La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin responsable d'un handicap et d'une altération de la qualité de vie pouvant exposer les patients à des complications sévères en dépit des thérapeutiques actuelles. L'objectif de cette thèse était d'analyser les voies possibles d'amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients à partir de données expérimentales et cliniques. Au niveau expérimentale nous nous sommes intéressés au mécanisme impliqué dans la régulation de l'expression de PPARγ, récepteur nucléaires aux propriétés anti-inflammatoires, primitivement diminuée au cours de la RCH et cible des 5-aminosalicylés. Il a été montré que son expression était d'une part sous le contrôle de la stéroidogenèse intraépithéliale, elle-même sous contrôlée par LRH-1 et d'autre part que l'hypoxie épithéliale diminuait son expression via une sur-expression de miR-27a. Par ailleurs, les effets de l'hypoxie sur l'expression de PPARγ étaient inversés en présence de sildénafil. Sur le versant clinique, l'analyse d'une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant la cicatrisation muqueuse, c'est à dire l'abrogation de l'inflammation colique macroscopique était efficace et possible dans la pratique clinique. Cet objectif semble aujourd’hui fondamental pour diminué la morbi-mortalité induite par cette maladie. Enfin nous avons observé l'efficacité des anti-TNF dans le cas spécifique de la rectite réfractaire et l'importance de son utilisation prolongée pour éviter les rechutes de la maladie et l’obtention d’une rémission prolongée. / Ulcerative colitis (UC) is a chronic disabling and relapsing inflammatory disease of the colonic mucosa that for more than half of patients results in chronic intermittent or continuous symptoms of increased stool frequency, fecal urgency and rectal bleeding The aim of the present work was to assess experimental ways and new therapeutic strategies with current treatments to improve long-term outcomes of UC. We focused experimental work on the peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), a key factor of gut homeostasis and a target of mesalamine. The mechanism of primary impaired expression of PPARγ in colonic epithelial cells (CEC) during UC remains unknown. We demonstrated the control of PPARγ expression by intracellular CEC production of cortisol and the lack of cortisol production during UC that may participate towards the decreased expression of PPARγ. Furthermore hypoxia, a driver of mucosal inflammation during UC, markedly decreased PPARγ expression through the over-expression of miR-27a that was reversible by the use of sildenafil. From a clinic point of view, we assessed the efficacy and feasibility of a treat to target strategy which implies treatment optimization to achieve mucosal healing a key factor of long-term outcomes. Finally we addressed the long-term outcomes of patients treated with infliximab including the case of refractory proctitis.

Le risque d’accidents artériels aigus chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) reste incertain. L’objectif de cette thèse est d’évaluer le risque d’accident artériel aigu chez les patients atteints de MICI et l’impact des traitements sur le risque à partir des bases de données médico administratives françaises PMSI et SNIIRAM. La prise en charge thérapeutique des patients atteints de MICI a été initialement étudiée afin de valider le code diagnostique dans les bases de données. L’exposition au traitement, les taux d’hospitalisation et de chirurgie sont similaires à ceux attendus et les taux d’incidence sont comparables à ceux rapportés dans d’autres populations. Les patients atteints de maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH) ont un surrisque d’accident artériel aigu comparé à la population générale. Le risque le plus élevé est observé chez les patients de moins de 55 ans. L’activité de la MICI est un facteur de risque indépendant d’accident artériel aigu, avec une magnitude d’effet similaire dans la MC et la RCH. Comparés aux patients non exposés, les patients exposés à la monothérapie thiopurines, anti-TNFs et combothérapie ont un risque moins élevé d’accident artériel aigu, mais cette différence est seulement significative chez les patients exposés à la combothérapie. La diminution du risque est la plus importante chez les hommes atteints de MC exposés à la combothérapie. La modulation du risque d’accident artériel aigu devrait être prise en compte dans la balance bénéfice-risque des traitements par thiopurines et anti-TNFs chez les patients atteints de MICI. / The risk of acute arterial events in inflammatory bowel disease (IBD) remains unclear. The objectives of this thesis are to assemble a nationwide cohort of IBD patients based on the French administrative health databases, in order to assess the risk of acute arterial events in IBD and the impact of immunosuppressive treatment on the risk. Disease course and therapeutic management of IBD were first studied, in order to validate the coding diagnosis of IBD in the databases. Treatment exposure, hospitalisation, and surgery rates are similar to current standard of care and incidence rates are in the range of those reported in other populations. Patients with Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) have an increased risk of acute arterial events compared with the general population. The highest risk is observed in patients under the age of 55 years. Disease activity is an independent risk factor of acute arterial events, with a similar magnitude of risk in CD and UC. Exposure to thiopurine and anti-TNF monotherapies, and combination therapy are all numerically associated with a decreased risk of acute arterial events compared to unexposed patients, although the difference is only statistically significant for patients exposed to combination therapy. The magnitude in risk reduction is highest in men with CD exposed to combination therapy. These studies support the concept that a tight control of inflammation is crucial in patients with IBD to avoid IBD-related systemic complications. Prevention of acute arterial events should be considered in the benefit-risk balance assessment of thiopurines and anti-TNFs treatment in IBD patients, according to age, sex and IBD subtype.

