The decisions taken during the aircraft conceptual design stage are of paramount importance since these commit up to eighty percent of the product life cycle costs. Thus in order to obtain a sound baseline which can then be passed on to the subsequent design phases, various studies ought to be carried out during this stage. These include trade-off analysis and multidisciplinary optimisation performed on computational processes assembled from hundreds of relatively simple mathematical models describing the underlying physics and other relevant characteristics of the aircraft. However, the growing complexity of aircraft design in recent years has prompted engineers to substitute the conventional algebraic equations with compiled software programs (referred to as models in this thesis) which still retain the mathematical models, but allow for a controlled expansion and manipulation of the computational system. This tendency has posed the research question of how to dynamically assemble and solve a system of non-linear models. In this context, the objective of the present research has been to develop methods which significantly increase the flexibility and efficiency with which the designer is able to operate on large scale computational multidisciplinary systems at the conceptual design stage. In order to achieve this objective a novel computational process modelling method has been developed for generating computational plans for a system of non-linear models. The computational process modelling was subdivided into variable flow modelling, decomposition and sequencing. A novel method named Incidence Matrix Method (IMM) was developed for variable flow modelling, which is the process of identifying the data flow between the models based on a given set of input variables. This method has the advantage of rapidly producing feasible variable flow models, for a system of models with multiple outputs. In addition, criteria were derived for choosing the optimal variable flow model which would lead to faster convergence of the system. Cont/d.

The thesis describes synthesis and reactions of allene azides tethered to various functional groups and the application of the discovered cascade transformations towards the synthesis of radianspene J model system. Chapter 1 covers reactions of simple allene azides containing alkyl and cycloalkyl substituents. Thermal rearrangements of these substrates delivered isocyanides and azadienes via the proposed azatrimethylenemethane (ATMM) intermediates. On the other hand, vinylidenecyclopropanes (VDCPs) gave dramatically different products, as described in Chapter 2. A phenyl-substituted VDCP was transformed into an unstable polycyclic compound by a divinylcyclopropane rearrangement. Chapter 3 discusses allene azides tethered to furan, N-substituted pyrroles, and E- and Z-dienes. Depending on the structure of the starting material, products of formal (3+4)- or (2+3)-cycloaddition were formed. Finally, an application of the discovered cyclisation cascade towards total synthesis is described in Chapter 4. A model system of radianspene J was assembled using a key transannular cycloaddition of a macrocyclic allene.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

In the first section this thesis includes the reactivity of various oxygen-containing benzofused cyclic alkenes with HTIB (Hydroxy(tosyloxy)iodobenzene). Instead of getting ring contraction products, 2H-chromene resulted in 4H-chromenes together with trans-addition products. Only cis-addition products were isolated from 4-methyl-2H-chromene. Ring contraction was observed in dihydrobenzoxepines and 2,2-dimethyl-2H-chromenes giving functionalized chromanes and benzofurans, respectively. In the second part, the ring contraction of 1,2-dihydronaphthalenes using HTIB was expanded to substrates bearing oxygen and nitrogen substituents in the aromatic ring. The N-protecting groups Fmoc and Bz are stable under the reaction conditions giving indanes in 64-77% yield. The Ts-protected substrate gave only addition products. Acetoxy and benzoyloxy alkenes afforded indanes in 60-71% yield. A new and efficient method for the oxidative rearrangement (ring contraction and expansion) of alkenes using in situ generated iodine(III) is described in the third section. The protocol uses inexpensive and stable chemicals (PhI, mCPBA and TsOH) furnishing rearrangement products in yields comparable to those obtained using commercially available iodine(III). Additionally, a new route for the one step transformation of 4-methyl-1,2-dihydronaphthalene into 1-methyl-2-tetralone using mCPBA and TsOH was developed. In the last section is presented the reactivity of chiral iodine(III) with 1,2-dihydronaphthalenes. The hypervalent iodine species is generated in situ from chiral aryl iodide, which is prepared in one high yield step from inexpensive starting materials. Protected (Ac, Bz and Fmoc) amine alkenes gave indanes in 60-75% and 58-64% ee. In the same way, oxygenated substrates afforded acetal in 41-61% yield and 54-78% ee. Ring contraction products were obtained in 77-88% yield and 34-40% ee when 1-methyl and aryl substituted alkenes were utilized. / A primeira parte desta tese inclui a reatividade de vários alquenos benzofundidos cíclicos contendo oxigênio com HTIB (Hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno). Em vez de obter os produtos