narmq2@hotmail.com / Objetivo: La inflamación sistémica empeora los trastornos circulatorios en el paciente cirrótico y recientemente el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) podría ser un indicador pronóstico en ellos. El objetivo del estudio fue determinar si la presencia de SRIS al ingreso en pacientes cirróticos hospitalizados está asociada a complicaciones o mortalidad. Materiales y métodos: Estudio de cohortes retrospectiva, realizado en el Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión. Se admitieron pacientes cirróticos hospitalizados desde julio 2008 hasta diciembre 2010 sin comorbilidades importantes, neoplasia maligna, infección VIH, o estancia fue menor a 72 horas. Se evaluó presencia de SRIS al ingreso y la aparición de complicaciones o muerte después de 72 horas del ingreso. Resultados: Fueron 150 pacientes cirróticos admitidos, se excluyeron 6, tres por supervivencia menor a las 72 horas, uno por neoplasia, uno por insuficiencia cardiaca severa y dos por insuficiencia renal crónica. En total 144 pacientes ingresaron al estudio, 95 (66%) pacientes presentaron SRIS al ingreso. No hubo diferencia significativa en cuanto a edad, sexo, etiología, en ambos grupos. SRIS estuvo asociado a mayores puntajes de MELD y Child-Pugh Turcotte. De los pacientes con SRIS, 41 (43%) se complicaron y 16 (16,8%) fallecieron, mientras que del grupo sin SRIS 5 (10,2%) se complicaron y 2 (4%) fallecieron , ( p <0,0001y p =0,028 respectivamente). Las complicaciones más frecuentes fueron las infecciones y encefalopatía hepática. En el análisis multivariado SRIS estuvo asociado a complicaciones ( p <0,006) mas no a mortalidad ( p <0,276). Conclusiones: SRIS es frecuente en pacientes cirróticos hospitalizados y está asociado a complicaciones intrahospitalarias. / Objective: The systemic inflammation worsens circulatory disorders in cirrhotic patients and recently the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) may be a prognostic indicator therein. The aim of the study was to determine whether the presence of SIRS at admission in hospitalized cirrhotic patients is associated with complications or mortality. Materials and methods: A retrospective cohorts study was conducted at the Daniel Alcides Carrion National Hospital. Hospitalized cirrhotic patients admitted from July 2008 to December 2010 without significant comorbidities, malignancy, HIV infection, or stay less than 72 hours were included. Presence of SIRS at admission and the occurrence of complications or death after 72 hours of admission were evaluated. Results: 150 cirrhotic patients were admitted, six were excluded; three for lower survival at 72 hours, one for neoplasia, one for severe heart failure and two for chronic renal failure. One hundred forty four patients were included, 95 (66%) patients had SIRS at admission. There was no significant difference in age, sex, etiology, in both groups. SIRS was associated with higher scores of MELD and Child-Turcotte Pugh. Of the group of patients with SIRS, 41 (43%) had complications and 16 (16.8%) died, while the group without SIRS 5 (10.2%) had complications and two (4%) died ( p <0.0001 and p =0.028 respectively). The most common complications were infections and hepatic encephalopathy. In multivariate analysis SIRS was associated with complications ( p <0.006) but not with mortality ( p <0.276). Conclusions: SIRS is common in hospitalized cirrhotic patients and is associated with in-hospital complications.

