K/Akt dans ces deux processus physiopathologiques : la pancréatite chronique et l'initiation de la carcinogenèse pancréatique. Plus précisément, l'hyperactivation de la voie PI3K/Akt observée dans des échantillons humains et murins atteints de pancréatique chronique est corrélée avec l'enrichissement d'une signature transcriptomique d'activation de l'isoforme p110a. Par ailleurs, l'inactivation génétique et pharmacologique de p110a lors d'une inflammation chronique pancréatique ou en présence de Kras oncogénique empêche l'apparition de métaplasies acino-canalaires, structures associées à l'initiation de la carcinogenèse pancréatique. L'élaboration d'un protocole de transdifférenciation acino-canalaire in vitro m'a permis de valider que seule l'isoforme p110a est nécessaire à cette étape d'initiation de la carcinogenèse pancréatique en régulant les petites GTPases Rho, essentielles au remodelage du cytosquelette d'actine. Dans un deuxième temps, grâce à une analyse quantitative du phosphoprotéome d'une lignée cancéreuse pancréatique traitée ou non à différents temps par un inhibiteur pan- ou isoforme-sélectif, j'ai démontré pour la première fois l'existence de cibles, de réseaux de signalisation et de réponses adaptatives régulés par chaque isoforme de PI3K. Pour conclure, l'ensemble des résultats démontrent le rationnel de l'utilisation combinatoire d'inhibiteurs isoforme-spécifiques de PI3K chez les patients atteints de cancer du pancréas pour une meilleure réponse clinique. / Pancreatic ductal adenocarcinoma is one of the most lethal cancers, with a 5 year-survival rate below 5%. Lack of curative treatment and failure of targeted therapies urge the need to identify novel efficient therapeutic strategy. Achievement of this goal will be obtained through the identification of diagnosis and prognosis biomarkers, identification of novel therapeutic targets and the knowledge of resistance mechanisms induced by these targeted therapies. PI3K/Akt/mTOR signalling, one of the most altered in cancers, is overactivated in pancreatic cancer and correlated with poor prognosis. In the Vertebrates, the family of class I phosphoinoitide-3-kinase (PI3K) includes four isoforms: p110a, p110ß, p110d and p110?. Although they all perform the same biochemical reaction (phosphorylation of PIP2 in PIP3, a membrane lipid messenger), each isoform were demonstrated to have specific physiological roles. Global PI3K inhibitors are currently being tested in phase I/II clinical trials in advanced solid cancers, but show at maximal doses tolerated a limited therapeutic benefit. Isoform-selective PI3K inhibitors are currently the most promising agents because, at low doses, they are more efficient to inhibit one PI3K isoform, and thus, less toxic than pan-PI3K inhibitors. The objectives of this thesis are to determine isoform-specific PI3K roles and the therapeutic interest to target one or more isoforms in pancreatitis and PDAC, by the identification of isoform-specific pathways and the study of adaptive responses induced by targeting of one or all isoforms of PI3K. In a first part, my work has highlighted, validated and completed results obtained in the team, to demonstrate the significance of PI3K/Akt signalling in two physiological processes: chronic pancreatitis and initiation of pancreatic carcinogenesis. Precisely, the overactivation of PI3K/Akt pathway measured on human and murine chronic pancreatitis samples is correlated with a specific p110a activation gene expression signature. Moreover, genetic and pharmacologic inactivation of p110a during pancreatic chronic inflammation or cancerogenesis (by oncogenic Kras) prevents the formation of acino-ductal metaplasia, structures at the origin of pancreatic carcinogenesis initiation. Development of in vitro acino-ductal transdifferentiation protocol allowed me to demonstrate that only p110a is necessary at this initial step of pancreatic carcinogenesis by the regulation of Rho small GTPases, further regulating actin remodelling. In the second part, by a phosphoproteomic-based approach, I quantified PI3K downstream phosphorylation-regulated targets in a pancreatic cancer cell line treated or not by a pan- or selective PI3K inhibitor at different times. I demonstrated for the first time existence of targets, signalling pathways and adaptive responses regulated by each PI3K isoform. To conclude, all these results demonstrate the rational of combinatorial use of isoform-specific PI3K inhibitors in patients with pancreatic cancer for better clinical response.