de contração de anel, 2H-cromeno resultou em 4H-cromenos, juntamente com produtos trans-adição. Apenas produtos de adição de cis foram isolados a partir de 4-metil-2H-cromeno. Contração do anel foi observada em di-hidrobenzoxepinas e 2,2-dimetil-2H-cromenos dando cromanos funcionalizados e benzofuranos, respectivamente. Na segunda parte, a contração de anel de 1,2-di-hidronaftalenos usando HTIB foi expandida para substratos contendo substituintes de oxigênio e de nitrogênio no anel aromático. Os grupos N-protetores Fmoc e Bz são estáveis sob as condições de reação fornecendo indanos em 64-77% de rendimento. O substrato protegido com Ts deu apenas os produtos de adição. Acetóxi e benzoilóxi alquenos geraram indanos em 60-71% de rendimento. Um método novo e eficiente para o rearranjo oxidativo (contração e expansão do anel) de alquenos utilizando iodo(III) gerado in situ é descrito na terceira parte. O protocolo utiliza reagentes baratos e estáveis (PhI, mCPBA e TsOH) fornecendo produtos de rearranjo com rendimentos comparáveis aos obtidos utilizando iodo(III) disponível comercialmente. Além disso, um método para a transformação em uma etapa de 4-metil-1,2-di-hidronaftaleno em 1-metil-2-tetralona utilizando mCPBA e TsOH foi desenvolvido. Na última parte é apresentada a reatividade de iodo(III) quiral com 1,2-di-hidronaftalenos. A espécie de iodo hipervalente é gerada in situ a partir de iodeto de arila quiral, o qual é preparado em uma etapa em rendimento elevado a partir de materiais de partida baratos. Amino alquenos protegidos (Ac, Bz e Fmoc) deram indanos em 60-75% de rendimento e 58-64% ee. Da mesma forma, os substratos oxigenados proporcionram acetais em 41-61% de rendimento e 54-78% de ee. Produtos de contração de anel foram obtidos em 77-88% de rendimento e 34-40% de ee quando alquenos 1-metil e aril substituídos foram utilizados.

A presente tese apresenta uma nova síntese de vários vinil sulfóxidos, importantes dienófilos e aceptores de Michael, a partir de matéria prima facilmente disponível - álcoois ou haletos benzílicos. Dois passos novos nesta síntese, a sulfenilação de benzil i-propil sulfonas e o rearranjo de Ramberg-Bäcklund de α-metiltio sulfonas correspondentes resultantes da sulfenilação, são investigados. Os vinil sulfetos, obtidos neste último passo, podem ser também sintetizados por outros métodos. Uma grande variedade dos mesmos foi recolhida da literatura e agrupada em diversas classes, considerando as reações envolvidas. A falta de um \"review\" deste tipo na literatura toma a nossa revisão bibliográfica de grande utilidade. A síntese por nós desenvolvida pode ser apresentada pelo esquema abaixo indicado: (Veja esquema no arquivo PDF) Este esquema mostra que além das duas principais reações por nós já mencionadas, sulfenilação e rearranjo de Ramberg-Bäcklund, podem ser também destacadas diversas reações de oxidação de sulfetos que diferem no emprego de reagentes oxidantes e de condições experimentais. O esquema indica também que as tentativas de obtenção de vinil sulfóxidos pela oxidação prévia de sulfonas α-sulfeniladas aos sulfóxidos correspondentes e rearranjo de Ramberg-Bäcklund destes últimos, foram infrutíferas. Um número considerável de compostos novos foram por nós sintetizados, entre eles cinco benzil i-propil sulfonas, nove sulfonas sulfeniladas, quatro vinil sulfetos, três vinil sulfóxidos e cinco α-sulfinil sulfonas, além de quatro sulfetos intermediários. Além da parte sintética, a presente tese apresenta também uma discussão sobre as estabilidades e reatividades relativas de intermediários envolvidos nas duas reações investigadas: os α-sulfonil e α- metiltio α-sulfonil carbânions, destacando a influência do grupo metiltio. / This thesis presents a new synthesis of some vinyl sulfoxides, important dienophiles and Michael acceptors, starting from the easily available materials, benzylic alcohols or halides. Two new reaction steps of this synthesis, sulfenylation of benzyl i-propyl sulfones leading to the corresponding α-methylthio sulfones and Ramberg-Bäcklund rearrangement of the latter to give vinyl sulfides, are investigated. A great number of methods of synthesis of vinyl sulfides, described in the literature, were collected and selected according to the type of reaction which they envolve. It is noteworthy that such literature review could not be found in the literature. The scheme below shows the reaction steps of our synthesis of vinyl sulfides. (See scheme in file) It may be seen in the scheme that, beside the already mentioned two main reactions, sulfenylation and Ramberg-Bäcklund rearrangements, several oxidations of sulfides were also performed, which differ in oxidating reagents and experimental conditions. The scheme also indicates that the efforts to obtain the vinyl sulfoxides by previous oxidation of the α-sulfenylated sulfones to the corresponding sulfoxides and Ramberg-Bäcklund rearrangement of the latter, were unsuccessful. A considerable number of new compounds were synthesized, betwen them five benzyl i-propyl sulfones, nine α-sulfenylated sulfones, four vinyl sulfides, three vinyl sulfoxides, five sulfinyl sulfones, and four intermediate sulfides. The thesis presents also a discussion on the relative stability and reactivity of the reaction intermediates - α-sulfonyl and α-methylthio, α-sulfonyl carbanions, enhancing the influence of α-methylthio group.

