Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Depuis la découverte du phénomène d'oscillation des neutrinos par l'expérience Super-Kamiokande et de l'effet de résonance MSW comme solution au déficit de neutrinos solaires, l'étude de la propagation des neutrinos et de leur conversion de saveur dans un contexte astrophysique est un domaine très actif. La présente thèse se focalise sur les phénomènes de conversion de saveur des neutrinos de supernova. Dans un premier travail, nous avons réalisé le premier calcul complet incluant l'onde de choc et l'auto-interaction des neutrinos pour estimer le flux du fond diffus de neutrinos de supernovae (DSNB) arrivant sur Terre. Ce flux de neutrinos provient de toutes les supernovae qui ont explosé dans l'Univers visible. En variant la valeur du troisième angle !13 de la matrice de mélange UMNSP, nos résultats numériques ont montré que l'onde de choc a un impact significatif sur le flux du DSNB. Nous avons par la même occasion proposé un modèle simplifié qui prend en compte les effets de l'onde de choc et qui pourrait être utilisé pour des calculs futurs de flux du DSNB. Le deuxième travail de cette thèse s'est concentré sur la première dérivation analytique exacte de l'Hamiltonien de matière en présence de l'auto-interaction des neutrinos. Nous avons souligné, pour le cas à deux saveurs, le rôle important tenu par la phase de Dirac !& apparaissant dans la base de matière et nous avons établi une condition sur les éléments de l'Hamiltonien de saveur pour le début des oscillations bipolaires. Dans le troisième travail, utilisant le formalisme des vecteurs polarisations, nous avons identifié une correspondance entre les phénomènes de "spectral split" et de résonance magnétique: les énergies pour lesquelles les critères de résonance magnétique sont remplis subissent une conversion de saveur à l'endroit où le "spectral split" a lieu. Une étude préliminaire du cas à trois saveurs nous indique que la correspondance entre le "spectral split" et la résonance magnétique est toujours présente.

Le monoxyde d'azote est exclusivement synthétisé chez les mammifères par une famille d'hémoprotéines, les NO-Synthases. Le cœur de l'activité des NO-Synthases est l'activation de l'oxygène c'est-à-dire l'activation de l'intermédiaire réactionnel FeIIO2. Cette étape est contrôlée par la réactivité intrinsèque du fer, par les transferts de proton et les transferts d'électron. Elle doit être parfaitement maîtrisée car elle contrôle le chemin catalytique emprunté et la nature du produit final. Comprendre l'étape d'activation de l'oxygène est essentiel à la compréhension du rôle biologique et/ou pathologique de la NO-Synthase de mammifère. Cette question s'étend aux NO-Synthases bactériennes pour lesquelles on ne connait ni le mécanisme moléculaire ni la fonction biologique. Ce manuscrit propose une analyse approfondie de l'étape d'activation de l'oxygène de la NO-Synthase. Dans un premier temps, nous avons étudié l'influence de l'environnement proximal sur la réactivité intrinsèque du fer et l'activation de l'oxygène. Nous avons généré des protéines mutées qui modifient les propriétés électroniques de la liaison proximale de l'hème. Ces protéines mutées ont été caractérisées par différentes spectroscopies (résonance paramagnétique électronique, Raman de résonance). Dans un second temps nous avons directement étudié le complexe FeIIO2, en présence d'analogues de substrat, grâce à des analyses de cinétique rapide en flux continu et en flux arrêté (stopped-flow). Dans un troisième temps, le rôle du cofacteur tetrahydrobioptérine dans le transfert de proton et d'électron a été étudié par une méthode de piégeage à des temps très courts : le freeze-quench. L'ensemble de nos résultats montrent que l'activation de l'oxygène est régulée par les propriétés électro-donneuses du ligand proximal et par le réseau de liaisons H distal. Nous mettons en évidence des différences dans le rôle redox du cofacteur tetrahydrobioptérine entre la NO-Synthase de mammifère et la NO-Synthase bactérienne. La difficulté majeure pour comprendre l'étape d'activation de l'oxygène de la NO-Synthase réside dans la complexité et la rapidité de la réaction catalytique. Dans ce contexte, nous avons cherché à adapter une méthodologie qui a prouvé son efficacité dans le cas des cytochromes P450 : la cryo-réduction couplée à des sauts en température.

