Das Nierenzellkarzinom ist in Europa die 10. häufigste Tumorerkrankung [1]. Da das Prädi- lektionsalter bei 62 Jahren liegt [2] und die Inzidenz mit steigendem Alter zunimmt, geht die Erkrankung häufig mit einer Vielzahl an Komorbiditäten einher. Dies fordert eine Auseinan- dersetzung mit der Anwendung minimal invasiver Methoden, die das operative Risiko mini- mieren. Immernoch wird die Therapie durch radikale Nephrektomie favorisiert. Ziel der Stu- die war es deshalb Entscheidungshilfen für die Anwendung der Radiofrequenzablation (RFA) zu liefern. Daher untersuchten wir an Hausschweinen technische Einflussgrößen auf Behandlungszeit, Ablationsvolumen und Läsionsform bei bipolarer und multipolarer RFA im Vergleich. Dabei ergaben sich nach 3-D-Rekonstruktion größere Ablationsvolumina im mul- tipolaren Modus, wobei sich signifikante Formunterschiede in beiden Anwendungen heraus- kristallisierten. Bei multipolarer RFA ergaben sich größere Inhomogenitäten. Die Ablation kleinerer Tumorgrößen unter 2 cm erscheint mit bipolarer RFA sicher. Patienten mit Tumo- ren bis zu 3 cm profitieren von mutipolarer Radiofrequenzablation. Die Anwendung multi- polarer RFA bei Tumoren größer 3 cm gestaltet sich durch die inhomogene Ablation schwie- rig und bietet ein schwer kalkulierbares Risiko für die Patienten. Es konnte kein Vorteil durch Steigerung des Energietransfers innerhalb eines Modus nachgewiesen werden, da dies mit einer längeren Behandlungszeit einherging, jedoch nicht mit einer Zunahme der Läsiongröße korrelierte. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Einzelnieren oder bilateralen Tumoren liegt ein Hauptaugenmerk der Therapie auf dem Erhalt der Nierenfunktion. Um eine mögliche Schädigung von gesundem Nierengewebe durch die RFA zu detektieren, färbten wir die Mar- kerproteine aktivierte Caspase3 und HSP70 immunohistochemisch an. Bei Ablation nahe des Nierenbeckenkelchsystems konnten beide Proteine sowohl im System des distalen Sammel- rohrs, als auch im Nierenmark gefunden werden. Hauptsächlich war das Auftreten jedoch auf die Randgebiete der zentralen Koagulationszone begrenzt. Die Radiofrequenzablation scheint daher ein sicheres Verfahren für die Therapie von Tumoren ≤ 3 cm zu sein.

Die hier vorliegende Studie stellt die Früh- und Langzeitergebnisse der chirurgischen Vorhofablation zur Behandlung des ischämischen Vorhofflimmerns (VHF) in Kombination mit einer aortokoronaren Bypass-Anlage vor. Dabei wurden die epikardiale Pulmonalvenenisolation mittels Radiofrequenzenergie (RF) und die endokardiale Kryoablation inklusive einer Box-Läsion und Mitralisthmuslinie miteinander verglichen. Im Zeitraum von 2002 bis 2009 wurden die prä- und postoperativen Daten von 262 Patienten mit paroxysmalem oder lang-persistierendem VHF prospektiv erhoben und anschließend eine Nachbeobachtung von durchschnittlich 2,30 Jahren durchgeführt. Die Kryoablation war im Vergleich zur RF-Ablation mit einer signifikant höheren perioperativen Invasivität und Morbidität verbunden. Die Operations- und Ischämiezeit sowie die postoperative intensivmedizinische Betreuung waren nach der Kryoablation signifikant länger. Die Rate an Schrittmacherimplantationen (4,8 % vs. 0,0 %), kardialen bzw. zerebralen Komplikationen (22,9 % vs. 12,3 %) und die Krankenhausmortalität (8,4 % vs. 2,2 %) lagen ebenfalls signifikant höher. Hingegen waren die Langzeitergebnisse ohne signifikante Unterschiede zwischen den Ablationsmethoden. Sowohl das Überleben (81,9 % vs. 86,0 %) als auch die Konversionsrate in den Sinusrhythmus (55,6 % vs. 61,5 %), die Lebensqualität der Patienten und die Komplikations- und Reinterventionsraten zeigten im Langzeitverlauf vergleichbare Ergebnisse. Auf der Basis der oben erhobenen Befunde kann die endokardiale Kryoablation nicht als Standardverfahren zur Therapie des paroxysmalen und lang-persistierenden ischämischen VHFs begleitend zu einer aortokoronaren Bypass-Anlage empfohlen werden. Die epikardiale RF-Ablation ist hier aufgrund der geringeren operativen Invasivität bei vergleichbaren Früh- und Langzeitergebnissen der endokardialen Ablation vorzuziehen.

