L'imagerie par tomographie en cohérence optique (OCT) est prometteuse comme support de la prise de décision au cours des procédures d'interventions coronariennes percutanées (PCI), pou évaluer les lésions athéromateuses, juger de la bonne implantation du stent, et dépister les lésions vasculaires dues au stent. L'OCT représente donc bien une aide potentielle pour le cardiologue interventionnel tout au long de la procédure de stenting, avec un impact certain sur la stratégie interventionnelle initialement programmée. De plus, l'OCT se révèle comme un nouvel outil pour prédire la dissection des bords de stent chez les patient avec ACS sans élévation du segment ST, rendant possible une stratification des patients quant à ce risque. Des essais cliniques randomisés sont maintenant nécessaires pour savoir si l'assistance par l'OCT pendant la procédure améliore le pronostic à long terme des patients après PCI / Optical Coherence Tomography (OCT) imaging is promising in decision making during Percutaneus Coronary Interventions {PCI) procedures, including evaluating controversial plaque lesions, assessing stent implantation, and surveying stent-related vascular injury. Thus, OCT has potential to guide interventional cardiologists throughout the stent implantation procedure, impacting on planned interventional strategy. In addition, OCT is the most novel image technology to predict stent edge dissection for patients with non-ST-segment elevation ACS, enabling risk stratification of patients who are at a higher risk of this complication. Large-scale randomized trials are now warranted to assess whether OCT results and guidance during de procedure improve long-term clinical outcomes of PCis.

Le Brésil figure parmi les plus grands marchés consommateurs de médicaments. Cependant, le droit à l'accès aux médicaments, prévu dans sa Constitution Fédérale, ne fait pas partie de sa réalité. Cette situation est attribuable à plusieurs facteurs: le Brésil n'est pas capable de répondre à ses besoins internes et la consommation de médicaments n'est pas équilibrée. En réaction à cette constatation, nous analyserons la situation juridique actuelle du Brésil, afin d'indiquer les lacunes et barrières au plein accès aux médicaments et, surtout, de trouver une solution qui pourrait améliorer cette situation. Les organismes gouvernementaux brésiliens jouant un rôle important dans le développement des nouveaux médicaments sont présentés et, ensuite, l'encadrement juridique applicable à la recherche clinique et à l'autorisation de mise en marché des nouveaux médicaments est analysé; un bref survol de la législation applicable aux médicaments génériques est fait. Dans un deuxième moment de l'étude, la question d'accès aux nouveaux médicaments est mise en lumière: la législation brésilienne relative aux brevets, ainsi que le régime de licence obligatoire sont abordés; de plus, nous évaluons la compatibilité de ce régime avec l'Accord sur les ADPIC et nous évoquons les conflits internationaux qu'il a suscités. En vue de trouver des solutions aux difficultés brésiliennes identifiées, nous concluons notre étude avec l'examen de l'initiative canadienne pour favoriser l'accès aux médicaments aux pays du Sud (RCAN). Nous constatons que l'utilisation du RCAM pourrait, à court terme, favoriser l'accès aux médicaments au Brésil et, à moyen terme, aider à réduire les conflits internationaux. Finalement, à long terme, nous croyons que le Brésil pourrait jouer un rôle de leader international en adoptant une loi semblable à celle du Canada et, ainsi, il serait capable d'aider d'autres pays dans le besoin, qui n'ont aucune capacité de production locale, comme par exemple, plusieurs pays en Afrique. / Brazil is amongst the largest markets for medication and, even though the access to it is guaranteed by Brazilian Federal Constitution, it cannot be taken for granted. This situation is due to several factors: Brazil is not capable of fulfilling its needs and the consumption of drugs does not follow a balanced pattern. Given these facts, we will analyze Brazil's current legal system in order to assess which barriers and gaps prevent the population from gaining full access to medication and, most importantly, what could be done to change this reality. Brazil's government agencies involving in the development of new drugs will be presented, followed by an analysis of the legal norms applicable to clinical research and authorization to market new drugs; also, a brief assessment of the generic drugs legislation will be made. Besides, the access to new drugs issue will be put under light: Brazilian legislation concerning patents and compulsory licensing will be analyzed; as a complement, we will evaluate the compatibility of these rules with the system implemented by the TRIPS Agreement and the international conflicts related to this issue will be shown. Aiming at finding a solution to these issues, this study will focus its final part on the Canadian initiative to improve medication access on the South countries (CAMR). We find that CAMR's initiative could, on the short run, improve medication access in Brazil and, later on, could help to decrease international conflicts. On the long run, we believe Brazil could play a key role in the international scene by adopting a law similar to the Canadian one in order to be able to help countries in need that lack local production capacity, e.g., most of African countries.