Le travail de cette thèse a consisté à concevoir, réaliser et optimiser un montage expérimental de Polarisation Dynamique Nucléaire multi-échantillons pour des applications biomédicales en Imagerie Spectroscopique par Résonance Magnétique. Ce montage est constitué d'un aimant à fort champ magnétique (3,35T), dans lequel se place un système cryogénique à bain d'hélium (He4) liquide pompé pouvant atteindre des températures inférieures à 1,2K. Un ensemble d'inserts permet d'effectuer les différentes étapes du processus PDN dont l'irradiation des échantillons par un champ micro-onde (f=94GHz et P=50mW) et le suivi de leur polarisation par Résonance Magnétique Nucléaire. Ce système permet de polariser jusqu'à trois échantillons, de volume proche de 1mL, à des taux de polarisation de quelques pourcents. Il présente une forte autonomie supérieure à quatre heures, autorisant ainsi la polarisation de molécules à longues constantes de temps de polarisation. La possibilité de disposer quasi-simultanément, après dissolution, de plusieurs échantillons fortement polarisés ouvre la voie à de nouvelles applications dans le domaine de l'imagerie biomédicale

Les sondages par Résonance Magnétique des Protons (RMP) est une méthode géophysique non invasive qui permet d'estimer la quantité d'eau dans le sous-sol et la perméabilité du milieu poreux. L'objectif de la thèse est de mieux comprendre les facteurs qui conditionnent la précision des résultats RMP et d'améliorer cette précision. <br />Des études expérimentales incluant des mesures géophysiques, des mesures sur échantillon et des essais de pompage ont été menées sur quatre sites représentant un panel varié de contextes hydrogéologiques. Parallèlement, des modélisations numériques ont permis de tester la sensibilité de la méthode RMP à différents paramètres.<br />Ainsi, la précision d'estimation du toit de nappe dépend de sa profondeur et des propriétés de la zone non saturée. Pour les milieux hétérogènes, une nouvelle méthodologie d'acquisition et d'interprétation 2D/3D des sondages RMP a été développée et validée sur un conduit karstique.<br />Les mesures sur échantillon montrent que la teneur en eau mesurée par RMP a tendance à être sous-estimée par rapport à celle mesurée par RMN ou par des méthodes classiques. La quantité d'eau manquée dépend de la susceptibilité magnétique de la roche. Souvent, la teneur en eau RMP correspond approximativement à la porosité cinématique, mais une relation quantitative entre ces deux paramètres reste à trouver. La précision sur la teneur en eau RMP peut être améliorée par la prise en compte dans l'interprétation de données géologiques et géophysiques.<br />Les transmissivités estimées par RMP donnent des valeurs et des incertitudes similaires à celles obtenues par essai de pompage, et sont utilisables quantitativement dans une modélisation hydrodynamique.

Le travail de cette thèse a consisté à concevoir, réaliser et optimiser un montage expérimental de Polarisation Dynamique Nucléaire multi-échantillons pour des applications biomédicales en Imagerie Spectroscopique par Résonance Magnétique. Ce montage est constitué d'un aimant à fort champ magnétique (3,35T), dans lequel se place un système cryog&nique à bain d'hélium (He4) liquide pompé pouvant atteindre des températures infèrieures à 1,2K. Un ensemble d'inserts permet d'effectuer les différentes étapes du processus PDN dont l'irradiation des échantillons par un champ micro-onde (f=94GHz et P=50mW) et le suivi de leur polarisation par Résonance Magnétique Nucléaire. Ce système permet de polariser jusqu'à trois échantillons, de volume proche de 1mL, à des taux de polarisation de quelques pourcents. Il présente une forte autonomie supérieure à quatre heures, autorisant ainsi la polarisation de molécules à longues constantes de temps de polarisation. La possibilité de disposer quasi-simultanèment, après dissolution, de plusieurs échantillons fortement polarisés ouvre la voie à de nouvelles applications dans le domaine de l'imagerie biomédicale.

