Les organismes vivants prennent des décisions en permanence à l’aide de réseau de réactions chimiques couplées (CRN) les unes aux autres. Cette capacité a inspirée de nombreux scientifiques qui cherchent aujourd’hui à construire des versions synthétiques de ces réseaux pour créer des systèmes dynamiques complexes. Les molécules d’ADN constituent une solution idéale pour construire de tels CRNs. Le travail de recherche présenté dans ce manuscrit vise à développer des surfaces actives qui permettent d’interagir avec la PEN toolbox en environnement microfluidique afin de pouvoir utiliser pleinement le potentiel de tels systèmes moléculaires. Nous avons étudié l’utilisation de la PEN toolbox en microfluidique en explorant différents paramètres. Nous discuterons ensuite de la réalisation de surfaces actives et de leur caractérisation. Celles-ci sont concues pour permettre l’immobilisation de brins d’ADN via une liaison thiol et leur largage en solution en rompant électro-chimiquement cette liaison. Nous discuterons également d’aspect technique permettant l’intégration aisée d’une telle stratégie dans des dispositifs microfluidiques. Par la suite, nous montrerons qu’il est possible de contrôler spatio-temporellement le largage d’instructions à base d’ADN. Pour ce faire, nous nous appuierons sur une version plus évoluée de l’auto-catalyseur présenté précédemment. Nous mettrons en évidence qu’il est possible d’initier de façon contrôlée des phénomènes de réaction-diffusion dans des canaux microfluidiques.Pour finir, nous ouvrirons des perspectives pour la conception de surface actives permettant un niveau de contrôle encore plus grand des systèmes moléculaires. / Living organisms perform complex information processing tasks with a help of intertwined chemical reaction networks (CRNs) and diffusion processes. These biological phenomena inspired scientists to design from the bottom-up dynamical systems with complex spatiotemporal behaviour. DNA provides a perfect solution for building these synthetic CRNs. Our research work focused on designing active surfaces with the aim to provide a convenient way to interact in microfluidics with the PEN toolbox (as an example of DNA-based CRNs) and explore the full potential of these novel biochemistry tools. We will study the step by step assembly and optimisation of the PEN toolbox parameters. Next, we will discuss the construction and characterisation of active surfaces, which provide loading and controllable release of DNA input, based on formation and electrochemical cleavage of gold-thiol bond. We will also provide a technological solution to integrate these surfaces and the PEN toolbox in microfluidics. We will show controllable triggering of basic activation and autocatalysis PEN toolbox modules. We will further apply our method for spatiotemporal control of autocatalytic CRNs, which have higher stability then simple autocatalytic module while still providing an exponential signal amplification contrary to the activation module. This approach allows us to investigate and optimise the parameters of our technology. Finally, we will discuss the construction of active surfaces with irreversibly bound DNA, which provides a higher level of the PEN toolbox spatiotemporal behaviour, based on electrical polarisation and tuning the shape of surface-attached DNA patterns.

Le but de mes travaux de recherche est de rendre, autant que possible, algorithmique l'étude des modèles composés par des équations différentielles paramétriques. Je me concentre aux algorithmes basés sur les symétries de Lie étendues pour les modèles de taille moyenne (environ vingt variables). Je présente deux méthodes de simplification exacte : la réduction du nombre des variables d'un modèle et sa reparamétrisation pour distinguer le rôle de ses paramètres. Les systèmes simplifiés sont équivalents aux systèmes originaux par des relations implicites ou explicites (suivant la méthode choisie). Ces algorithmes, grâce aux stratégies de calcul utilisées et aux restrictions sur les objets étudiés, ont une compléxité temporelle polynomiale en la taille de l'entrée. Ils sont implémentés dans les paquetages MABSys et ExpandedLiePointSymmetry. Les modèles simplifiés issus de ces algorithmes facilitent diverses études comme l'analyse qualitative symbolique ou numérique. J'illustre mes travaux sur une famille de réseaux génétiques avec un seul gène auto-régulé en faisant une analyse qualitative symbolique complète. Mon exemple principal appartient au domaine des réseaux de régulation génétique mais l'application des méthodes que je présente n'est pas limitée à la biologie intracellulaire / The goal of my research is to make algorithmic, as much as possible, the study of models composed by parametric differential equations. I focus on the algorithms based on expanded Lie point symmetries for medium size (about twenty variables) models. I present two exact simplification methods: the reduction of the number of variables of a model and its reparametrization in order to distinguish the roles of its parameters. Simplified systems are equivalent to the original ones by implicit or explicit relationships (according to the chosen method). These algorithms, thanks to some computational strategies and restriction of studied objects, are of polynomial time complexity in the input size. They are implemented in the MABSys and the ExpandedLiePointSymmetry packages. Simplified models resulting from these methods allow to perform more easily various studies such as symbolic or numerical qualitative analysis. I illustrate my work on a family of genetic networks with a single self-regulated gene by a complete symbolic qualitative analysis. Even if my principal application example belongs to genetic regulatory networks field, the methods presented in my work are not limited to intracellular biology.