Objetivo: La inflamación sistémica empeora los trastornos circulatorios en el paciente cirrótico y recientemente el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) podría ser un indicador pronóstico en ellos. El objetivo del estudio fue determinar si la presencia de SRIS al ingreso en pacientes cirróticos hospitalizados está asociada a complicaciones o mortalidad. Materiales y métodos: Estudio de cohortes retrospectiva, realizado en el Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión. Se admitieron pacientes cirróticos hospitalizados desde julio 2008 hasta diciembre 2010 sin comorbilidades importantes, neoplasia maligna, infección VIH, o estancia fue menor a 72 horas. Se evaluó presencia de SRIS al ingreso y la aparición de complicaciones o muerte después de 72 horas del ingreso. Resultados: Fueron 150 pacientes cirróticos admitidos, se excluyeron 6, tres por supervivencia menor a las 72 horas, uno por neoplasia, uno por insuficiencia cardiaca severa y dos por insuficiencia renal crónica. En total 144 pacientes ingresaron al estudio, 95 (66%) pacientes presentaron SRIS al ingreso. No hubo diferencia significativa en cuanto a edad, sexo, etiología, en ambos grupos. SRIS estuvo asociado a mayores puntajes de MELD y Child-Pugh Turcotte. De los pacientes con SRIS, 41 (43%) se complicaron y 16 (16,8%) fallecieron, mientras que del grupo sin SRIS 5 (10,2%) se complicaron y 2 (4%) fallecieron, (p<0,0001y p=0,028 respectivamente). Las complicaciones más frecuentes fueron las infecciones y encefalopatía hepática. En el análisis multivariado SRIS estuvo asociado a complicaciones (p<0,006) mas no a mortalidad (p<0,276). Conclusiones: SRIS es frecuente en pacientes cirróticos hospitalizados y está asociado a complicaciones intrahospitalarias. / Objective: The systemic inflammation worsens circulatory disorders in cirrhotic patients and recently the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) may be a prognostic indicator therein. The aim of the study was to determine whether the presence of SIRS at admission in hospitalized cirrhotic patients is associated with complications or mortality. Materials and methods: A retrospective cohorts study was conducted at the Daniel Alcides Carrion National Hospital. Hospitalized cirrhotic patients admitted from July 2008 to December 2010 without significant comorbidities, malignancy, HIV infection, or stay less than 72 hours were included. Presence of SIRS at admission and the occurrence of complications or death after 72 hours of admission were evaluated. Results: 150 cirrhotic patients were admitted, six were excluded; three for lower survival at 72 hours, one for neoplasia, one for severe heart failure and two for chronic renal failure. One hundred forty four patients were included, 95 (66%) patients had SIRS at admission. There was no significant difference in age, sex, etiology, in both groups. SIRS was associated with higher scores of MELD and Child-Turcotte Pugh. Of the group of patients with SIRS, 41 (43%) had complications and 16 (16.8%) died, while the group without SIRS 5 (10.2%) had complications and two (4%) died (p<0.0001 and p=0.028 respectively). The most common complications were infections and hepatic encephalopathy. In multivariate analysis SIRS was associated with complications (p<0.006) but not with mortality (p<0.276). Conclusions: SIRS is common in hospitalized cirrhotic patients and is associated with in-hospital complications. Key words: Liver cirrhosis; Systemic inflammatory response syndrome; Complications (source: MeSH NLM).