Das Nierenzellkarzinom ist in Europa die 10. häufigste Tumorerkrankung [1]. Da das Prädi- lektionsalter bei 62 Jahren liegt [2] und die Inzidenz mit steigendem Alter zunimmt, geht die Erkrankung häufig mit einer Vielzahl an Komorbiditäten einher. Dies fordert eine Auseinan- dersetzung mit der Anwendung minimal invasiver Methoden, die das operative Risiko mini- mieren. Immernoch wird die Therapie durch radikale Nephrektomie favorisiert. Ziel der Stu- die war es deshalb Entscheidungshilfen für die Anwendung der Radiofrequenzablation (RFA) zu liefern. Daher untersuchten wir an Hausschweinen technische Einflussgrößen auf Behandlungszeit, Ablationsvolumen und Läsionsform bei bipolarer und multipolarer RFA im Vergleich. Dabei ergaben sich nach 3-D-Rekonstruktion größere Ablationsvolumina im mul- tipolaren Modus, wobei sich signifikante Formunterschiede in beiden Anwendungen heraus- kristallisierten. Bei multipolarer RFA ergaben sich größere Inhomogenitäten. Die Ablation kleinerer Tumorgrößen unter 2 cm erscheint mit bipolarer RFA sicher. Patienten mit Tumo- ren bis zu 3 cm profitieren von mutipolarer Radiofrequenzablation. Die Anwendung multi- polarer RFA bei Tumoren größer 3 cm gestaltet sich durch die inhomogene Ablation schwie- rig und bietet ein schwer kalkulierbares Risiko für die Patienten. Es konnte kein Vorteil durch Steigerung des Energietransfers innerhalb eines Modus nachgewiesen werden, da dies mit einer längeren Behandlungszeit einherging, jedoch nicht mit einer Zunahme der Läsiongröße korrelierte. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Einzelnieren oder bilateralen Tumoren liegt ein Hauptaugenmerk der Therapie auf dem Erhalt der Nierenfunktion. Um eine mögliche Schädigung von gesundem Nierengewebe durch die RFA zu detektieren, färbten wir die Mar- kerproteine aktivierte Caspase3 und HSP70 immunohistochemisch an. Bei Ablation nahe des Nierenbeckenkelchsystems konnten beide Proteine sowohl im System des distalen Sammel- rohrs, als auch im Nierenmark gefunden werden. Hauptsächlich war das Auftreten jedoch auf die Randgebiete der zentralen Koagulationszone begrenzt. Die Radiofrequenzablation scheint daher ein sicheres Verfahren für die Therapie von Tumoren ≤ 3 cm zu sein.:1 Einführung und Fragestellungen 1 1.1 Einführung 1 1.2 Das Nierenzellkarzinom 2 1.2.1 Epidemiologie 2 1.2.2 Risikofaktoren 3 1.2.3 Klinik des Nierenzellkarzinoms 4 1.2.4 Diagnostik und Therapieverfahren bei Nierenzellkarzinomen 4 1.3 Radiofrequenzablation 7 1.3.1 Pathophysiologie und Technische Details der Radiofrequenzablation 7 1.3.2 Monopolare, bipolare und multipolare Radiofrequenzablation 8 1.3.3 Histologische Betrachtungen der Radiofrequenzablation 9 1.4 Theoretische Einführung in die Untersuchungsparameter 10 1.4.1 Apoptose und Enzyme der Apoptosekaskade 10 1.4.2 Heat Shock Proteine 12 1.5 Fragestellungen und Ziele der Studie 13 2 Publikationsmanuskript 14 3 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen 23 4 Literaturverzeichnis 28

Hintergrund: Ziel dieser Arbeit ist es, die Effektivität der Behandlung von Osteoidosteomen (OO) mittels Radiofrequenzablation (RFA) zu untersuchen. Dabei wird insbesondere die Rezidivrate und die Verbesserung der Lebensqualität durch die Reduktion der Schmerzintensität bewertet. Methodik: Retrospektive Analyse von 26 Patienten nach RFA eines OO und prospektive Analyse von 14 Patienten mittels eines selbstentwickelten Lebensqualität-Fragebogens. Es erfolgte die Aufarbeitung des Fragebogens, der elektronischen Patientenakte und der histopathologischen Befunde. Ergebnisse: Durchschnittlich vergangen 22 Monate zwischen erstem Auftreten von Beschwerden und der ursächlichen Therapie mittels RFA. Nach der RFA zeigte sich eine signifikante Reduktion der Schmerzsymptomatik und damit eine Steigerung der Lebensqualität. Unsere Ergebnisse bestätigen, dass die RFA von OO ein sicheres und effizientes Therapieverfahren ist. Diskussion: Um lange konservative Therapieversuche zu vermeiden und Auswirkungen auf das muskuloskeletale System zu vermindern sollte nach Diagnosestellung eine zeitnahe RFA des OO erfolgen.

