Les maladies transmises par les moustiques représentent une menace permanente en santé publique. La principale mesure pour protéger les populations contre les piqûres infectieuses repose actuellement sur l’utilisation d’insecticides, mais celle-ci est menacée par la propagation des mécanismes de résistance au sein des populations de moustiques. Dans ce contexte, les répulsifs représentent un outil de choix pour réduire à la fois les nuisances provoquées par les moustiques et le risque d’infection. Parmi eux, le DEET (N, N-diéthyl-3-méthylbenzamide) a prouvé une efficacité remarquable aussi bien lors d’expérimentations en laboratoire que sur le terrain. Malgré cela, les répulsifs ont toujours été utilisés de manière empirique, et leur mode d’action reste très mal connu. Le but de ce projet de thèse a été : i) de participer à l’évaluation du potentiel d’intégration du répulsif DEET dans la lutte antivectorielle, ii) de mesurer l’impact de paramètres physiologiques du moustique d’intérêt épidémiologique tels que l’expérience, l’âge et l’infection sur l’efficacité des méthodes de lutte, répulsifs et insecticides pyréthrinoïdes et iii) de quantifier l’impact des répulsifs et insecticides sur les traits d’histoire de vie des moustiques. Les expériences ont été réalisées sur Anopheles gambiae et Aedes albopictus, respectivement vecteurs de l’agent du paludisme et d’arbovirus tels que le virus de la dengue. Nos résultats ont permis de démontrer que l’état physiologique du moustique influe sur l’efficacité des méthodes de lutte ; premièrement, les moustiques porteurs de la mutation kdr ayant obtenu un repas de sang en contact avec de la perméthrine ne sont plus irrités par ce composé lors d’une seconde exposition, dans les conditions testées et à une dose recommandée pour l’imprégnation de moustiquaires. Au contraire, un repas de sang obtenu en présence DEET n’a pas affecté l’efficacité de ce composé à inhiber un repas de sang à l’exposition suivante. Ensuite, le DEET s’est montré plus efficace chez les moustiques âgés que chez les moustiques jeunes, et les résultats sont similaires chez les deux espèces et indépendants du statut de résistance aux insecticides. D’autre part, l’efficacité de la deltaméthrine et du DEET ne sont pas modifiés lorsque les moustiques sont infectés par le parasite Plasmodium falciparum. Cependant, une augmentation de la mortalité a été observée chez les femelles anophèles infectées au stade sporozoites lors de certaines expérimentations, indépendamment du traitement chimique de la moustiquaire, et suggère un coût de l’infection « réplicat-dépendant ». Enfin, le DEET génère un impact au long terme sur la fécondité et la fertilité des moustiques, effets qui ne sont pas observés dans notre protocole pour la perméthrine. Ces résultats donnent donc des pistes pour redéfinir les priorités dans les programmes de lutte, afin de cibler en premier lieu les moustiques les plus à même de transmettre des pathogènes. Ils soulignent également la nécessité de considérer à la fois l’état physiologique du moustique et l’impact sur le long terme des insecticides et répulsifs lors de l’évaluation des outils de lutte. / Mosquito-borne diseases are a permanent public health threat. The main way to protect populations against infectious bites relies on the use of insecticides, but their efficacy is threatened by the spread of resistance mechanisms among vector populations. In this context, repellents are a promising tool for reducing both mosquito nuisance and infection risk. Among them, DEET (N, N-diéthyl-3-méthylbenzamide) has proven great efficacy both in laboratory and field experiments. Despite this, repellents, are still used from an empirical way and their mode of action remains poorly understood. The aim of the present project was to: i) participate to the evaluation of the potential of integration of the DEET repellent in mosquito control, ii) measure the impact of mosquito physiological parameters of epidemiological relevance such as experience, age and infection, on the efficacy of repellents and insecticides, and iii) quantify the impact of repellents and insecticides on mosquito life-history traits. Experiments were performed on Anopheles gambiae and Aedes albopictus, vectors of the malaria parasite and of arboviruses such as dengue, respectively. Our results allowed to demonstrate that mosquito physiological state influences the efficacy of control tools; first, after successfully obtaining a blood meal in contact with permethrin, mosquitoes carrying kdr mutation are no longer inhibited by this compound at the subsequent exposure, at the recommended dose for net impregnation and under our experimental design. On the contrary, a first blood meal obtained in presence of DEET does not affect its efficacy at the following exposure. Then, DEET appeared to be more efficient against old mosquitoes that against younger ones, and results are consistent in the two species, independently of the insecticide resistance status. Besides, efficacy of DEET and deltamethrin is not modified when mosquitoes are infected with Plasmodium falciparum. However, an increased mortality was observed in anopheles when infected with transmissible stages (i.e. sporozoites), independently of chemical exposure, which suggest a cost of infection and seems to be “replicate-dependent”. Finally, DEET produces a long-term impact on mosquito fecundity and fertility, which is not observed with permethrin under our protocol. These results give insights to redefine the priorities in mosquito control programs, in order to specifically targeting mosquitoes that are the most susceptible to transmit pathogens. These observations also underline the need for considering both mosquito physiological state and the long-term impact of repellents and insecticides during the evaluation of control tools.