L’alteració anòmala de la resposta inflamatòria és la causa de moltes patologies com l’aterosclerosi, les malalties autoimmunes, la fibrosi pulmonar, l’asma o el rebuig en el trasplantament d’òrgans. Les cèl•lules endotelials i les cèl•lules dendrítiques (CDs) són són cèl•lules presentadores d’antigen (CPAs) claus en aquest procés. Les cèl•lules endotelials estan en contacte directe amb el sistema immune i són un component essencial de la vasculatura. Les CDs juguen un paper crític en la regulació de la resposta inmunitària adaptativa. Els principals objectius d'aquesta tesi han estat: 1) Realitzar una anàlisi comparativa dels perfils globals resultants de la interacció d’ambdues isoformes de CD40L (sCD40L i mCD40L) amb el receptor CD40 en cèl•lules endotelials. CD40 (TNFRSF5) és una proteïna de membrana que s’expressa en totes les CPAs. El seu lligand fisiològic, el CD40L s’expressa en limfòcits T activats. Existeixen dues isoformes, una forma transmembrana (mCD40L) i una forma soluble (sCD40L) provinent de la divisió proteolítica de la proteïna de membrana. Mitjançant un siRNA dirigit contra el receptor CD40 humà i la informativitat dels microarrays s’ha pogut confirmar que: -sCD40L produeix una activació endotelial anàloga a l’obtinguda amb mCD40L, encara que la magnitud d’activació de sCD40L és significativament menor, confirmant el seu paper com “activador” cel•lular regulant gens involucrats en la resposta immune i processos inflamatoris. -S’indueixen dos importants processos biològics preferentment via mCD40L: 1) Quimiotaxi (CXCL10, PLAU, CCL5, CXCL5, CX3CL1, CCL20 i CXCL11); i 2) catabolisme del triptòfan (IDO i KYNU). La regulació diferencial d’aquesta via metabòlica és molt interessant, ja que les cèl•lules que sobreexpressen l’enzim IDO indueixen una potent activitat immunosupressora a les cèl•lules T. 2) Analitzar la capacitat de C4BP i del factor H d’influir en el procés de diferenciació i/o maduració de les CDs induïdes in vitro a partir de monòcits de sang perifèrica. La cadena alfa de C4BP i el factor H semblen induir un estat semimadur en aquestes cèl•lules caracteritzades per una baixa expressió del marcador de maduració CD83 i de les molècules coestimuladores CD86, CD80 i CD1a, una reduïda internalització i processament d’antígens i un augment de la secreció de la citoquina inflamatòria IL-10 i reducció de la secreció de TNF-α, IFN-γ i IL-12, una disminució de la quimiotaxi i de l’expressió del receptor CCR7, implicat en la migració de les CDs cap als nòduls limfàtics i una disminució de la resposta al•logènica. Aquestes CDs semimadures podrien ser considerades CDs reguladores de la resposta immunitària. / Abnormal alteration of the inflammatory response is the cause of many diseases such as atherosclerosis, autoimmune diseases, pulmonary fibrosis, asthma or rejection in organ transplantation. Endothelial and dendritic cells are antigen-presenting cells (APCs) key in this process. Endothelial cells are in touch with the immune system and are an essential component of the vasculature. Dendritic cells play a critical role in the regulation of the adaptive immune response. The main goals of this work have been: 1) Comparative analysis of global profiles resulting from the interaction of two isoforms of CD40L (sCD40L and mCD40L) with CD40 receptor on endothelial cells. CD40 (TNFRSF5) is a membrane protein expressed in all APCs. Its physiological ligand, CD40L expressed on activated T lymphocytes, has two isoforms, a transmembrane form (mCD40L) and a soluble form (sCD40L) from the proteolytic division of the membrane protein. Using a siRNA directed against human CD40 receptor and the informativeness of the Microarray Technology it has been confirmed that: -sCD40L produces similar endothelial activation to obtained with mCD40L, although the magnitude of this activation is significantly lower, confirming its role as a "trigger" cellular genes involved in regulating the immune response and inflammation. -Two important biological processes are induced preferably via mCD40L: 1) chemotaxis (CXCL10, PLEASE, CCL5, CXCL5, CX3CL1, CCL20 and CXCL11), and 2) catabolism of tryptophan (IDO and KYNU). The differential regulation of this metabolic pathway is very interesting, because cells that overexpress IDO induce a potent immunosuppressive activity in T cells. 