Die hier vorliegende Studie stellt die Früh- und Langzeitergebnisse der chirurgischen Vorhofablation zur Behandlung des ischämischen Vorhofflimmerns (VHF) in Kombination mit einer aortokoronaren Bypass-Anlage vor. Dabei wurden die epikardiale Pulmonalvenenisolation mittels Radiofrequenzenergie (RF) und die endokardiale Kryoablation inklusive einer Box-Läsion und Mitralisthmuslinie miteinander verglichen. Im Zeitraum von 2002 bis 2009 wurden die prä- und postoperativen Daten von 262 Patienten mit paroxysmalem oder lang-persistierendem VHF prospektiv erhoben und anschließend eine Nachbeobachtung von durchschnittlich 2,30 Jahren durchgeführt. Die Kryoablation war im Vergleich zur RF-Ablation mit einer signifikant höheren perioperativen Invasivität und Morbidität verbunden. Die Operations- und Ischämiezeit sowie die postoperative intensivmedizinische Betreuung waren nach der Kryoablation signifikant länger. Die Rate an Schrittmacherimplantationen (4,8 % vs. 0,0 %), kardialen bzw. zerebralen Komplikationen (22,9 % vs. 12,3 %) und die Krankenhausmortalität (8,4 % vs. 2,2 %) lagen ebenfalls signifikant höher. Hingegen waren die Langzeitergebnisse ohne signifikante Unterschiede zwischen den Ablationsmethoden. Sowohl das Überleben (81,9 % vs. 86,0 %) als auch die Konversionsrate in den Sinusrhythmus (55,6 % vs. 61,5 %), die Lebensqualität der Patienten und die Komplikations- und Reinterventionsraten zeigten im Langzeitverlauf vergleichbare Ergebnisse. Auf der Basis der oben erhobenen Befunde kann die endokardiale Kryoablation nicht als Standardverfahren zur Therapie des paroxysmalen und lang-persistierenden ischämischen VHFs begleitend zu einer aortokoronaren Bypass-Anlage empfohlen werden. Die epikardiale RF-Ablation ist hier aufgrund der geringeren operativen Invasivität bei vergleichbaren Früh- und Langzeitergebnissen der endokardialen Ablation vorzuziehen. :BIBLIOGRAFISCHE ZUSAMMENFASSUNG ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS TABELLENVERZEICHNIS ABBILDUNGSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 1.1 Grundlagen zum Vorhofflimmern 1.1.1 Definition 1.1.2 Epidemiologie 1.1.3 Ätiologie 1.1.4 Klassifikation 1.1.5 Pathophysiologie 1.1.6 Klinik und Komplikationen 1.1.7 Therapieansätze 1.2 Chirurgische Vorhofablation 1.2.1 Entwicklung der VHF-Chirurgie 1.2.2 Indikation 1.2.3 Chirurgische Ablationskonzepte 1.2.4 RF-Ablation 1.2.5 Kryoablation 1.2.6 Alternative Energiequellen 1.3 KHK und operative Revaskularisation bei VHF-Patienten 1.4 Ziele der Arbeit und Fragestellung´ 2 MATERIAL UND METHODEN 2.1 Patientenkollektiv 2.2 Erfassung der Patientenvariablen 2.3 Definition der Endpunkte 2.4 Operations- und Ablationstechnik 2.5 Postoperatives Management 2.6 Follow-Up 2.7 Statistische Auswertung 3 ERGEBNISSE 3.1 Patienten mit paroxysmalem VHF 3.1.1 Patientencharakteristik 3.1.2 Operative Ergebnisse 3.1.3 Postoperative Ergebnisse und Komplikationen 3.1.4 Zustand bei Krankenhausentlassung 3.1.5 Ergebnisse der Langzeitbeobachtung 3.2 Patienten mit lang-persistierendem VHF 3.2.1 Patientencharakteristik 3.2.2 Operative Ergebnisse 3.2.3 Postoperative Ergebnisse und Komplikationen 3.2.4 Zustand bei Krankenhausentlassung 3.2.5 Ergebnisse der Langzeitbeobachtung 3.3 Ausgewählte Vergleiche von Patienten mit paroxysmalem und mit lang-persistierendem VHF 3.3.1 Patientencharakteristik 3.3.2 Operative Ergebnisse 3.3.3 Zustand bei Krankenhausentlassung 3.3.4 Ergebnisse der Langzeitbeobachtung 3.4 Ausgewählte Vergleiche von Patienten mit RF- und Kryoablation 3.4.1 Patientencharakteristik 3.4.2 Operative Ergebnisse 3.4.3 Postoperative Ergebnisse und Komplikationen 3.4.4 Zustand bei Krankenhausentlassung 3.4.5 Ergebnisse der Langzeitbeobachtung 4 DISKUSSION 4.1 Bezug zur Fragestellung 4.2 Einfluss des ischämischen VHFs 4.3 Einfluss des Ablationskonzepts 4.4 Einfluss der Ablationsenergie 4.4.1 Herzspezifische Laborparameter 4.4.2 Postoperative Verlaufsparameter 4.4.3 Ergebnisse der Langzeitbeobachtung 4.5 Schlussfolgerung und Ausblick 4.6 Limitationen 6 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 7 LITERATURVERZEICHNIS 8 ANLAGEN SELBSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG PUBLIKATIONEN DANKSAGUNG