La néosporose bovine est une maladie infectieuse causée par le parasite protozoaire Neospora caninum dont la principale manifestation clinique est l’avortement. Les moyens de lutte contre la néosporose sont aujourd’hui limités et aucun traitement prophylactique n’est efficace, rendant indispensable le developpement d’un vaccin. Dans le cadre de cette thèse, des modèles de néosporose murine et ovine ont, dans un premier temps, été développés et ont permis de reproduire efficacement l’infection avec des signes cliniques identiques à ceux observés chez l’hôte naturel. Dans un second temps, la souche vaccinale Neo Ncmic1-3 KO (NeoKO) développée par VitamFero a été caractérisée. La souche a démontré une forte atténuation de sa virulence in vivo tout en conservant son pouvoir immunogène lui permettant d’induire des réponses immunitaires cellulaires de type TH1 après injection chez la souris. Enfin, cette souche vaccinale a démontré une efficacité de plus de 80% à prévenir la transmission verticale de N.caninum dans un modèle de néosporose murine congénitale exogène et à prévenir les avortements infectieux (efficacité de 70%) dans un modèle ovin de néosporose exogène. / Bovine neosporosis is an infectious disease caused by the protozoan parasite Neospora caninum. The main clinical manifestation is abortion. Means of fighting against neosporosis are limited and no prophylactic treatment is effective. Consequently, the development of a new vaccine is essential. In the first part of this thesis, murine and ovine models of neosporosis have been developed. These animal models reproduce the infection with clinical signs similar to those observed in natural hosts. Secondly, Neo Ncmic1-3 KO (NeoKO) strain developed by VitamFero was characterized. A significant attenuation of virulence was observed in mice retaining immunogenicity and ability to induce a specific Th1 immune response. Finally, this vaccine strain protects from vertical transmission of N.caninum with a rate of 80% in congenital murine model of exogenous neosporosis and protects against infectious abortion of neosporosis with a rate of 80% in ovine model of exogenous neosporosis.

La génération et/ou le recrutement de cellules immuno-suppressives fait partie des mécanismes majeurs utilisés par les tumeurs afin d’échapper aux réponses anti-tumorales du système immunitaire. Parmi les cellules capables d’inhiber les réponses anti-tumorales, les lymphocytes T CD4+ régulateurs et les macrophages de type II tiennent un rôle de premier ordre dans le contexte tumoral. Au cours de ma thèse, j’ai pu étudier l’impact de ces deux populations dans la suppression des réponses immunitaires anti-tumorales dans le modèle MT/ret de mélanome spontané métastatique. L’ensemble de nos résultats met en avant plusieurs niveaux d’immuno-suppression dans le modèle MT/ret. D’une part, les lymphocytes T CD4+ régulateurs, de par leur localisation dans les ganglions drainants et dans la peau, semblent impliqués dans la suppression des réponses anti-tumorales aux localisations et aux moments où les tumeurs nécessitent une forte inhibition des effecteurs anti-tumoraux. D’un autre côté, les macrophages de type II présentent, en plus de leurs capacités immuno-suppressives, des fonctions importantes pour la croissance et la dissémination tumorale justifiant leur localisation dans le microenvironnement tumoral. Dans un second temps, nos données suggèrent pour la première fois un rôle des monocytes Ly-6Cfort dans le contrôle tumoral via la lyse de ces dernières ou encore le maintien de la dormance des cellules tumorales disséminées. En conséquence, nous proposons de les ajouter à la liste des acteurs immunitaires directement impliqués lors des phases d’élimination et d’équilibre de la théorie de l’immuno-éditing. De plus, nous mettons en évidence leur inhibition par les lymphocytes T CD4+ régulateurs, ce qui n’avait pas non plus été décrit précédemment. Ceci nous pousse à suggérer de prendre plus en compte l’impact des lymphocytes T CD4+ régulateurs sur d’autres populations immunitaires que les lymphocytes T dans le contexte tumoral / Pas de résumé en anglais

Ces travaux de thèse portent sur l’étude expérimentale et numérique des réponses vibratoires non linéaires des structures mécaniques. Les études expérimentales menées au CEA/CESTA montrent que la réponse des structures assemblées à des sollicitations vibratoires est souvent très fortement dépendante du niveau d’excitation. Ces résultats expérimentaux ne peuvent pas être reproduits en simulation avec la méthode de simulation vibratoire linéaire classique. L’objectif de ces travaux est de proposer et de mettre en place des méthodes expérimentales et numériques pour étudier ces réponses non-linéaires. Cet objectif passe par l’étude de maquettes d’essai sujettes aux mêmes phénomènes vibratoires non-linéaire que les objets d’étude industriels du CEA/CESTA. Au niveau expérimental, les développements se basent sur les installations et logiciels industriels. Au niveau simulation, les méthodes de simulation vibratoire non-linéaires et les techniques numériques avancées développées depuis de nombreuses années dans le monde académique sont utilisées dans le contexte industriel du CEA/CESTA. Le premier objet d’étude est une poutre métallique bi-encastrée. Cette structure présente une réponse vibratoire non-linéaire d’origine géométrique. La structure est modélisée avec des conditions aux limites non-idéales et sa réponse vibratoire