2) Analyze the ability of C4BP and factor H to influence the process of differentiation and/or maturation of DCs induced in vitro from peripheral blood monocytes. The alpha chain of C4BP and factor H induce a semimature state in these cells characterized by low expression of maturation marker CD83 and co-estimulative molecules CD86, CD80 and CD1a, increased secretion of inflammatory cytokine IL-10 and reduced secretion of TNF-α, IFN-γ and IL-12, a decrease in chemotaxis and the expression of CCR7 receptor, involved in the migration of CDs to the lymph nodes and a decrease in the allogeneic response. These semimature CDs could regulate the immune

Tesis por compendio / [ES] En la presente tesis doctoral, se llevaron a cabo diferentes experimentos en dorada (Sparus aurata) y trucha arco iris (Oncorhynchus mykiss), con el objetivo contribuir a la optimización de los piensos acuícolas con alta y total sustitución de la harina de pescado (HP), así como la inclusión de aditivos evaluando el crecimiento, la eficiencia nutritiva y la salud intestinal de los peces. Además, se realizó un análisis del ciclo de vida para evaluar la sostenibilidad de las diferentes formulaciones de piensos. El primer experimento se llevó a cabo con truchas arco iris de 13 g de peso medio inicial y finalizó tras 11 semanas. Los animales fueron alimentados con piensos con tres niveles de sustitución de la HP (100%, 90% y 80%, denominadas FM0, FM10 y FM20, respectivamente) por fuentes de proteínas vegetales (gluten de trigo y torta de soja), considerándose la dieta FM20 como dieta control. Se evaluó el crecimiento, la mortalidad y la salud intestinal de la trucha arco iris. Se encontraron diferencias significativas en el crecimiento, con un menor peso final y TCI para los peces alimentados con la dieta FM0. La TAD y el ICA también variaron de acuerdo al tratamiento, siendo mayor para la dieta FM0. A nivel histológico, el grupo FM0 registró los valores más altos de AV, espesor de la lámina propia (LP) y el valor más bajo de CC. Los peces alimentados con la dieta FM0 presentaron una mayor expresión tanto en los genes inmunes como inflamatorios. Estos resultados indican que el 90% de la sustitución de HP en piensos para esta especie es posible cuando se usa una mezcla de proteínas vegetales. En un segundo experimento, se evaluó el uso de dos aditivos (mucosa porcina hidrolizada-MPH y un concentrado de nucleótidos-NT) en piensos para doradas con sustitución total de la HP, con el objetivo de determinar los efectos sobre el crecimiento, eficiencia alimenticia, digestibilidad de la proteína e histología intestinal. El experimento inició con doradas de 11 g de peso medio y finalizó tras 134 días. Se formularon seis dietas, FM100 y AA0 como dietas control (proteína basada 100% en HP y harinas vegetales, respectivamente), P1 y P2 (1% y 2% de MPH), N250 y N500 (250 mg/kg y 500 mg/kg de NT). Todos los grupos mostraron una mejora significativa en el peso corporal final y la tasa de crecimiento instantáneo (TCI) en comparación con el grupo control (AA0). A nivel histológico se observaron diferencias significativas tanto en la anchura de las vellosidades (AV) como en el recuento de células caliciformes (CC). Las actividades enzimáticas digestivas presentaron diferencias significativas. Los resultados señalaron que, tanto la suplementación con MPH y NT, puede mejorar el crecimiento de los peces y que su inclusión en bajas dosis, mejora los parámetros nutritivos y la capacidad digestiva. Un tercer experimento evaluó el efecto de la sustitución parcial y total de HP en dietas para doradas. La dieta control (FM100) contenía HP como principal fuente proteica, en las dietas FM25, FM10 y FM0 se sustituyó la HP en un 75%, 90% y 100% por una mezcla de harinas proteicas vegetales y animal (cerdo ibérico), y en la dieta FM0+ (misma formulación que FM0) se incluyeron 50 g/kg de la microalga Isochrysis aff. galbana (T-Iso). El experimento inició con peces de 64 g de peso medio. Tras 88 días de experimento, los peces alimentados con los piensos