La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin responsable d'un handicap et d'une altération de la qualité de vie pouvant exposer les patients à des complications sévères en dépit des thérapeutiques actuelles. L'objectif de cette thèse était d'analyser les voies possibles d'amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients à partir de données expérimentales et cliniques. Au niveau expérimentale nous nous sommes intéressés au mécanisme impliqué dans la régulation de l'expression de PPARγ, récepteur nucléaires aux propriétés anti-inflammatoires, primitivement diminuée au cours de la RCH et cible des 5-aminosalicylés. Il a été montré que son expression était d'une part sous le contrôle de la stéroidogenèse intraépithéliale, elle-même sous contrôlée par LRH-1 et d'autre part que l'hypoxie épithéliale diminuait son expression via une sur-expression de miR-27a. Par ailleurs, les effets de l'hypoxie sur l'expression de PPARγ étaient inversés en présence de sildénafil. Sur le versant clinique, l'analyse d'une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant la cicatrisation muqueuse, c'est à dire l'abrogation de l'inflammation colique macroscopique était efficace et possible dans la pratique clinique. Cet objectif semble aujourd'hui fondamental pour diminué la morbi-mortalité induite par cette maladie. Enfin nous avons observé l'efficacité des anti-TNF dans le cas spécifique de la rectite réfractaire et l'importance de son utilisation prolongée pour éviter les rechutes de la maladie et l'obtention d'une rémission prolongée.

La clairance des cellules apoptotiques par les macrophages est à l’origine d’un microenvironnement pro-résolutif composé de différents facteurs solubles, permettant de stopper la réaction inflammatoire et d’engager la réparation tissulaire. La résolution de l’inflammation est parfois défaillante et concourt au développement de pathologies inflammatoires chroniques, comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), qui regroupent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Dans ce contexte, nous proposons d’évaluer l’efficacité thérapeutique de l’injection de ces facteurs pro-résolutifs dans le traitement des MICI. Ce produit issu de la culture de macrophages avec des cellules apoptotiques, appelé SuperMApo (Supernatant issued from Macrophage Apoptotic cell culture) (Brevet # WO2014106666-A1, 2013) contient des facteurs pro-résolutifs semblables à ce qu’on retrouve dans le processus physiologique de résolution de l’inflammation, et qui peuvent être absents ou inefficaces chez ces patients.Lors de ce travail, nous avons mise en évidence une efficacité thérapeutique de SuperMApo à l’aide de deux modèles expérimentaux de colite. Pour évaluer la pertinence de ces modèles par rapport à la pratique clinique, nous avons mise en place la vidéo-endoscopie souple. On a montré que l’efficacité de SuperMApo se traduit par diminution du score clinique, endoscopique et histologique des souris colitiques, accompagnée d’une amélioration de la perméabilité intestinale, et de la cicatrisation muqueuse. Cette efficacité thérapeutique est liée en partie à une reprogrammation des cellules présentatrices d’antigènes (APC) notamment de cDC et de macrophages qui présentent moins de réponse aux ligands de TLR, favorisent l’induction de Treg et inhibent la production de Th1. Par ailleurs, SuperMApo induit une cicatrisation nette de la muqueuse intestinale associée à la fois à une activation des myofibroblastes (la forme active des fibroblastes) et des cellules intestinales épithéliales (IEC). Concrètement, SuperMApo augmente les propriétés de migration, de prolifération et de cicatrisation de ces deux types cellulaire. Cet effet dépend en partie des facteurs de croissance au sein de SuperMApo comme le TGF-β, l’IGF-I et le VEGF. Finalement des résultats préliminaires montrent que SuperMApo induit un profil réparateur sur des fibroblastes issus de patients atteints de MICI. L’ensemble de ces résultats montrent, que l’injection de ces facteurs pro-résolutifs permet de mettre en œuvre des mécanismes capables de mettre en place un processus de résolution de l’inflammation et ouvre vers une utilisation clinique de cette approche dans le traitement de MICI. / Inflammation is a natural body defence reaction in response to injuries. The clearance of apoptotic cells by macrophages is at the origin of a pro-resolving microenvironment composed of various soluble factors, allow the arrest of the inflammatory response and to initiate tissue repair. The resolution of inflammation is sometimes defective and contributes to the development of chronic inflammatory diseases, such as chronic inflammatory bowel disease (IBD), which include Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC). In this context, we propose to evaluate the therapeutic effect of these pro-resolving factors in the treatment of IBD. This factors derived from the culture of macrophages with apoptotic cells, and called SuperMApo (Supernatant issued from Macrophage Apoptotic cell culture) (Patent # WO2014106666-A1, 2013) contains pro-resolving factors similar to those found in the physiological process of inflammatory resolution, and which may be absent or ineffective in these patients.In this work, we have demonstrated the therapeutic effect of SuperMApo using two experimental models of colitis. To assess the relevance of these models to clinical practice, we have implemented flexible video endoscopy. The therapeutic effect of SuperMApo has been shown to decrease the clinical, endoscopic and histological score of colitis mice, accompanied by improved intestinal permeability and mucosal healing in vivo. This therapeutic effect is related in part to reprogramming of antigen presenting cells (APC), in particular cDC and macrophages, which exhibit less response to TLR ligands, promote induction of Treg and inhibit Th1 production. In addition, SuperMApo induces a marked tissue repair of the intestinal mucosa associated with activation of myofibroblasts, the active form of fibroblasts, and the epithelial intestinal cells (IEC). In particular, SuperMApo increases the migration, proliferation and wound healing properties of these two cell types. This effect depends in part on the growth factors contained in SuperMApo such as TGF-β, IGF-I and VEGF. Finally, preliminary results show that SuperMApo induces a repairing state on fibroblasts from patients with IBD. This opens widely the use of SuperMApo as a clinically approach to propose this new therapeutic option to refractory patients suffering from IBD