Esta dissertação está dividida em duas partes, intituladas: 1) reações de expansão de anel promovidas por iodo(III) e 2) estudos visando à oxidação de octalinas e metileno-ciclo-hexanos. Na primeira parte foram estudadas reações de expansão de anel de álcoois alílicos protegidos com TMS (trimetilsilano) e de benzo-metilenos com iodo(III). O principal reagente de iodo hipervalente utilizado foi o hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB). O comportamento de cinco álcoois alílicos protegidos foi investigado: dois contendo metoxilas no anel aromático, um contendo bromo no anel aromático, um derivado de tetra-hidroquinolina e um derivado de benzofurano. Verificou-se a formação de produtos com anéis de sete membros em rendimentos de cerca de 70%. As condições reacionais empregadas foram: temperaturas de -72 a 50 °C, MeOH ou mistura MeOH/AcOEt e tempos de reação de 2-6 h. É importante frisar a formação de uma benzo-azepina. Além disso, empregando um substrato aromático rico em elétrons, obtivemos um produto de desaromatização, em uma reação pouco usual para as condições empregadas. Nas reações dos benzo-metilenos com iodo(III) foram testados quatro substratos: um derivado de benzo-furano, um derivado de indol, um benzo-pirano e uma benzoxepina. As reações foram realizadas em MeOH, à t.a., em 20-60 min. Os produtos de expansão de anel heterocíclicos foram formados em rendimentos de aproximadamente 60%, sendo destaque a obtenção de anéis de oito membros com oxigênio. Finalmente, na segunda parte do trabalho, foram realizados estudos visando à contração de anel de uma cis-octalina e à expansão de um metileno-ciclo-hexano utilizando HTIB. Os testes apontaram para a formação de produtos de adição e de contração de anel em quantidade de traço. / This Master\'s Thesis is divided in two parts, titled: 1) ring expansion reactions promoted by iodine(III) and 2) studies toward the oxidation of octalins and methylenecyclohexanes. On the first part, ring expansion reactions of TMS (trimethylsilane) protected allylic alcohols and benzomethylenes promoted by iodine(III) were studied. The main hypervalent iodine reagent employed was hydroxy(tosyloxy)iodobenzene (HTIB). Five protected allylic alcohols were explored: two containing methoxy groups on the aromatic ring, one containing a bromine on the aromatic ring, one tetrahydroquinoline derivative, and one benzofurane derivative. Seven-membered ring compounds were formed in nearly 70% yield. Reaction conditions were: temperature from -72°C to 50 °C, MeOH or MeOH/AcOEt as solvent and reaction time of 2-6 h. The formation of a benzoazepine needs to be highlighted. In addition, using an electron-rich aromatic substrate, a dearomatization product was obtained. This is an unusual result considering the conditions used. Regarding reactions of benzomethylenes with iodine(III), the behavior of four substrates was studied: a benzofuran derivative, an indole derivative, a benzopyran and a benzoxepin. Reactions were performed in MeOH, at r.t. in 20-60 min. The ring expanded products were obtained with yields of approximately 60%. The formation of eight-membered rings O-heterocycle was achieved. Finally, on the second part of this work, reactions of HTIB with a cis-octalin and with a methylenecyclohexane were studied aiming ring contraction and expansion products, respectively. Tests showed the formation of addition and ring contraction products as traces