Le but de mes travaux de recherche est de rendre, autant que possible, algorithmique l'étude des modèles composés par des équations différentielles paramétriques. Je me concentre aux algorithmes basés sur les symétries de Lie étendues pour les modèles de taille moyenne (environ vingt variables). Je présente deux méthodes de simplification exacte : la réduction du nombre des variables d'un modèle et sa reparamétrisation pour distinguer le rôle de ses paramètres. Les systèmes simplifiés sont équivalents aux systèmes originaux par des relations implicites ou explicites (suivant la méthode choisie). Ces algorithmes, grâce aux stratégies de calcul utilisées et aux restrictions sur les objets étudiés, ont une complexité temporelle polynomiale en la taille de l'entrée. Ils sont implémentés dans les paquetages MABSys et ExpandedLiePointSymmetry. Les modèles simplifiés issus de ces algorithmes facilitent diverses études comme l'analyse qualitative symbolique ou numérique. J'illustre mes travaux sur une famille de réseaux génétiques avec un seul gène autorégulé en faisant une analyse symbolique complète. Mon exemple principal appartient au domaine des réseaux de régulation génétique mais l'application des méthodes que je présente n'est pas limitée à la biologie intracellulaire.

L'étude de la dynamique des réseaux de réactions est un enjeu majeur de la biologie des systèmes. Cela peut-être réalisé de deux manières : soit de manière déterministe à l'aide d'équations différentielles, soit de manière probabiliste à l'aide de chaînes de Markov. Dans les deux cas, un problème majeur est celui de la détermination des lois cinétiques impliquées et l'inférence de paramètres cinétiques associés. Pour cette raison, l'étude directe de grands réseaux de réactions est impossible. Dans le cas de la modélisation déterministe, ce problème peut-être contourné à l'aide d'une analyse stationnaire du réseau. Une méthode connue est celle de l'analyse des flux à l'équilibre (FBA) qui permet d'obtenir des systèmes de contraintes à partir d'informations sur les pentes moyennes des trajectoires. Le but de cette thèse est d'introduire une méthode analogue dans le cas de la modélisation probabiliste. Les résultats de la thèse se divisent en trois parties. Tout d'abord on présente une analyse stationnaire de la modélisation probabiliste reposant sur une approximation de Bernoulli. Dans un deuxième temps, cette dynamique approximée nous permet d'établir des systèmes de contraintes à l'aide d'informations obtenues sur les moyennes, les variances et les co-variances des trajectoires du système. Enfin, on présente plusieurs applications à ces systèmes de contraintes telles que la possibilité de réfuter des réseaux de réactions à l'aide d'informations de variances ou de co-variances et la vérification formelle de propriétés logiques sur le régime stationnaire du système. / A major goal in systems biology is to inverstigate the dynamical behavior of reaction networks. There exists two main dynamical frameworks : the first one is the deterministic dynamics where the dynamics is described using odinary differential equations, the second one is probabilistic and relies on Markov chains. In both cases, one major issue is to determine the kinetic laws of the systems together with its kinetic parameters. As a consequence the direct study of large biological reaction networks is impossible. To deal with this issue, stationnary assumptions have been used. A widely used method is flux balance analysis, where systems of constraints are derived from information on the average slopes of the system trajectories. In this thesis, we construct a probabilistic analog of this stationnary analysis. The results are divided into three parts. First, we introduce a stationnary analysis of the probabilistic dynamics which relies on a Bernoulli approximation. Second, this approximated dynamics allows us to derive systems of constraints from information about the means, variances and co-variances of the system trajectories. Third, we present several applications of these systems of constraints such as the possibility to reject reaction networks using information from experimental variances and co-variances and the formal verification of logical properties concerning the stationnary regime of the system.

La modélisation des systèmes biologiques, particulièrement à l'échelle moléculaire, est une problématique nouvelle, issue de l'apport des techniques à haut débit. Le défi en modélisation mathématique est de pouvoir analyser le comportement de ces systèmes dynamiques de très grande dimension. L'enjeu est de taille, car la compréhension du fonctionnement normal et pathologique des cellules au niveau moléculaire, ouvre la voie aux thérapies ciblés pour des maladies systémiques telles que le cancer. Pour s'affranchir des problèmes liés à l'imprécision des valeurs des paramètres, cette thèse propose de travailler avec des ordres, plutôt qu'avec des valeurs précises de paramètres. Ceci conduit naturellement à l'utilisation de l'analyse tropicale pour obtenir des modèles réduits et hybrides. Ces développements ouvrent des nouvelles perspectives sur le plan mathématique, concernant l'étude de systèmes dynamiques. Cette étude propose quelques résultats concernant la tropicalisation des systèmes d'équations différentielles. Une autre partie de la thèse est consacrée à l'étude numérique des systèmes hybrides. La question ici est comment construire un modèle hybride qui reproduit un comportement expérimental donné, aussi comment identifier un modèle hybride à partir de séries temporelles. Cette thèse propose un algorithme original d'identification. Cet algorithme sépare le problème en deux sous-problèmes, notamment l'identification des paramètres des modes et l'identification des paramètres de commande des modes. Des applications à relativement grande échelle sont abordées par cette approche, notamment un modèle de cycle cellulaire chez les mammifères.