est simulée par trois méthodes (développement multi- échelles, méthode de balance harmonique et méthode de tir). Ces résultats de simulation sont comparés entre eux et avec l’expérience. La maquette d’étude au cœur de ces travaux de thèse est un assemblage présentant des interfaces frottantes : la maquette ✭✭Harmonie ✮✮. De nombreux essais vibratoires sont réalisés sur cette maquette afin d’identifier ses modes de résonance et ceux de ses composants, d’étudier l’évolution de la réponse vibratoire de l’assemblage due au frottement et enfin de mesurer le mouvement vibratoire local dans la zone de frottement. Un modèle numérique de cette structure est ensuite réalisé. Ce modèle est réduit par une méthode de sous-structuration puis des relations non-linéaires de frottement sont introduites au niveau des liaisons frottantes. La réponse vibratoire non-linéaire du modèle obtenu est simulée grâce à la méthode de balance harmonique couplée à des algorithmes de condensation et de continuation. Des comparaisons essai-calcul sont présentées pour les réponses globales et pour les mouvements locaux des liaisons. / This PhD work deals with the experimental and numerical study of mechanical structures’ nonlinear vibration response. Experimental studies led at the CEA/CESTA show that jointed structures vibration responses are often strongly dependent on the excitation level. These experimental results cannot be simulated using the classical linear vibration simulation method. This work aims at proposing and implementing experimental and numerical methods to study nonlinear responses. This objective involves the study of test structures subject to the same non-linear vibratory phenomena as CEA/CESTA industrial structures. Experimentally, developments are based on industrial facilities and softwares. Numerically, nonlinear vibration simulation methods and advanced numerical techniques that have been developed for many years in academia are applied in the CEA/CESTA industrial context. The first test structure is a clamped-clamped steel beam. This structure has a geometric nonlinear behavior. The structure is modeled with non-ideal boundary conditions and its frequency response is simulated using three different simulation methods (method of multiple scales, the harmonic balance method and a shooting method). These simulation results are compared one with each other and with experimental results. The test structure at the heart of this work is an assembly with friction joints named “Harmony”. Many vibration tests are carried out to identify its resonance modes and those of its components, to study the evolution of the vibration response due to friction and finally to measure the local vibrational movement in the friction zone. A numerical model is then developed. This model is reduced using a substructuring method and then in the friction zone, linear joints are replaced by nonlinear friction models. The nonlinear vibration response of this reduced model is simulated using the harmonic balance method coupled with condensation and continuation algorithms. Test-simulation comparisons are presented both for global responses and for local joints movements.

En enseignement programmé, le problème du rôle et de la fréquence des questions et des réponses insérées dans le texte fait l'objet de plusieurs recherches. D'aucuns prétendent qu'afin de maintenir à un haut niveau l'attention et la motivation de l'étudiant il faille exiger systématiquement des réponses de sa part. D'autres, frappés de la facilité pour ne pas dire de la futilité de la plupart des questions d'un grand nombre de programmes et les trouvant, surtout, fort coûteuses en terme de temps, avancent que l'on peut obtenir les mêmes résultats, en présentant un bon texte informatif sans poser de questions. Entre ces deux positions extrêmes, il en existerait une de compromis qui consisterait à ne poser des questions que par intermittence. Par questions intermittentes on entend qu'au lieu de faire systématiquement suivre chaque information d'une question, on ne le fait que par intermittence; dans ce cas, l'information est parfois suivie d'une question et parfois, elle ne l'est pas. Il va sans dire que cette 'intermittence est contrôlée et qu’elle intervient avec des fréquences bien déterminées. Il faut donc bien comprendre que l'on omet totalement certaines questions. Il ne s'agit pas en effet de synthétiser deux ou trois questions par une seule plus générale qui porterait sur plusieurs informations. Le but de cette recherche est de comparer l'efficacité des questions intermittentes à fréquences diverses d'un cours de mathématiques modernes dispensé par ordinateur. L'efficacité est entendue en terme de temps mis à suivre le cours d'abord et en terme de rendement ensuite. A l'article du rendement un premier test a mesuré le rendement immédiat tandis que le rendement différé i.e. la rétention fut déterminé par un test administré un mois après la fin du cours. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2014