O trabalho visa abordar as transformações espaciais ocorridas na cidade de Santo André situada na região metropolitana de São Paulo, ao longo dos últimos vinte anos tendo como base a caracterização dos meios geográficos proposta por Milton Santos. Para isto, nos remeteremos em alguns momentos a tempos pretéritos vividos na cidade, sobretudo por volta da década de 1960, em que presenciamos o advento de um meio técnicocientífico, materializado através da consolidação de indústrias do ramo metalúrgico, automobilístico e de auto-peças. Não pretendemos tecer uma abordagem do município andreense em dois períodos, porém, fez-se necessário, em alguns momentos da pesquisa, considerar as formas espaciais e atividades econômicas gestadas nas décadas de 60 e 70, para chegarmos à emergência do meio técnio-científico-informacional, na segunda metade da década de 1980, foco da análise desta dissertação. No período atual, constatamos, a partir da pesquisa realizada, as seguintes transformações: a) remodelação dos processos produtivos de muitas empresas, através da utilização de novas técnicas e do uso intensivo de capitais; b) desconcentração industrial relativa no município perante à novas áreas que se industrializaram no território brasileiro a partir do final do século XX, em função da emergência de novas possibilidades técnicas que propiciaram uma expansão para além dos tradicionais pólos industriais, como a região do ABC paulista, constituindo assim, neste período, uma nova divisão territorial do trabalho no Brasil; c) substituição na ocupação de áreas ligadas a ramos de atividade industrial pelo setor de serviços, que refletiram mudanças significativas na vida social e na constituição urbana e econômica da cidade; d) intervenções urbanísticas através de ações consorciadas entre agentes públicos e privados, visando assegurar novas formas de inserção do espaço público municipal por meio do planejamento urbano; e) ação política do poder público municipal através da intervenção dos agentes municipais na melhoria das infra-estruturas urbanas, almejando a viabilização de demandas por rápida circulação e fluidez, características do meio técnico científicoinformacional. Em face destas transformações, constatamos que o espaço local foi reconstituído para atender a estes imperativos que sobretudo as grandes empresas, passaram a requerer no contexto da globalização. / The present work aims to understand the spatial changes in the city of Santo André- SP, during the last twenty years, through the support of the environment periodization proposed by Milton Santos. With this objective, we will consider, in a few moments, the living past time of the city, mainly around the 60\'s, when we observe the advent of a technical scientific informational environment, materialized by the consolidation of the metallurgic, automotive and auto parts industries. We do not mean to make a view of the city in two periods; meanwhile it was necessary to consider, in a few moments of the research, the spatial forms and economic activities conceived in the 60\'s and 70\'s, to get to the technical-scientific-informational period, structured in the 80\'s second half in the city, which is the focus of the present analysis. In this period we found out through our research the following changes: a) Rearrangement of some enterprises\' productive processes by the use of new techniques and intense capital use; b) Relative industrial desconcentration in face of the new industrialized areas in Brazilian territory from the late 20th century on, because of the emerging of new technical possibilities which allowed an expansion for beyond the traditional industrial poles, as the São Paulo ABC region; c) Replacement of the areas used in indutrial activities by the services sector, which made considerable changes in the social life and in the urban and economical structure of the city; d) Urban interventions through the common actions between public and private agents, with the objective of establish new insertion ways of the municipal public by means of urban planning; e) Political action of the municipal State through the city agents\' intervention in the improvement of the urban infrastructure, aiming to make a quick circulation and fluidity possible, typical of the technical scientific informational environment. In face of these changes, we evidenced that the local space has been rebuilt to attend the capital imperatives in the context of the globalization.