L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une belle application de la physique et constitue sans aucun doute l’une des techniques les plus performantes d’imagerie médicale. Basée sur le phénomène de la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) du proton contenu dans les molécules d’eau, l’IRM permet d’investiguer en coupes les tissus mous du corps, sur base de contrastes différents. La méthode est non-invasive et n’utilise pas de radiations ionisantes. En plus des données morphologiques, l’IRM permet également d’obtenir des informations fonctionnelles et physiologiques.<p>De nos jours, plus de 10 000 unités IRM existent dans le monde et des millions d’examens sont réalisés chaque année. La technique est en constant développement et le domaine de recherches est multidisciplinaire. Il concerne aussi bien les développements méthodologiques (imagerie rapide, imagerie de diffusion, etc.) que technologiques (imagerie à haut champ, systèmes de gradients à commutation rapide, etc.), le point central des recherches étant l’amélioration de la qualité des images et la diminution du temps d’acquisition. Ceci implique l'optimisation des différentes séquences IRM (séries d'impulsions radiofréquence et de gradients de champ magnétique) tenant compte des contraintes imposées par le matériel, ainsi que le développement et l'optimisation du matériel lui-même. Cette thèse est consacrée au design avancé des séquences d’impulsions et contribue donc à l'optimisation des schémas d’acquisition en IRM.<p>En particulier, le présent travail est focalisé sur la compréhension et l’amélioration d’un certain type de séquences rapides, employant des échos de gradients :les séquences Steady-State Free Precession (SSFP) et plus précisément les séquences dites balanced-SSFP. Dans ce genre de schéma d’acquisition, le système est excité rapidement et périodiquement, conduisant à l’établissement d’un état stationnaire de l’aimantation. <p>La première partie de la thèse est consacrée à une analyse approfondie des propriétés du signal dans une séquence balanced-SSFP, à la fois à l’état stationnaire et à l’état transitoire. Ensuite, de nouveaux schémas d’acquisition sont développés sur base de calculs analytiques et de simulations numériques et sont ensuite testés expérimentalement. D’une part, une manipulation de l’état stationnaire est présentée en vue de supprimer le signal de la graisse sur les images (qui peut être gênant pour le diagnostic de certaines lésions ou maladies). D’autre part, l’application d’une phase de préparation en vue d’obtenir un contraste basé sur le degré de diffusion des molécules d’eau dans les tissus est analysée en détails, afin d’améliorer la qualité d’image produite par des séquences de diffusion existantes.<p>La présente thèse constitue donc un travail de recherches théoriques et expérimentales, allant de la conception de nouveaux schémas d’acquisition à leur expérimentation sur volontaires, en passant par leur implémentation sur un imageur IRM. Ce travail a été réalisé au sein de l’Unité d’IRM – Radiologie de l’Hôpital Erasme, sous la direction de Thierry Metens, Docteur en Sciences et Physicien IRM.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce manuscrit se compose de deux parties indépendantes. La première partie de cette thèse étudie les structures de Clifford paires. Pour une variété riemannienne munie d’une structure de Clifford paire, nous introduisons l’espace de twisteurs en généralisant la construction d’un tel espace dans le cas d’une variété quaternion-hermitienne. Nous construisons une structure presque-complexe sur l’espace de twisteurs et considérons son intégrabilité lorsque la structure de Clifford est parallèle. Dans certains cas, nous pouvons aussi le fournir d’une métriquekählerienne ou, correspondant à une structure presque-complexe alternative, d’une métrique “nearly Kähler”. Dans un second temps, nous introduisons une structure appelée Clifford-Weyl sur une variété conforme. Il s’agit d’une structure de Clifford paireq ui est parallèle par rapport au produit tensoriel d’une connexion métrique sur le fibré de Clifford et une connexion de Weyl. Nous démontrons que la connexion de Weyl est fermée sauf dans certains cas génériques de basse dimension où nous arrivons à décrire des exemples explicites où les structures de Clifford-Weyl sont non-fermées. La seconde partie de cette thèse étudie des résonances quantiques. Au-dessus d’une variété asymptotiquement hyperbolique paire, nous considérons le laplacien de Lichnerowicz agissant sur les sections du fibré des formes multilinéaires symétriques.Lorsqu’il s’agit de formes bilinéaires symétriques, nous obtenonsune extension méromorphe de la résolvante dudit laplacien à l’ensemble du plan complexe si la variété est Einstein. Cela définit les résonances quantiques pour ce laplacien. Pour les formes multilinéaires symétriques en général, une telle extension méromorphe est possible si la variété est convexe-cocompacte. Dans les deux cas, nous devons restreindre le laplacien aux sections qui sont de trace et de divergence nulles. Nous utilisons ce deuxième résultat afin d’établir une correspondance classique-quantique pour les variétés hyperboliques convexescocompactes.La correspondance identifie le spectre du flot géodésique (les résonances