FM25 y FM100 presentaron el mejor crecimiento y los peces alimentados con las dietas FM0+ y FM10 alcanzaron un mayor peso y TCI que los alimentados con la dieta FM0. El valor productivo de la proteína (VPP) y el valor productivo de la energía (VPE) fueron más bajos en los peces alimentados con la dieta FM0. Con estos resultados se pudo concluir que hasta un 75% de sustitución de HP por una mezcla de proteínas vegetales y animal en dietas para dorada es factible para un óptimo crecimiento y la inclusión de Isochrysis aff. galbana (T-Iso) a los niveles ensayados mejoró las eficiencias de crecimiento. / [CA] En la present tesi doctoral, es van dur a terme diferents experiments en orades (Sparus aurata) i truites arc iris (Oncorhynchus mykiss), amb l'objectiu contribuir a l'optimització dels pinsos aqüícoles amb alta i total substitució de la farina de peix (FP), així com la inclusió d'additius avaluant el creixement, l'eficiència nutritiva i la salut intestinal dels peixos. A més, es va realitzar una anàlisi del cicle de vida per avaluar la sostenibilitat de les diferents formulacions de pinsos. El primer experiment es va dur a terme amb truites arc iris de 13 g de pes mitjà inicial i va finalitzar després d'11 setmanes. Els animals van ser alimentats amb pinsos amb tres nivells de substitució de la FP (100%, 90% i 80%, denominades FM0, FM10 i FM20, respectivament) per fonts de proteïnes vegetals (gluten de blat i tortó de soja), considerant-se la dieta FM20 com a dieta control. Es va avaluar el creixement, la mortalitat i la salut intestinal dels peixos. Es van trobar diferències significatives en el creixement, amb un menor pes final i TCI per als peixos alimentats amb la dieta FM0. La TAD i el ICA també van variar d'acord amb el tractament, sent major per a la dieta FM0. A nivell histològic, el grup FM0 va registrar els valors més alts de AV, grossària de la làmina pròpia (LP) i el valor més baix de CC. Els peixos alimentats amb la dieta FM0 van presentar una major expressió tant en els gens immunes com inflamatoris. Aquests resultats indiquen que el 90% de la substitució de FP en pinsos per a aquesta espècie és possible quan s'utilitza una mescla de proteïnes vegetals. Un segon experiment va avaluar l'ús de dos additius (mucosa porcina hidrolitzada-MPH i un concentrat de nucleòtids-NT) en pinsos per a orades amb substitució total de la FP, amb l'objectiu de determinar els efectes sobre el creixement, eficiència alimentosa, digestibilitat proteica i histologia intestinal. L'experiment es va iniciar amb orades d'11 g de pes mitjà i es va finalitzar després de 134 dies. Es van formular sis dietes, FM100 i AA0 com a dietes control (proteïna basada 100% en FP i farines vegetals, respectivament), P1 i P2 (1% i 2% de MPH), N250 i N500 (250 mg/kg i 500 mg/ kg de NT). Tots els grups van mostrar una millora significativa en el pes corporal final i la taxa de creixement instantani (TCI) en comparació del grup control (AA0). A nivell histològic es van observar diferències significatives tant en l'amplària de les vellositats (AV) com en el recompte de cèl·lules caliciformes (CC). Les activitats enzimàtiques digestives van presentar diferències significatives. Els resultats van assenyalar que, tant la suplementació amb MPH i NT, pot millorar el creixement dels peixos i que la seua inclusió en baixes dosis, millora els paràmetres nutritius i la capacitat digestiva. En un tercer experiment, es va avaluar l'efecte de la substitució parcial i total de FP en dietes per a orades. La dieta control (FM100) contenia FP com a principal font proteica, en les dietes FM25, FM10 i FM0 es va substituir la FP en un 75%, 90% i 100% per una mescla de farines proteiques vegetals i animal (porc ibèric), i en la dieta FM0+ (mateixa formulació que FM0) es van incloure 50 g/kg de la microalga Isochrysis aff. galbana (T-Iso). L'experiment es va iniciar amb peixos de 64 g de pes mitjà. Després de 88 dies d'experiment, els peixos alimentats amb els pinsos FM25 i FM100 van presentar el millor creixement i els peixos alimentats amb les dietes FM0+ i FM10 van aconseguir un major pes i TCI que els alimentats amb la dieta FM0. El valor productiu de la proteïna (VPP) i