Purpose: To evaluate the efficiency of a multimodality approach consisting of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and radiofrequency ablation (RFA) as bridging therapy for patients with hepatocellular carcinoma (HCC) awaiting orthotopic liver transplantation (OLT) and to evaluate the histopathological response in explant specimens. Materials and Methods: Between April 2001 and November 2011, 36 patients with 50 HCC nodules (1.4–5.0 cm, median 2.8 cm) on the waiting list for liver transplantation were treated by TACE and RFA. The drop-out rate during the follow-up period was recorded. The local efficacy was evaluated by histopathological examination of the explanted livers. Results: During a median follow-up time of 29 (4.0–95.3) months the cumulative drop-out rate for the patients on the waiting list was 0, 2.8, 5.5, 11.0, 13.9 and 16.7% at 3, 6, 12, 24, 36 and 48 months, respectively. 16 patients (with 26 HCC lesions) out of 36 (44.4%) were transplanted by the end of study with a median waiting list time of 13.7 (2.5–37.8) months. The histopathological examination of the explanted specimens revealed a complete necrosis in 20 of 26 HCCs (76.9%), whereas 6 (23.1%) nodules showed viable residual tumor tissue. All transplanted patients are alive at a median time of 29.9 months. Imaging correlation showed 100% specificity and 66.7% sensitivity for the depiction of residual or recurrent tumor. Conclusion: We conclude that TACE combined with RFA could provide an effective treatment to decrease the drop-out rate from the OLT waiting list for HCC patients. Furthermore, this combination therapy results in high rates of complete tumor necrosis as evaluated in the histopathological analysis of the explanted livers. Further randomized trials are needed to demonstrate if there is a benefit in comparison with a single-treatment approach. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Purpose: To evaluate the efficiency of a multimodality approach consisting of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and radiofrequency ablation (RFA) as bridging therapy for patients with hepatocellular carcinoma (HCC) awaiting orthotopic liver transplantation (OLT) and to evaluate the histopathological response in explant specimens. Materials and Methods: Between April 2001 and November 2011, 36 patients with 50 HCC nodules (1.4–5.0 cm, median 2.8 cm) on the waiting list for liver transplantation were treated by TACE and RFA. The drop-out rate during the follow-up period was recorded. The local efficacy was evaluated by histopathological examination of the explanted livers. Results: During a median follow-up time of 29 (4.0–95.3) months the cumulative drop-out rate for the patients on the waiting list was 0, 2.8, 5.5, 11.0, 13.9 and 16.7% at 3, 6, 12, 24, 36 and 48 months, respectively. 16 patients (with 26 HCC lesions) out of 36 (44.4%) were transplanted by the end of study with a median waiting list time of 13.7 (2.5–37.8) months. The histopathological examination of the explanted specimens revealed a complete necrosis in 20 of 26 HCCs (76.9%), whereas 6 (23.1%) nodules showed viable residual tumor tissue. All transplanted patients are alive at a median time of 29.9 months. Imaging correlation showed 100% specificity and 66.7% sensitivity for the depiction of residual or recurrent tumor. Conclusion: We conclude that TACE combined with RFA could provide an effective treatment to decrease the drop-out rate from the OLT waiting list for HCC patients. Furthermore, this combination therapy results in high rates of complete tumor necrosis as evaluated in the histopathological analysis of the explanted livers. Further randomized trials are needed to demonstrate if there is a benefit in comparison with a single-treatment approach. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.