Le Brésil figure parmi les plus grands marchés consommateurs de médicaments. Cependant, le droit à l'accès aux médicaments, prévu dans sa Constitution Fédérale, ne fait pas partie de sa réalité. Cette situation est attribuable à plusieurs facteurs: le Brésil n'est pas capable de répondre à ses besoins internes et la consommation de médicaments n'est pas équilibrée. En réaction à cette constatation, nous analyserons la situation juridique actuelle du Brésil, afin d'indiquer les lacunes et barrières au plein accès aux médicaments et, surtout, de trouver une solution qui pourrait améliorer cette situation. Les organismes gouvernementaux brésiliens jouant un rôle important dans le développement des nouveaux médicaments sont présentés et, ensuite, l'encadrement juridique applicable à la recherche clinique et à l'autorisation de mise en marché des nouveaux médicaments est analysé; un bref survol de la législation applicable aux médicaments génériques est fait. Dans un deuxième moment de l'étude, la question d'accès aux nouveaux médicaments est mise en lumière: la législation brésilienne relative aux brevets, ainsi que le régime de licence obligatoire sont abordés; de plus, nous évaluons la compatibilité de ce régime avec l'Accord sur les ADPIC et nous évoquons les conflits internationaux qu'il a suscités. En vue de trouver des solutions aux difficultés brésiliennes identifiées, nous concluons notre étude avec l'examen de l'initiative canadienne pour favoriser l'accès aux médicaments aux pays du Sud (RCAN). Nous constatons que l'utilisation du RCAM pourrait, à court terme, favoriser l'accès aux médicaments au Brésil et, à moyen terme, aider à réduire les conflits internationaux. Finalement, à long terme, nous croyons que le Brésil pourrait jouer un rôle de leader international en adoptant une loi semblable à celle du Canada et, ainsi, il serait capable d'aider d'autres pays dans le besoin, qui n'ont aucune capacité de production locale, comme par exemple, plusieurs pays en Afrique. / Brazil is amongst the largest markets for medication and, even though the access to it is guaranteed by Brazilian Federal Constitution, it cannot be taken for granted. This situation is due to several factors: Brazil is not capable of fulfilling its needs and the consumption of drugs does not follow a balanced pattern. Given these facts, we will analyze Brazil's current legal system in order to assess which barriers and gaps prevent the population from gaining full access to medication and, most importantly, what could be done to change this reality. Brazil's government agencies involving in the development of new drugs will be presented, followed by an analysis of the legal norms applicable to clinical research and authorization to market new drugs; also, a brief assessment of the generic drugs legislation will be made. Besides, the access to new drugs issue will be put under light: Brazilian legislation concerning patents and compulsory licensing will be analyzed; as a complement, we will evaluate the compatibility of these rules with the system implemented by the TRIPS Agreement and the international conflicts related to this issue will be shown. Aiming at finding a solution to these issues, this study will focus its final part on the Canadian initiative to improve medication access on the South countries (CAMR). We find that CAMR's initiative could, on the short run, improve medication access in Brazil and, later on, could help to decrease international conflicts. On the long run, we believe Brazil could play a key role in the international scene by adopting a law similar to the Canadian one in order to be able to help countries in need that lack local production capacity, e.g., most of African countries.