L'objectif de cette thèse, réalisée en collaboration avec la société Mérial, concerne la santé animale et s'oriente vers la synthèse de molécules actives à visée préventive ou thérapeutique. Deux sujets distincts sont abordés. Dans un premier temps, le but recherché est la synthèse d'une série de molécules présentant une activité anti-coccidienne pour le traitement préventif des poulets. Quarante-trois composés originaux, issus d'une synthèse courte à deux ou trois étapes, ont été préparés par hémi-synthèse de la monensine. Quinze molécules ont été testées in vitro et trois d'entre elles montrent une activité importante vis-à-vis du parasite Eimeria tenella. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux répulsifs pour un large panel d'insectes. Après avoir fait une étude bibliographique approfondie, nos recherches se sont concentrées sur la réactivité de la coumarine. Environ soixante-dix molécules ont été synthétisées par modifications fonctionnelles des 4-, 6- et 7- hydroxycoumarines et de la coumarine. La grande majorité a été testée en présence de drosophiles. Six molécules présentant une activité répulsive équivalente à celle du DEET, produit de référence, ont été identifiées

L’objectif de cette thèse, réalisée en collaboration avec la société Mérial, concerne la santé animale et s’oriente vers la synthèse de molécules actives à visée préventive ou thérapeutique. Deux sujets distincts sont abordés. Dans un premier temps, le but recherché est la synthèse d’une série de molécules présentant une activité anti-coccidienne pour le traitement préventif des poulets. Quarante-trois composés originaux, issus d’une synthèse courte à deux ou trois étapes, ont été préparés par hémi-synthèse de la monensine. Quinze molécules ont été testées in vitro et trois d’entre elles montrent une activité importante vis-à-vis du parasite Eimeria tenella. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux répulsifs pour un large panel d’insectes. Après avoir fait une étude bibliographique approfondie, nos recherches se sont concentrées sur la réactivité de la coumarine. Environ soixante-dix molécules ont été synthétisées par modifications fonctionnelles des 4-, 6- et 7- hydroxycoumarines et de la coumarine. La grande majorité a été testée en présence de drosophiles. Six molécules présentant une activité répulsive équivalente à celle du DEET, produit de référence, ont été identifiées / This thesis was completed in collaboration with the Animal Health Company Merial. The objective of the thesis is the synthesis of preventive and therapeutic bioactive molecules. Two separate subjects were treated. First, the aim was the synthesis of a series of molecules having an anticoccidial activity for the preventive treatment of chickens. Forty-three original compounds, issued from a short synthesis with two or three steps, were prepared from monensin by hemi-synthesis. Among them, fifteen were tested in vitro and three of them showed a significant activity against Eimeria tenella. Thereafter, we have worked on the synthesis of new repellents for a wide range of insects. After a comprehensive bibliographic study, our research was focused on the coumarin reactivity. More than seventy molecules were synthesized by structural modifications of 4-, 6- and 7-hydroxycoumarins and of coumarin. Almost all the compounds were tested in the presence of drosophila. Six molecules showing a repellent activity equivalent to DEET, used as a reference product, were identified

Le DEET (N, N-diéthyl-m-toluamide), est connu comme le répulsif le plus utilisé au monde. Bien qu'il soit efficace contre un large groupe d'arthropodes, son mode d'action exact et sa cible moléculaire ne sont pas encore connus précisément. Grâce à l'utilisation des techniques d'électrophysiologie (patch-clamp et oil-gap), d'imagerie calcique et biochimique, nous avons étudié le mode d'action du DEET sur des cellules neurosécrétrices identifiées, les DUM neurones de la blatte Periplaneta americana. Le DEET, à forte concentration, inhibe l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) au niveau du DUM neurone. A faible concentration, il induit