A presente dissertação relata o estudo conformacional das α-etilsulfonilacetofenonas-orto-substituídas o-X-Φ-C(O)CH2SO2Et (X = OMe 1, Me 2, F 3, Cl 4, Br 5 e NO2 6) através do estudo da banda da carbonila no IV em solventes de polaridade crescente, apoiado por cálculos ab initio HF/6-31G**. A comparação entre a freqüência e a intensidade dos componentes do dubleto em tetracloreto de carbono com os dados correspondentes dos cálculos indicaram que o componente de mais alta freqüência corresponde ao confôrmero quasi-cis (anti) para 1 e 3 e quasi-gauche (sin) para 2. Já, nos derivados 4 e 5, o referido componente corresponde aos confôrmeros gauche2 (sin) e no nitro-derivado 6 relaciona-se com o confôrmero gauche2 (conc. 17%). O componente de baixa freqüência do dubleto está relacionado com a conformação mais estável gauche, i.e. gauche(anti) para 1 e 3. e gauche (sin) para 2. Nos derivados 4 e 5 o referido componente refere-se aos confôrmeros gauche1 (anti) e no nitro-derivado 6 corresponde ao confôrmero gauche1 (conc. 83%). Estes dados são discutidos em termos de interações orbitalares (transferência de carga) e eletrostáticas entre pares de átomos com carga oposta e as variações das propriedades eletrônicas e estéricas de cada substituinte em orto. Genericamente, as interações que agem em maior ou menor extensão nas duas conformações mais estáveis da série são: Oδ-SO2...Cδ+CO, Oδ-CO...Sδ+SO2, Xδ-...Cδ+CO, Xδ-...Hδ+CH2, Oδ- CO...Hδ+Ph, Oδ-CO...H\'δ+ Et. Já, os contatos curtos entre Oδ-SO2...Oδ-CO, para os derivados, 1-3 e 6 e entre Oδ-CO...Xδ-,para os derivados 4 e 5, que ocorrem no confôrmero de mais alta freqüência são responsáveis pela desestabilização desta conformação em relação à do confôrmero mais estável de menor freqüência, decorrente do forte Efeito de Campo Repulsivo que ocorre entre átomos de mesma carga cujas distâncias interatômicas são próximas da soma dos raios de van der Waals. Na segunda parte do trabalho efetuou-se um estudo do rearranjo oxidativo de Baeyer-Villiger de α-etiltioacetofenonas-orto-substituídas com os substituintes OMe, F, Me e Cl, através das reações de oxidação desses compostos pelos ácidos peracético e perselenioso. A caracterização dos produtos obtidos nas reações de oxidação foram efetuadas por intermédio de IV e RMN de 1H. No caso das reações de oxidação dos ceto-sulfetos, ceto-sulfóxidos e ceto-sulfonas com dióxido de selênio, houve a ocorrência do rearranjo, ou seja, formação de éster-sulfona, quando o substituinte em orto é o grupo metoxila. Já, com os substituintes o-F, o-Cl e o-Me formam-se somente as ceto-sulfonas correspondentes. No caso da oxidação tanto dos ceto-sulfetos como dos ceto-sulfóxidos com ácido peracético obtêm-se proporções relativas muito próximas para o mesmo substituinte em orto. Adicionalmente, constata-se uma diminuição progressiva da proporção de éster-sulfona/ceto-sulfona de 0,5:0,5 para X = OMe, de 0,3:0,7 para X = F, de 0,18:0,82 para X = Cl e de 0,13:0,87 para X = Me. Este comportamento foi atribuído a uma estabilização decrescente do carbocátion incipiente que se forma no estado de transição da reação de Baeyer-Villiger, uma vez que o efeito mesomérico (σR) do substituinte em orto diminui progressivamente indo-se de OMe (-0,42) a F (-0,31) a Cl (-0,18) e a Me (-0,13). Já, no caso da oxidação das ceto-sulfonas, constata-se a formação do éster-sulfona/ceto-sulfona na proporção 0,40:0,60, somente no caso do orto-metóxi derivado. Este estudo comparativo indicou que o ceto-sulfeto é rapidamente oxidado a ceto-sulfóxido que em seguida sofre o rearranjo oxidativo de Baeyer-Villiger, através de um intermediário cíclico, fornecendo o éster-sulfóxido que em seguida é oxidado a éster-sulfona. No caso da α-etilsulfonil-orto-metoxiacetofenona (ceto-sulfona) onde constatou-se a ocorrência do rearranjo oxidativo a partir tanto do ácido peracético como do perselenioso, um intermediário cíclico análogo foi proposto para justificar o referido rearranjo. / The first part of this thesis reports the conformational study of some -ortho-substituted α-ethylsulfonylacetophenones o-X-PhC(O)CH2SO2Et (X= OMe 1, Me 2, F 3, Cl 4, Br 5 e NO2 6) through the analysis