Les conditions de faisabilité des recherches cliniques conduites en Afrique (standard de soins, information et niveau de compréhension des participants potentiels, bénéfices de la recherche pour la population, etc.) font l'objet de débats jusqu'à présent limités aux aspects médicaux ou éthiques. Cette thèse apporte un autre éclairage en analysant ces recherches cliniques comme des objets sociaux complexes, supports de représentations socio-culturelles, de normes et d'enjeux (locaux et internationaux). Fondée sur une enquête ethnographique de 20 mois à Dakar (Sénégal), cette thèse documente les conditions de réalisation de l'expérimentation clinique et plus précisément de la recherche sur l'infection à VIH. Pour ce faire, ce travail décrit la mise en place d'un centre dédié à l'accueil et à la réalisation de dispositifs de recherche clinique sur le VIH (le CRCF) et analyse les " cultures organisationnelles " de cinq études cliniques réparties dans trois structures de santé et / ou de recherche. Cette étude permet d'une part, de comprendre les logiques des acteurs impliqués sur le terrain de la recherche clinique VIH au Sénégal; d'autre part, de restituer le " cadre de la pratique " des projets de recherche (coopération scientifique Nord-Sud, professionnalisation des acteurs de santé locaux aux " métiers de la recherche clinique ", application des procédures standard internationales, mise en place d'un environnement éthique, place des PvVIH dans le processus de recherche clinique, etc.). Enfin, la thèse montre la constitution d'une recherche médicale publique et transnationale dans le champ du VIH au Sénégal ainsi que ses spécificités.

Enjeux et pratiques de la recherche médicale transnationale en Afrique. Analyse anthropologique d’un centre de recherche clinique sur le VIH à Dakar (Sénégal). Les conditions de faisabilité des recherches cliniques conduites en Afrique (standard de soins, information et niveau de compréhension des participants potentiels, bénéfices de la recherche pour la population, etc.) font l’objet de débats jusqu’à présent limités aux aspects médicaux ou éthiques. Cette thèse apporte un autre éclairage en analysant ces recherches cliniques comme des objets sociaux complexes, supports de représentations socio-culturelles, de normes et d’enjeux (locaux et internationaux). Fondée sur une enquête ethnographique de 20 mois à Dakar (Sénégal), cette thèse documente les conditions de réalisation de l’expérimentation clinique et plus précisément de la recherche sur l’infection à VIH. Pour ce faire, ce travail décrit la mise en place d’un centre dédié à l’accueil et à la réalisation de dispositifs de recherche clinique sur le VIH (le CRCF) et analyse les « cultures organisationnelles » de cinq études cliniques réparties dans trois structures de santé et / ou de recherche. Cette étude permet d’une part, de comprendre les logiques des acteurs impliqués sur le terrain de la recherche clinique VIH au Sénégal ; d’autre part, de restituer le « cadre de la pratique » des projets de recherche (coopération scientifique Nord-Sud, professionnalisation des acteurs de santé locaux aux « métiers de la recherche clinique », application des procédures standard internationales, mise en place d’un environnement éthique, place des PvVIH dans le processus de recherche clinique, etc.). Enfin, la thèse montre la constitution d’une recherche médicale publique et transnationale dans le champ du VIH au Sénégal ainsi que ses spécificités / Issues and Practices of transnational medical research in Africa Anthropological analysis of a clinical research center on HIV in Dakar (Senegal). The feasibility of clinical researches conducted in Africa (standard of care, information and participants' understanding, benefits for the population, and so on...) has been debated but narrowed to medical or ethical aspects until now. This thesis gives another point of view to this debate, showing clinical trials as complex social objects, medium of socio-cultural representations, norms and stakes (both local and international).Based on a 20 months ethnographic study in Dakar (Senegal), this thesis documents the conditions in which clinical experimentation is being conducted and more specifically HIV research. To achieve this, this work describes the establishment of a center dedicated to the reception and the realization of clinical research on HIV (CRCF) and analyzes the « organizational cultures » of five clinical studies spreaded in three different health care or research facilities.This study allows on the one hand, to understand the logic of the actors involved in HIV clinical research in Senegal and on the other hand, to account for the "practice framework” of research projects (North-South scientific cooperation, professionalization of local health actors towards "professions of clinical research", the application of international standard procedures, the set up of an ethical environment, the role of PLWHA in clinical research process, etc..). Finally, the thesis shows the construction of a public and transnational medical research concerning HIV in Senegal both with its specificities