une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire via l'activation des récepteurs cholinergiques de type muscariniques (mAChRs). Dans un deuxième temps, les interactions synergiques entre le DEET et le propoxur, un carbamate connu pour inhiber l'AChE, ont été étudiées. Les résultats ont révélé que les mAChRs, correspondent bien à une nouvelle cible potentielle pour le DEET et qu'ils sont impliqués dans l'effet synergique. Le DEET, à faible et à forte concentration, agit sur des sites allostériques positifs et négatifs des mAChRs respectivement. L'action du DEET sur le site allostérique positif des mAChRs est responsable de l'effet synergique via une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire qui potentialise l'effet anti-AChE du propoxur. L'utilisation d'outils pharmacologiques sélectifs a permis l'identification de la voie de signalisation intracellulaire (PLC, PI-PLC, CaMKinase II, récepteurs IP3) impliquée dans l'effet synergique du propoxur. Les résultats présentés dans ce mémoire vont contribuer au développement de nouvelles stratégies basées sur l'utilisation de combinaisons d'insecticides de familles chimiques différentes afin de réduire les doses des traitements tout en augmentant l'efficacité.

Les huiles essentielles de citronnelle (Cymbopogon citratus), de géranium (Pelargonium graveolens) et de vétiver (Vetiveria zizanioides) sont utilisées partout dans le monde pour leur activité répulsive contre les principaux vecteurs (moustiques, tiques) de maladies infectieuses chez l'Homme (paludisme, chikungunya, …). L'application cutanée de ces produits naturels pour éviter le contact avec un vecteur n'avait pas été encore envisagée comme moyen de limiter les premiers stades de l’infection par l'agent pathogène transmis par le vecteur. Pour vérifier cette hypothèse, les travaux ont été consacrés à la mise en place d'un cadre structuré pour la réévaluation chimique et biologique des trois huiles essentielles sur le modèle du virus du Ross River (alphavirus) de la même famille que le virus du Chikungunya. La caractérisation chimique des huiles essentielles avec une technique de haute résolution (GC×GC/TOF-MS) a permis d'établir leur profil chémotypique précis. L'utilisation de marqueurs spécifiques (clones moléculaires du virus) a permis d'établir l'inhibition de la réplication virale en fonction des conditions d'application des huiles essentielles de géranium et citronnelle. Ces résultats suggèrent l'intérêt d’une huile essentielle répulsive dans les premiers stades d'une infection par un vecteur. À ce titre, l'étude comparative établit la haute valeur ajoutée de l'huile essentielle de géranium et oriente la recherche de nouveaux anti-infectieux naturels vers des complexes riches en monoterpènes. / Essential oils of citronella (Cymbopogon citratus), geranium (Pelargonium graveolens) and vetiver (Vetiveria zizanioides) are used worldwide as topical repellent against the main vectors (mosquitoes, ticks) of human infectious diseases (Malaria, chikungunya, …). Skin treatment with these natural products, initially to avoid contact with the vector had not yet been considered as a way to disrupt the early stages of infection when the repelling action fails. To check this hypothesis, a structured framework has been performed for the chemical and biological re-evaluation of the three essential oils. The latter was tested against Ross River virus (alphavirus) that belongs to the same family of Chikungunya virus. Analysis of essential oils using a high-resolution technique (GC × GC / TOF-MS) resulted in a more accurate chemotypical profile of the local production. The use of specific markers (molecular clones of the virus, Saclay CEA) allowed to establish the inhibition of viral replication depending of the conditions of geranium and citronella essential oils application. These results suggest the great interest of an essential oil topical repellent in the early stages of a vector infection. The comparative study established the high value of geranium essential oil and gave future direction to the discovery of new anti-infectious solutions from monoterpenes-rich natural complexes.