of the carbonyl stretching IR band in solvents of increasing polarity supported by HF/6-31G** ab initio computations. The good match between IR frequencies and intensities of the carbonyl doublet components in carbon tetrachloride and the results of the calculations indicated that the higher frequency component corresponds to the quasi-cis (anti) conformer for derivatives 1 and 3 (conc. 40%) and to the quasi-gauche (syn) conformer for derivative 2 (conc. 30%). For the halogenated derivatives 4 and 5 and for the nitro-derivative 6 the referred component is related to the gauche2 (syn) conformer (conc. 0-20%) and to the gauche2 conformer (conc. 17%), respectively. The lower doublet frequency component is in general related to the most stable gauche conformation., i.e. gauche(anti) for 1 and 3 (conc. 60%) and gauche(syn) (conc. 70%) conformers for 2. For the halogenated derivatives 4 and 5 and the nitro-derivative 6 the referred component is related to the gauche (anti) conformer (conc. 100-80%) and to the gauche1 conformer (conc. 83%), respectively. These trends are discussed in terms of orbital (charge transfer) and electrostatic interactions between pairs of oppositely charged atoms and their variation with the electronic and steric properties of each X substituent throughout the series 1-6.The main interactions which act stabilizing both conformations are: Oδ- SO2...Cδ+CO, Oδ-CO...Sδ+SO2, Xδ-...Cδ+CO, Xδ-...Hδ+CH2, Oδ-CO...Hδ+Ph, Oδ-CO...H\'δ+ Et .However the short contacts between the Oδ-SO2...Oδ-CO and Oδ-CO...Xδ atoms for derivatives 1-6 and 4, 5, respectively, whose interatomic distances are close to the sum of their van der Waals radii are responsible for the strong Repulsive Field Effect which occur in the higher frequency conformer leading to its destabilization relative to the more stable lower frequency conformer. The second part of this thesis deals with the mechanistic and synthetic study of the Baeyer-Villiger oxidative rearrangement of some ortho-substituted α-ethylthioacetophenones bearing at the ortho- position the OMe, F, Cl e Me substituents. These reactions were performed with the peracetic and perselenious acids. The obtained products were analysed through IR and 1H NMR spectroscopy. The oxidative rearrangement reactions involving the keto-sulfides, keto-sulfoxides and keto-sulfones with perselenious acid gave the ortho-substituted α-ethylsulfonyl-phenylacetate (ester-sulfone) when the o-substituent is the methoxy-group only. However in the case of the o-F, o-Cl and o-Me the keto-sulfones were the unique products obtained without the formation of any rearranged ester-sulfone. As for the oxidation with peracetic acid of both keto-sulfides and keto-sulfoxides, bearing at the ortho-position the same substituents, the obtained ester-sulfone/keto-sulfone proportions are very close between them. In fact the obtained ratio decreases progressively on going from X = OMe (0.5:0.5) to X = F (0.18:0.82), to X = Cl (0.13:0.87) and to X = Me (0.3:0.7). This trend has been ascribed to a progressive decreasing stabilization of the incipient carbocation formed in the transition state of the Baeyer-Villiger reaction once the mesomeric effect (σR) of the ortho-substituent decreases progressively on going from MeO (-0.42) to F (-0.31) to Cl (-0.18) and to Me (-0.13). In the case of oxidation of the keto-sulfones with peracetic acid the unique ester-sulfone obtained was the o-methoxy derivative whose ester-sulfone/keto-sulfone ratio is 0.4/0.6. In fact in the case of the keto-sulfones bearing F, Me and Cl substituents no oxidative rearrangement products have been detected. This comparative study indicated that the keto-sulfide is promptly oxidized to the keto-sulfoxide which undergoes a Baeyer-Villiger rearrangement, through a cyclic intermediate, giving the ester-sulfoxide, which is further oxidized to an ester-sulfone. For the ortho-methoxy α-ethylsulfonylacetophenone (keto-sulfone) which was the only keto-sulfone where the oxidative rearrangement with both the peracetic and perselenious acids took place, a similar cyclic intermediate has been suggested in order to explain the referred rearrangement.