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L'objectif de cette thèse est de résoudre un problème d'inversion sous incertitudes de fonctions coûteuses à évaluer dans le cadre du paramétrage du contrôle d'un système de dépollution de véhicules.L'effet de ces incertitudes est pris en compte au travers de l'espérance de la grandeur d'intérêt. Une difficulté réside dans le fait que l'incertitude est en partie due à une entrée fonctionnelle connue à travers d'un échantillon donné. Nous proposons deux approches basées sur une approximation du code coûteux par processus gaussiens et une réduction de dimension de la variable fonctionnelle par une méthode de Karhunen-Loève.La première approche consiste à appliquer une méthode d'inversion de type SUR (Stepwise Uncertainty Reduction) sur l'espérance de la grandeur d'intérêt. En chaque point d'évaluation dans l'espace de contrôle, l'espérance est estimée par une méthode de quantification fonctionnelle gloutonne qui fournit une représentation discrète de la variable fonctionnelle et une estimation séquentielle efficace à partir de l'échantillon donné de la variable fonctionnelle.La deuxième approche consiste à appliquer la méthode SUR directement sur la grandeur d'intérêt dans l'espace joint des variables de contrôle et des variables incertaines. Une stratégie d'enrichissement du plan d'expériences dédiée à l'inversion sous incertitudes fonctionnelles et exploitant les propriétés des processus gaussiens est proposée.Ces deux approches sont comparées sur des fonctions jouets et sont appliquées à un cas industriel de post-traitement des gaz d'échappement d'un véhicule. La problématique est de déterminer les réglages du contrôle du système permettant le respect des normes de dépollution en présence d'incertitudes, sur le cycle de conduite. / This thesis deals with the inversion problem under uncertainty of expensive-to-evaluate functions in the context of the tuning of the control unit of a vehicule depollution system.The effect of these uncertainties is taken into account through the expectation of the quantity of interest. The problem lies in the fact that the uncertainty is partly due to a functional variable only known through a given sample. We propose two approaches to solve the inversion problem, both methods are based on Gaussian Process modelling for expensive-to-evaluate functions and a dimension reduction of the functional variable by the Karhunen-Loève expansion.The first methodology consists in applying a Stepwise Uncertainty Reduction (SUR) method on the expectation of the quantity of interest. At each evaluation point in the control space, the expectation is estimated by a greedy functional quantification method that provides a discrete representation of the functional variable and an effective sequential estimate from the given sample.The second approach consists in applying the SUR method directly to the quantity of interest in the joint space. Devoted to inversion under functional uncertainties, a strategy for enriching the experimental design exploiting the properties of Gaussian processes is proposed.These two approaches are compared on toy analytical examples and are applied to an industrial application for an exhaust gas post-treatment system of a vehicle. The objective is to identify the set of control parameters that leads to meet the pollutant emission norms under uncertainties on the driving cycle.

Les systèmes de questions-réponses permettent à un utilisateur de rechercher une information précise dans un corpus de données massif, comme le Web. Ce sont des systèmes complexes qui utilisent des techniques de traitement automatique des langues (TAL). Des campagnes d'évaluation sont organisées pour évaluer leur performance fi nale, mais les équipes de recherche doivent ensuite réaliser des évaluation de diagnostic pour savoir les raisons de leurs succès et de leurs échecs. Or, il n'existe ni outil, ni méthode pour réaliser des évaluations systématiques de critères linguistiques pour de tels systèmes. L'objectif de ce travail est de proposer une méthodologie d'évaluation transparente des résultats intermédiaires produits par les systèmes de questions-réponses, en combinant à la fois une évaluation de performance et une analyse de corpus. Ainsi, nous discuterons de l'évaluation telle qu'elle est menée pour ces systèmes, et des limites rencontrées pour une évaluation de diagnostic. Dans un premier temps, nous nous interrogerons sur les pratiques d'évaluation, qu'elles portent sur les résultats finaux d'un système ou bien sur ceux que produisent les différents composants dans l'optique de dégager les tenants et les aboutissants d'une évaluation plus fine des stratégies linguistiques mise en oeuvre au sein des systèmes de questions-réponses. Cette étude nous permettra de dégager les principes d'une méthodologie d'évaluation de diagnostic transparente pour les systèmes de questions-réponses. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressée aux erreurs classiques d'un système de questions-réponses a n de détailler les fonctionnalités nécessaires à un outil de diagnostic systématique de ces erreurs. Ceci nous a conduit à la création d'un outil d'évaluation, REVISE (Recherche, Extraction, VISualisation et Evaluation ), qui permet de stocker les résultats intermédiaires d'un système de façon à en disposer pour les annoter, les modi fier, les visualiser et les évaluer. Nous avons également discuté la généricité de cet outil à l'aide des résultats du système de questions-réponses RITEL. Enfi n, nous avons mené à l'aide de notre outil deux types d'études sur les systèmes de questions-réponses FRASQUES et QALC, l'une portant sur le critère linguistique focus extrait lors de l'analyse des questions et sur ses variations en contexte dans les phrases réponses sélectionnées par le système ; l'autre sur l'application des règles d'extraction de réponses précises.