de Ruelle) avec les spectres des laplaciens agissant sur les tenseurs symétriques qui sont de trace et de divergence nulles (les résonances quantiques). / We study independently even Clfford structures on Riemannian manifolds and quantum resonances on asymptotically hyperbolic manifolds. In the first part of this thesis, we study even Clifford structures.First, we introduce the twistor space of a Riemannian manifold with an even Clifford structure. This notion generalises the twistor space of quaternion-Hermitian manifolds. We construct almost complex structures on the twistor space and check their integrability when the even Clifford structure is parallel. In some cases we give Kähler and nearly-Kähler metrics to these spaces. Second, we introduce the concept of a Clifford-Weyl structure on a conformal manifold. This consists of an even Clifford structure parallel with respect to the tensor product of a metric connection on the Clifford bundle and a Weyl structure on the manifold. We show that the Weyl structure is necessarily closed except for some “generic” low-dimensional instances,where explicit examples of non-closed Clifford-Weyl structures are constructed. In the second part of this thesis, we study quantum resonances. First, we consider the Lichnerowicz Laplacian acting on symmetric 2-tensors on manifolds with an even Riemannian conformally compact Einstein metric. The resolvent of the Laplacian,upon restriction to trace-free, divergence-free tensors, is shown to have a meromorphic continuation to the complex plane. This defines quantum resonances for this Laplacian. For higher rank symmetric tensors, a similar result is proved for convex cocompact quotients of hyperbolic space. Second, we apply this result to establish a direct classical-quantum correspondence on convex cocompact hyperbolic manifolds. The correspondence identifies the spectrum of the geodesic flow with the spectrum of the Laplacian acting on trace-free, divergence-free symmetric tensors. This extends the correspondence previously obtained for cocompact quotients

Anion recognition is a topical area of research warranted by the potential applications of anion receptors in environmental and biological monitoring. Anions are indeed widespread in nature, are involved in many biochemical processes and are also major aqueous pollutants. Molecular receptors able to recognize anions with high affinity and selectivity in organic solvents are well documented in the literature but only few systems are efficient in aqueous media. Water is undeniably a particularly challenging solvent to work with due to the competition of water in the recognition process. Moreover, most of the receptors that are known to bind anions with high affinity and selectivity in organic solvents are not soluble in water. One strategy used to make hydrophobic molecular receptors “water-compatible” is micellar incorporation. This strategy is straightforward as no synthetic modifications of the receptor are required and has furthermore been seen to enhance the apparent properties, in particular binding properties, of the receptors. Following previous work undertaken in the laboratory, this thesis was devoted to the study of the micellar incorporation of different anion receptors. The first part of this thesis focused on the potential of Nuclear Magnetic Resonance (NMR) and more precisely Paramagnetic Relaxation Enhancement (PRE) experiments to provide robust information on the localisation of receptors within micelles. We studied the effect of various parameters and were able to rationalize the effect of the nature and concentration of the counterion and of the surfactant concentration on the PRE values obtained with cationic cetyltrimetylammonium (CTAX) micelles. By applying a normalization procedure we were then able to compare different receptor/micelle systems. This work has been reported in the Journal of Physical Chemistry (“Paramagnetic Relaxation Enhancement Experiments: a Valuable Tool for the Characterization of Micellar Nanodevices”, F. Keymeulen, P. De Bernardin, A. Dalla Cort, and K. Bartik, J. Phys. Chem. B, 2013, 117, 11654–11659).The second part of our work consisted in the study of the role played by the surfactant on the efficiency of the supramolecular system formed. Using UV-vis and/or NMR titrations, we studied the impact of the nature of the surfactant (cationic, zwitterionic or neutral) as well as its concentration on the apparent binding affinity for fluoride of two uranyl-salophen receptors. We showed that the supramolecular systems formed with cationic micelles are the most efficient, due to the favourable electrostatic interaction between the positively charged micelle and the fluoride despite the competition of the surfactant counter-ion. The concentration of the cationic surfactant does however have an impact as the apparent affinity decreases with surfactant concentration as a consequence of this non-specific interaction of the guest with the micelles. PRE and DLS (Dynamic Light Scattering) experiments allowed us to better understand the differences between the different types of micelles. This work has been reported in Organic & Biomolecular Chemistry (“Fluoride binding in water with the use of micellar nanodevices based on salophen complexes”, F. Keymeulen, P. De