Esta dissertação está dividida em duas partes, intituladas: 1) reações de expansão de anel promovidas por iodo(III) e 2) estudos visando à oxidação de octalinas e metileno-ciclo-hexanos. Na primeira parte foram estudadas reações de expansão de anel de álcoois alílicos protegidos com TMS (trimetilsilano) e de benzo-metilenos com iodo(III). O principal reagente de iodo hipervalente utilizado foi o hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB). O comportamento de cinco álcoois alílicos protegidos foi investigado: dois contendo metoxilas no anel aromático, um contendo bromo no anel aromático, um derivado de tetra-hidroquinolina e um derivado de benzofurano. Verificou-se a formação de produtos com anéis de sete membros em rendimentos de cerca de 70%. As condições reacionais empregadas foram: temperaturas de -72 a 50 °C, MeOH ou mistura MeOH/AcOEt e tempos de reação de 2-6 h. É importante frisar a formação de uma benzo-azepina. Além disso, empregando um substrato aromático rico em elétrons, obtivemos um produto de desaromatização, em uma reação pouco usual para as condições empregadas. Nas reações dos benzo-metilenos com iodo(III) foram testados quatro substratos: um derivado de benzo-furano, um derivado de indol, um benzo-pirano e uma benzoxepina. As reações foram realizadas em MeOH, à t.a., em 20-60 min. Os produtos de expansão de anel heterocíclicos foram formados em rendimentos de aproximadamente 60%, sendo destaque a obtenção de anéis de oito membros com oxigênio. Finalmente, na segunda parte do trabalho, foram realizados estudos visando à contração de anel de uma cis-octalina e à expansão de um metileno-ciclo-hexano utilizando HTIB. Os testes apontaram para a formação de produtos de adição e de contração de anel em quantidade de traço. / This Master\'s Thesis is divided in two parts, titled: 1) ring expansion reactions promoted by iodine(III) and 2) studies toward the oxidation of octalins and methylenecyclohexanes. On the first part, ring expansion reactions of TMS (trimethylsilane) protected allylic alcohols and benzomethylenes promoted by iodine(III) were studied. The main hypervalent iodine reagent employed was hydroxy(tosyloxy)iodobenzene (HTIB). Five protected allylic alcohols were explored: two containing methoxy groups on the aromatic ring, one containing a bromine on the aromatic ring, one tetrahydroquinoline derivative, and one benzofurane derivative. Seven-membered ring compounds were formed in nearly 70% yield. Reaction conditions were: temperature from -72°C to 50 °C, MeOH or MeOH/AcOEt as solvent and reaction time of 2-6 h. The formation of a benzoazepine needs to be highlighted. In addition, using an electron-rich aromatic substrate, a dearomatization product was obtained. This is an unusual result considering the conditions used. Regarding reactions of benzomethylenes with iodine(III), the behavior of four substrates was studied: a benzofuran derivative, an indole derivative, a benzopyran and a benzoxepin. Reactions were performed in MeOH, at r.t. in 20-60 min. The ring expanded products were obtained with yields of approximately 60%. The formation of eight-membered rings O-heterocycle was achieved. Finally, on the second part of this work, reactions of HTIB with a cis-octalin and with a methylenecyclohexane were studied aiming ring contraction and expansion products, respectively. Tests showed the formation of addition and ring contraction products as traces

Rearranjos cromossômicos estruturais estão potencialmente associados ao desenvolvimento de doenças genéticas devido à disrupção, inativação ou alteração da dosagem gênica. O objetivo deste projeto foi realizar a caracterização genômica de duas pacientes e seus familiares portadores de rearranjo cromossômico estrutural envolvendo o braço curto do cromossomo 4 e o braço longo do cromossomo 12, associando técnicas de citogenética clássica (bandamento GTG), citogenética molecular (FISH) e citogenômica (array-CGH), para definição diagnóstica e maior conhecimento sobre os fatores envolvidos na correlação cariótipo-genótipo-fenótipo. Foram avaliados seis indivíduos, duas pacientes, primas em primeiro grau que apresentavam alterações fenotípicas, assim como seus familiares, portadores de translocação aparentemente equilibrada e fenótipo normal. Apesar das duas pacientes apresentarem alteração cromossômica comum, derivativo do cromossomo 4 [der(4)], foram observados achados fenotípicos distintos. A investigação permitiu a definição do diagnóstico de deleção 4p16 e trissomia 12qter para as duas pacientes com fenótipo alterado e cariótipo 46,XX,der(4)t(4;12)(p16;q24.3), a definição precisa