La cardiopathie ischémique incluant l’insuffisance cardiaque est la deuxième cause de mortalité annuelle au Canada. Bien que de nombreuses stratégies préventives et des thérapies pharmacologiques retardent la progression de la maladie, il n’existe aucune solution qui module directement aux les remaniements pathologiques et la perte de cardiomyocytes. Au cours des 25 dernières années, de multiples progrès dans les domaines de la médecine régénérative et de la thérapie cellulaire ont annoncé des résultats prometteurs, mais les résultats d’études cliniques contemporaines demeurent plutôt mitigés. COMPARE-AMI, une étude randomisée-contrôlée de phase II, a évalué l’effet d’injections intracoronariennes de cellules souches hématopoïétiques CD133+ chez des patients souffrant d’infarctus aigu. IMPACT-CABG, une ÉRC de phase II a également évalué l’effet d’injections intramyocardiques de cellules CD133+ chez les patients souffrant de cardiomyopathie ischémique chronique nécessitant une revascularisation chirurgicale. Nous avons émis l’hypothèse que les cellules CD133+ utilisées dans des études cliniques de cardiomyopathies ischémiques aiguës et chroniques des patients répondant à la thérapie cellulaire exhibent des signatures transcriptomiques communes responsables de leur effet thérapeutique. En classant les patients en tant que répondants et non-répondants selon leur fonction cardiaque, nous avons évalué, a posteriori, ces patrons d’expression. Les cellules CD133+ autologues de patients jugés répondants expriment des signatures qui sont hautement conservées entre elles (incluant l’angiogénèse, la régulation de la réponse au stress et la survie cellulaire) et uniques d’un modèle à l’autre et qui pourraient, en partie, exprimer les issus cliniques des patients. Afin de maximiser les effets de la thérapie cellulaire aux cellules souches, nous avons par la suite tenté de reproduire ces phénotypes par stimulation pharmacologique avec des inhibiteurs d’HSP90 pour leurs effets qui semblent reproduire ces signatures. Ainsi, nous avons démontré qu’une stimulation de cellules souches mésenchymateuses humaines (CSMh) au Célastrol (inhibiteur HSP90) pouvait répliquer certains de ces phénotypes. Notamment, des CSMh conditionnées activent des voies de signalisation de type ‘RISK’ et augmentent leur sécrétion de protéines en lien avec la réponse au stress ainsi que d’exosomes contenant des molécules impliquées dans la communication intercellulaire sans être liées à un changement de type cellulaire. De plus, les CSMh traitées semblent améliorer la guérison de plaie par activité paracrine et sont plus résistante à la sénescence oxydative. Ces résultats encourageants nous permettent d’envisager des stratégies plus poussées de pré-conditionnement cellulaire ex vivo de cellules CD133+ avant leur implantation. À terme, cela pourrait mener à une optimisation de la thérapie cellulaire afin d’en maximiser les bénéfices cliniques et d’en exploiter leur plein potentiel. / Ischemic cardiomyopathy and heart failure are the second annual cause of mortality in Canada. Despite rigorous prevention strategies and drug regimens preventing progression, no therapeutic modality can currently reverse the pathologic modifications of the disease. In the last quarter century, numerous advances in the field of regenerative medicine and cell therapy have demonstrated promising effects. COMPARE-AMI, a phase II randomized controlled trial (RCT), evaluated the effect of intracoronary injection of CD133+ cells in acute myocardial infarction following percutaneous intervention. IMPACTCABG, also a phase II RCT, evaluated the effect of intramyocardial injection of CD133+ hematopoietic stem cells in chronic ischemic cardiomyopathy at the time of surgical revascularization. That being said, we believe that the CD133+ cells used in therapy have shared transcriptomic signatures that are responsible for their clinical effects. By classifying patients into responders and non-responders according to an improvement in ejection fraction, we evaluated, a posteriori, those expression patterns. Autologous CD133+ cells of patients classified as responders expressed highly conserved transcriptomic signatures that could be responsible for the clinical outcomes of patients. Notably, these signatures were related to cardioprotective mechanisms including angiogenesis, stress response regulation and cell survival. In order to harness the full potential of stem cell therapy, we attempted to reproduce the identified phenotypes by pharmacological intervention with HSP90 inhibitors which are known to mimic some of these effets. Conditioned human mesenchymal stem cells (hMSC) activated ‘RISK’-type signaling pathways and augmented exosome and protein secretion relating to the response to cellular stress; this activation was unrelated to a switch of cell type. Furthermore, treated hMSC seemed to favour improved wound healing by paracrine activity and were more resistant to oxidative senescence. These encouraging results allow us to develop novel, more advance, strategies of ex vivo cell preconditioning before implantation, including of CD133+ cells. Ultimately, we hope that optimisation of cells through this mechanism and others will allow us to unleash the full potential of stem cell therapy.