Traditionnellement, les migrants internes chinois migrent seuls et laissent derrière eux leurs époux et enfants. Depuis vingt ans, ils sont toutefois plus nombreux à migrer avec les membres de leur famille. Peu d’études ont été consacrées à ce type de migrants. Selon la théorie de la migration de Mincer, les migrants familiaux ne choisissent pas un lieu de destination de la même façon que les migrants individuels. Ils ne sont pas attirés par les mêmes facteurs que les migrants individuels. En nous basant sur la littérature sur le sujet, qui met en relief le rôle des facteurs économiques dans la décision de migrer, nous nous posons alors la question de recherche suivante : les facteurs économiques ont-ils plus d’incidence sur le choix de destination pour les individus que les familles. En contrepartie, ces derniers seraient, plus que ceux qui migrent seuls, motivés par des facteurs environnementaux ou socio-sanitaires? Nos analyses sont effectuées avec les données de l’Enquête chinoise dynamique sur les migrants de 2014, qui contient des informations sur 200 937 migrants résidant dans 346 villes, et de l’Annuaire statistique des villes chinoises. Les analyses statistiques sont réalisées avec un modèle logit conditionnel, qui permet de déduire, sachant qu’une migration a eu lieu, l’attractivité des villes liée à leurs caractéristiques géographiques, économiques, sociales ou encore environnementales. Nos résultats suggèrent que les migrants familiaux sont en effet moins motivés que les migrants individuels par des facteurs économiques favorables dans les villes de destination, tels que des revenus moyens élevés, une quantité élevée de dépenses dans l’immobilier, une proportion élevée d’entreprises privées et de travailleurs autonomes, un taux de chômage bas et une proportion élevée d’emplois dans le secteur secondaire. Nos résultats indiquent aussi que les migrants familiaux sont motivés par certaines caractéristiques socio-sanitaires telles que la quantité de dépenses dans l’éducation, les sciences et la technologie et de lits d’hôpitaux. Nous remarquons que ces effets sont plus forts chez les migrants ayant eu des enfants avant de migrer et vivant avec ceux-ci au moment de l’enquête. Nous notons par ailleurs que certains de ces résultats sont affectés par un effet d’âge, qui peut être confondu avec le cycle de vie familiale, les migrants familiaux étant en général plus âgés que ceux ou celles qui migrent seuls. / Traditionally, Chinese internal migrants migrate alone and leave behind their spouse and children. Over the past twenty years, more migrants have migrated with members of their nuclear family (Fan et al., 2011, Fan et Li, 2019, Duan et al., 2008). Few studies have been devoted to this type of migrants. According to Mincer’s migration theory (1977), family migrants do not choose a place of destination in the same way as individual migrants. They also are not attracted by the same pull factors as individual migrants. The purpose of our research is to address the following question: Do the economic factors have a greater impact on the destination choice of families when compared to individuals, the former being more motivated by environmental, social and health factors? Our analyzes are performed with data from the 2014 China Migrants Dynamic Survey, which contains information on 200,937 migrants residing in 346 cities, and the Statistical Yearbook of Chinese Cities. The statistical analyses are performed with a conditional logit model. The results indicate that family migrants are less motivated than individual migrants by favourable economic factors such as high average incomes, high proportion of private businesses and self-employed workers, high amount of spending on real estate, high proportion of high employment in the secondary sector and low unemployment rate. Our results also allow us to conclude that family migrants are motivated by certain social and health characteristics such as the quantity of hospital beds and the amount of expenditure on education, science, and technology. We note that these effects are more important among migrants who had children before migrating and living with them at the time of the survey. However, we observe that some of these results are due to an age effect.