el valor productiu de l'energia (VPE) van ser més baixos en els peixos alimentats amb la dieta FM0. Amb aquests resultats es va poder concloure que fins a un 75% de substitució de FP per una mescla de proteïnes vegetals i animal en dietes per a orada és factible per a un òptim creixement i la inclusió de Isochrysis aff. galbana (T-Iso) als nivells assajats va millorar les eficiències de creixement. / [EN] In the present doctoral thesis, different experiments were carried out on gilthead seabream (Sparus aurata) and rainbow trout (Oncorhynchus mykiss), to contribute to the optimization of aquafeeds with high and total fishmeal (FM) replacement, as well as the additives inclusion evaluating the growth, nutritional efficiency and intestinal health of fish. In addition, a life cycle assessment was performed to assess the sustainability of different feed formulations. The first experiment was carried out with rainbow trout of 13 g mean initial weight and ended after 11 weeks. The animals were fed feeds with three levels of FM replacement (100%, 90% and 80%, called FM0, FM10 and FM20, respectively) by plant protein sources (wheat gluten and soybean meal), with the FM20 diet being considered as the control diet. Growth, mortality, and intestinal health of rainbow trout were evaluated. Significant differences were found in growth, with a lower final weight and SGR for the fish fed with the FM0 diet. The FI and the FCR also varied according to the treatment, being higher for the FM0 diet. At the histological level, the FM0 group recorded the highest values of VT, lamina propria thickness (LP) and the lowest value of GC. Fish fed the FM0 diet had higher expression of both immune and inflammatory genes. These results indicate that 90% of FM replacement in feed for this species is possible when a plant protein blend is used. A second experiment evaluated the use of two feed additives (hydrolyzed porcine mucosa-HPM and a nucleotide concentrate-NT) as supplements in feeds for gilthead seabream with total FM replacement, intending to determine the possible effects on growth, feed efficiency, protein digestion and gut histology. The experiment started with gilthead seabream of 11 g average weight and ended after 134 days. Six diets were formulated, FM100 and AA0 as control diets (100% FM-based protein and vegetable meals, respectively), P1 and P2 (1% and 2% HPM), N250 and N500 (250 mg/kg and 500 mg/kg NT). All groups showed a significant improvement in final body weight and specific growth rate (SGR) compared to the control group (AA0). Significant differences were observed at the histological level in villi thickness (VT) and goblet cells (GC). Digestive enzyme activities showed significant differences. The results indicated that HPM and NT supplementation can improve fish growth and that their inclusion in low doses improves nutritional parameters and digestive capacity. The effect of partial and total FM replacement in gilthead seabream diets was evaluated in a third experiment. The control diet (FM100) contained FM as the main protein source, in the FM25, FM10 and FM0 diets, 75%, 90% and 100% of the FM was replaced by a plant and animal (Iberian pig) proteins blend, and in the FM0+ diet (same formulation as FM0) 50 g/kg of the microalgae Isochrysis aff. galbana (T-Iso) was included. The experiment was started with fish of 64 g average weight. After 88 days of the experiment, the fish fed with the FM25 and FM100 diets showed the best growth and the fish fed with FM0+ and FM10 diets reached a higher weight and SGR than those fed FM0 diet. The retention efficiency of protein (PIR) and energy intake (EIR) were lowest in the fish fed with the FM0 diet. With these results, it was possible to conclude that up to 75% FM replacement by a plant and animal proteins blend in diets for gilthead seabream is feasible for optimal growth and the inclusion of Isochrysis aff. galbana (T-Iso) at the levels tested improved growth efficiencies. / Vélez Calabria, GM. (2024). Optimización del crecimiento de peces carnívoros alimentados con piensos con alta sustitución de harina de pescado [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206739 / Compendio