Le prédiabète et le diabète de type 2 (DT2) affectent approximativement 9 millions de canadiens, soit près de 30% de la population. Le DT2 est caractérisé par une résistance à l’insuline (RI) qui ne peut être compensée par une sécrétion d’insuline augmentée. La dysfonction du tissu adipeux blanc (TAB) est centrale à ce phénomène et est caractérisée par de l’inflammation et un flux augmenté de lipides vers les tissus périphériques, dont on sait qu’ils favorisent le développement de RI et une hypersécrétion d’apoB-lipoprotéines (apoB) par le foie menant à une élévation de l’apoB plasmatique. En parallèle, les études épidémiologiques montrent que l’apoB plasmatique prédit le développement du DT2 de 3 à 10 ans avant l’apparition de la maladie, indépendamment de facteurs de risque classiques. Dans cette thèse, nous avons formulé l’hypothèse que l’augmentation de la sécrétion d’apoB-lipoprotéines secondaire à un TAB dysfonctionnel contribue à aggraver cette même dysfonction. En ce sens, les apoB-lipoprotéines et le TAB seraient le centre d’un cercle vicieux menant au développement de facteurs de risque cardiométaboliques. Au courant de cette investigation, nous avons combiné des expériences in vitro, ainsi que des analyses post-hoc sur des données in vivo et ex vivo au sein d’une population d’hommes et de femmes post-ménopausées recrutés à l’Institut de recherches cliniques de Montréal pour deux études métaboliques entre 2006 et 2019. En circulation, 90% de apoB-lipoprotéines sont des LDL. Le nombre d’apoB-lipoprotéines en circulation se mesure par l’apoB plasmatique, qui est associé au développement du TAB dysfonctionnel chez l’humain via divers mécanismes. Parmi ceux-ci, l’enrichissement postprandial des lipoprotéines riches en triglycérides (TG) par l’apolipoprotéine C-I (apoC-I) sécrétées par le TAB a été suggéré comme un facteur contributoire. Dans un premier manuscrit, nous montrons que les sujets (N=39) avec un TAB dysfonctionnel sécrètent de plus grandes quantités d’apoC-I, ce qui est associé spécifiquement à une clairance postprandiale réduite des chylomicrons. Cette dysfonction semble due à une diminution de l’hydrolyse des TG secondaire à une inhibition de la lipase lipoprotéique (LPL) des adipocytes, ce qui constitue un nouveau mécanisme par lequel le TAB contribue à l’augmentation de l’apoB plasmatique. La proprotéine convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) est une enzyme circulante qui cible les récepteurs aux apoB-lipoprotéines comme le récepteur aux LDL (LDLR) et le CD36. Une PCSK9 circulante faible combinée à un haut apoB plasmatique, donc un ratio apoB-sur-PCSK9 élevé, est fortement associée au TAB dysfonctionnel et à la RI, suggérant qu’une augmentation de l’internalisation des apoB-lipoprotéines par voie de récepteurs joue un rôle dans ces pathologies. En parallèle, les apoB-lipoprotéines, principalement les LDL natifs et oxydés, activent l’inflammasome NLRP3 (Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor, containing a Pyrin domain 3), le récepteur intracellulaire responsable de la sécrétion d’interleukine 1 bêta (IL-1), dont on sait qu’elle joue un rôle majeur dans le développement de l’inflammation liée au DT2. Dans un deuxième manuscrit, nous montrons que le ratio apoB-sur-PCSK9 plasmatique est un index, dans les états à jeun et postprandial, de l’expression des récepteurs aux apoB-lipoprotéines LDLR et CD36 en surface du TAB chez une population en surpoids ou obèse (N=31). Ce même ratio est aussi indicateur de la régulation à jeun et postprandial de l’expression de l’inflammasome NLRP3 et de l’infiltration de macrophages au sein du TAB. Finalement, les études épidémiologiques récentes suggèrent que le risque de DT2 est aussi augmenté chez les sujets avec un LDL cholestérol (LDL-C) faible causé par des variants génétiques perte-de-fonction dans le gène de la PCSK9 ou suite à une thérapie hypocholestérolémiante. Dans un troisième manuscrit, nous montrons que, chez les sujets avec LDL-C faible (<3.5mM, N=28), une PCSK9 plasmatique plus basse identifie les sujets avec une expression augmentée de LDLR et CD36 en surface de leur TAB. Malgré le LDL-C faible, les sujets avec une PCSK9 faible montraient une dysfonction du TAB et à un indice de disposition diminué et une sécrétion augmentée d’IL-1, suggérant une progression vers le DT2. Dans une exploration mécanistique, une exposition chronique des adipocytes humains SGBS aux LDL natifs