Bernardin, I. Giannicchi, L. Galantini, K. Bartik, and A. Dalla Cort, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 2437–2443).The final part of our study was devoted to the investigation of the applicability of micellar incorporation to other receptors. Two other uranyl-based receptors were studied in cationic CTAX and neutral Triton X-100 micelles. One suffered from chemical stability issues and the other receptor did not perform any better than the ones previously studied. We also studied trimesitylborane which can bind fluoride via Lewis acid-base interactions. This system, which is highly efficient in organic solvents, was shown to be ineffective once incorporated into micelles, probably because the change in the hybridization of the boron atom upon fluoride binding is not favourable in the confined micellar environment. Indolocarbazole-based anion receptors, which recognize acetate and benzoate via hydrogen bonding, were successfully incorporated into DPC micelles, albeit at low concentrations, and were observed to be efficient as the apparent binding affinity measured in water is of the same order of magnitude or higher as the one observed in organic solvents. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cancer de l’ovaire est la cinquième cause de décès par cancer chez la femme en France. La prolifération tumorale dans ce cancer est liée principalement à la dérégulation de l’apoptose. Cette dérégulation joue un rôle clé principalement dans la pathogénèse et la progression tumorale mais aussi dans le développement des résistances aux chimiothérapies existantes. La croissance accrue des cellules tumorales dans le cas du cancer de l’ovaire est liée à une surexpression des protéinesanti-apoptotiques de la famille Bcl-2, en particulier les protéines MCL-1 et Bcl-xL. L’inhibition concomitante de ces deux protéines conduit à la mort des cellules chimiorésistances. A ce jour, seuls les inhibiteurs de Bcl-xL ont démontré une efficacité en clinique, et l’inhibition de MCL-1 reste problématique dans un contexte clinique. Dans ce contexte, l’objectif principal de ces travaux de thèse consiste à caractériser, par RMN et modélisation moléculaire, l’interaction entre la protéine MCL-1 et le Pyridoclax, foldamère oligopyridinique très prometteur, synthétisé au CERMN. La spectroscopie RMN nous a permis de définir le site d’interaction, d’estimer la constante d’affinité et de guider le Docking pour obtenir une structure tridimensionnelle du complexe MCL-1:Pyridoclax. Afin de conforter notre étude sur l’implication du Pyridoclax dans l’interaction, des fragments dérivés de ce dernier ont été utilisés. La caractérisation de l’interaction entre ces fragments et la protéine MCL-1 a permis de relever l’importance du groupement styryle du Pyridoclax dans l’interaction avec la protéine MCL-1. Par ailleurs, nous avons élargi notre étude à d’autres inhibiteurs potentiels de MCL-1 tels que certains médicaments existant sur le marché. La spectroscopie RMN a permis de mettre en évidence et de caractériser l’interaction entre deux de ces médicaments (le Torsémide et le Déférasirox) et la protéine MCL-1. Pour finir, afin d’améliorer l’affinité de ces médicaments pour la protéine MCL-1, des modifications structurales ont été proposés en se basant sur la littérature. Les dérivés proposés semblent avoir une affinité très importante pour la protéine MCL-1. / Ovarian cancer is the fifth leading cause of cancer death of women in France. Tumor proliferation in this cancer is mainly related to the deregulation of apoptosis. This one plays a main role in pathogenesis and tumor progression but also on the term of development of resistance to existing chemotherapies. The increased growth of tumor cells in ovarian cancer is linked to an overexpression of the anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family, in particular the MCL-1 and Bcl-xL proteins. The concomitant inhibition of these two proteins leads to the death of chemoresistance cells. To date, only Bcl-xL inhibitors have demonstrated clinical efficacy andinhibition of MCL-1 remains problematic in a clinical context. In this context, the aim of this thesis is to characterize, by NMR and molecular modeling, the interaction between MCL-1 protein and potential inhibitors including Pyridoclax, an oligopyridine foldamer. NMR spectroscopy allowed us to define the interaction site, estimate the affinity constant and guide Docking to obtain a three-dimensional structure of the MCL-1:Pyridoclax complex. In order to obtain more information on the involvement of Pyridoclax in this interaction, fragmentsderived from it has been used. The characterization of the interaction between these fragments and MCL-1 protein revealed the importance of the styryl group of Pyridoclax in the interaction with MCL-1 protein. Furthermore, we expanded the scope of our study to include some existing drugs able to interact with MCL-1. NMR spectroscopy allowed us to identify and characterize the interaction between two of these drugs (Torsemide and Deferasirox) and the MCL-1 protein. Finally, in order to improve the affinity of these drugs for MCL-1 protein, structural modifications had been proposed based on the literature. The proposed derivatives appear to have a very high affinity for MCL-1 protein.