dos pontos de quebra em 4p16.3 e 12q24.31->q24.33, assim como a determinação da origem parental do rearranjo e a definição do diagnóstico citogenético final de quatro portadores de translocação aparentemente equilibrada e cariótipo t(4;12)(4pter->4p16.3::2q24.31->12qter;12qter->12q24.31::4p16.3->4pter),direcionando o aconselhamento genético para a família. Nas duas pacientes, a técnica de array-CGH (Plataforma 2x400K, Agilent®) detectou uma diferença sutil de tamanho entre as perdas e ganhos referentes aos cromossomos envolvidos no rearranjo, sendo diagnosticado em P1 uma perda de 2.707.221 pb na citobanda 4p16.3, além de um ganho de 12.405.205 pb em 12q24.31->q24.33. A paciente 2 apresentou uma perda de 2.710.969 pb em 4p16.3 e um ganho de 12.393.885 pb em 12q24.31->q24.33. Ambas as regiões de desequilíbrio genômico incluem genes que podem ser relevantes para manifestação fenotípica observada nas pacientes, entre eles: WHSC1, NELFA, LETM1, FGFRL1 e SPON2. Os resultados da investigação citogenômica indicaram, ainda, a presença de translocação equilibrada nos quatro indivíduos portadores, não sendo detectadas perdas e/ou ganhos genômicos nas regiões dos pontos de quebra cromossômica. Os resultados obtidos na investigação do padrão de metilação dos genes FGFRL1 e SPON2 não permitiram afirmar que uma provável repressão da expressão gênica devido ao imprinting materno e paterno esteja associada às características fenotípicas distintas observadas nas duas pacientes. Embora tenha sido possível a indicação de genes correlacionados ao fenótipo das pacientes, a correlação entre a alteração genética e o fenótipo das mesmas pode depender da ação sinérgica dos mais de 190 genes envolvidos neste rearranjo cromossômico estrutural familiar. / Structural chromosomal rearrangements are potentially associated with the development of genetic disorders due to disruption, inactivation or gene dosage alterations. The objective of this project was to perform the genomic characterization of a familial structural chromosomal rearrangement involving the short arm of chromosome 4 and the long arm of chromosome 12 in two patients and carriers. The experimental approach involved using a combination of classical cytogenetic techniques (GTG banding), molecular cytogenetics (FISH) and cytogenomics (array-CGH), to provide a diagnostic definition and a better understanding of how changes in the karyotype and genotype may be associated with the phenotype. Six individuals were evaluated, two patients with phenotypic abnormalities, as well as the carriers of an apparently balanced 4p;12q translocation with normal phenotypes. Although the two patients showed a common chromosomal abnormality, the derivative chromosome 4 [der (4)], they presented distinct phenotypic findings. The investigation provided a definition of the diagnosis of 4p16 deletion and trisomy 12qter for the two patients with abnormal phenotypes and a karyotype 46,XX,der(4)t(4;12)(p16;q24.3). In addition a precise definition of the breakpoints at 4p16.3 and 12q24.31->q24.33, and the parental origin of the rearrangement was determined. A precise definition of the cytogenetic diagnosis of four carriers with an apparently balanced translocation and karyotype t(4;12)(4pter->4p16.3::2q24.31->12qter; 12qter 12q24.31->4pter::4p16.3), facilitated the genetic counseling for the family. In both patients, the array-CGH technique (2x400K Platform, Agilent®) detected a subtle difference in size between losses and gains in the chromosomal regions involved in the rearrangement. Patient 1 presented a loss of 2,707,221 bp in the cytoband 4p16.3, and a gain of 12,405,205 bp in 12q24.31->q24.33. Patient 2 had a loss of 2,710,969 bp in 4p16.3 and a gain of 12,393,885 bp in 12q24.31 -> q24.33. Both regions of genomic imbalance included genes that may be relevant to phenotypic findings observed in our patients, including: WHSC1, NELFA, LETM1, FGFRL1 and SPON2. Genomic findings also confirmed the presence of a balanced translocation in four carriers, with no genomic losses and/or gains in the regions of chromosome breakpoints. The results of the investigation of the methylation pattern of FGFRL1 and SPON2 genes could not demonstrate that repression of gene expression due to maternal and paternal imprinting was associated with the distinct phenotypes observed in the two patients. Although it has been possible to indicate genes related to the phenotype of the patients, the correlation between the genetic alteration and phenotype may depend on the synergistic action of multiple genes from more than the 190 involved in this familial chromosomal rearrangement.