induit une différenciation anormale, marquée par une diminution de leur fonction. Bien que ce phénomène soit indépendant de l’inflammasome NLRP3, qui n’est pas exprimé chez ces adipocytes, les LDL natifs induisent une augmentation du ratio de sécrétion d’IL-1 actif relativement à la pro-IL-1 inactive qui suggère une activation du système NLRP3 chez les macrophages humains THP-1. En conclusion, ces données suggèrent que le TAB dysfonctionnel contribue en partie via une sécrétion d’apoC-I à la clairance réduite des lipoprotéines et, donc, à l’hyperapoB et au risque cardiométabolique. En retour, une internalisation plus grande d’apoB-lipoprotéines par voie des récepteurs semble associée au développement d’un TAB dysfonctionnel et aux facteurs de risque cardiométaboliques associés. Au sein du TAB, au niveau cellulaire, ceci pourrait être dû à un effet concomitant des LDL natifs, qui induiraient une baisse de différenciation des préadipocytes menant à leur dysfonction ainsi qu’une activation de l’inflammasome NLRP3 chez les macrophages. / Prediabetes and type 2 diabetes (T2D) affect approximately 9 million Canadians, which represents close to 30% of the population. T2D is characterized by insulin resistance (IR) that cannot be compensated by increased insulin secretion. White adipose tissue (WAT) dysfunction is at the root of this pathology and is characterized by increased lipid flux to peripheral tissues causing IR and hypersecretion of apoB-lipoproteins (apoB) by the liver, contributing to increased plasma apoB. In line, epidemiological studies show that plasma apoB is an independent predictor of T2D development 3 to 10 years before onset. In this thesis, we formulated the hypothesis that increased secretion of apoB-lipoprotein secondary to WAT dysfunction promotes further development of this dysfunction in a feed-forward cycle that contributes to increased metabolic risk. To investigate this, we have combined in vitro experiments as well as post hoc analyses of in vivo and ex vivo data from a cohort of men and postmenopausal women recruited from two metabolic studies conducted at Institut de recherches cliniques de Montréal between 2006 and 2019. In circulation, more than 90% of apoB-lipoproteins are in the form of LDL. The number of apoB-lipoproteins (measured by plasma apoB), is associated to the development of WAT dysfunction in humans via different mechanisms. Postprandial enrichment of triglyceride-rich lipoproteins (TRL) by WAT-secreted apoC-I has been proposed as one of them. In a first manuscript, we show that subjects (N=39) with dysfunctional WAT secrete greater amount of apoC-I, which is associated specifically to delayed postprandial chylomicrons clearance in a mechanism that appears to be dependent on apoC-I-mediated inhibition of adipocyte lipoprotein lipase. This constitutes a new mechanism linking adipose tissue dysfunction to increased plasma apoB. Proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) is a circulatory enzyme that targets apoB-lipoprotein receptors, such as the LDLR and CD36, for degradation. Low circulating PCSK9 relative to high plasma apoB, expressed as a higher apoB-to-PCSK9 ratio, is strongly associated to WAT dysfunction and IR, suggesting that increased receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins plays an important role in these pathologies. In parallel, apoB-lipoproteins, mostly native and oxydized LDL, activate the NLRP3 inflammasome (Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor, containing a Pyrin domain 3). The NLRP3 inflammasome is an intracellular receptor responsible for interleukin-1 beta (IL-1) secretion, which is known to be implicated in the pathogenesis of T2D. In a second manuscript, we demonstrate in overweight and obese subjects (N=31) that the apoB-to-PCSK9 is indeed an index of WAT surface-expression of LDLR and CD36 both at fasting and in the postprandial state. Similarly, the apoB-to-PCSK9 ratio is associated with chronic NLRP3 inflammasome priming at fasting and with postprandial macrophage infiltration and concomitant NLRP3 upregulation within WAT. Finally, recent epidemiological studies suggest an increased risk for T2D in subjects with low plasma LDL cholesterol (LDL-C) secondary to loss-of-function genetic variants in PCSK9, or secondary to cholesterol-lowering therapies. In a third manuscript, we show that in subjects with low LDL-C (<3.5mM, N=28), lower plasma PCSK9 identifies subjects with higher WAT LDLR and CD36 surface-expression. Despite having lower LDL-C, subjects with lower plasma PCSK9 show dysfunction WAT and decreased disposition index. Mechanistically, human SGBS adipocytes chronically exposed to native LDL show impaired differentiation and concomitant dysfunction. While this phenomenon cannot be described by NLRP3 inflammasome activation, since it is not expressed in these adipocytes, native human LDL increase the ratio of secreted active Il-1 relative to inactive pro-IL-1 suggesting activation of the NLRP3 inflammasome in human THP-1 macrophages. In conclusion, these observations suggest that dysfunctional WAT promotes delayed postprandial lipoprotein clearance via increased apoC-I secretion, thus promoting hyperapoB and increased cardiometabolic risk. In turn, upregulated receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins appears to be connected to the development of WAT dysfunction and associated cardiometabolic risk factors. At the cellular level within WAT, this could be secondary to a concomitant effect of LDL on preadipocytes inducing their reduced differentiation and function and on macrophage inducing activation of the NLRP3 inflammasome.

La méthodologie de l’évaluation en psychothérapie s’est longtemps limitée aux résultats issus d’essais cliniques comparatifs de groupes. L’objectif, engagé dans les années 2000, de comprendre ce qui cause son efficacité a engagé un renouvellement méthodologique. Son application concrète est peu documentée. La première partie présente, à partir d’une revue de la littérature centrée sur l’introduction de la recherche sur le processus associée aux résultats, comment le paradigme interactionnel multifactoriel de la psychothérapie a stimulé le développement de méthodes adaptées à la complexité et à l’observation en conditions naturelles. La seconde partie introduit autour de cinq axes principaux les questions méthodologiques générales et spécifiques de cette nouvelle orientation : 1. une épistémologie interactionnelle et transactionnelle ; 2. Un recentrage sur les études mixtes intensives de cas ; 3. Une investigation clinique et théorique multifocale des processus et mécanismes de changement ; 4. une forte relation clinicien-chercheur ; 5. une approche statistique innovante. La troisième partie expose l’expérience et les questions soulevées par la mise en œuvre de ce programme dans le cadre d’un réseau de recherche clinique centré sur les pratiques, du recueil des données jusqu’à l’analyse des processus et mécanismes de changement, et les résultats qui en sont issus. La quatrième partie présente une revue détaillée de la littérature. Ce travail devrait favoriser les collaborations avec les disciplines connexes et l’efficience des traitements par une meilleure connaissance des conditions et des mécanismes de changement associée au développement d’une base de données issue d’études de cas. / The methodology of assessment in psychotherapy has long been limited to results from comparative group clinical trials. The objective, expressed in the 2000s, to understand what is causing its effectiveness has involved a methodological renewal. Its concrete application is poorly documented. The first part presents, from a review of the literature focusing on the introduction of research on the process associated with outcomes, how the multifactorial interactional paradigm of psychotherapy has stimulated the development of methods adapted to the complexity and observation in natural conditions. The second part introduces the general and specific methodological questions of this new orientation around five main axes: 1. an interactional and transactional epistemology; 2. A refocusing on intensive mixed case studies; 3. A multifocal clinical and theoretical investigation of the processes and mechanisms of change; 4. a strong clinical-researcher relationship; 5. an innovative statistical approach. The third part presents the experience and issues raised by the implementation of this program as part of a practice-oriented clinical research network, from data collection to analysis of processes and mechanisms of change, and results. The fourth part presents a detailed review of the literature. This work should foster collaborations with related disciplines and treatment efficiency through a better understanding of the conditions and mechanisms of change associated with the development of a case study database.