El síndrome de Cushing (SC) endógeno es una entidad muy rara ocasionada por un incremento en las concentraciones sanguíneas de cortisol. Es bien conocido que en la fase activa de la enfermedad existe una composición corporal anómala, con un aumento de la grasa principalmente de distribución central y disminución de la masa ósea, y componentes del llamado síndrome metabólico, como hipertensión arterial, dislipemia, diabetes o intolerancia a la glucosa, componentes todos ellos que se asocian con un incremento del riesgo cardiovascular. En un estudio relativamente reciente se muestra que, a pesar de la curación del hipercorticismo, puede persistir un aumento del riesgo cardiovascular hasta 5 años después de la curación. Pero poco se conoce sobre la composición corporal y el riesgo cardiovascular en pacientes con SC tras curación a largo plazo. Los estudios que conforman esta tesis demuestran que, a pesar de una media de 11 años de curación hormonal, los pacientes con SC persisten con una serie de alteraciones similares a las de la fase activa de la enfermedad: a) Persistencia de una composición corporal anómala, con aumento de la masa grasa principalmente abdominal y disminución de la masa y densidad mineral óseas; b) Persistencia de un patrón anómalo en la secreción de adipoquinas, con un aumento de moléculas con actividad inflamatoria como la IL-6 y el TNFα, y una disminución de la adiponectina, molécula de actividad antiinflamatoria; este perfil desfavorable condicionaría una situación de inflamación crónica de bajo grado, que provocaría daño vascular, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular; c) Persistencia de alteraciones metabólicas, como la hipertensión arterial, insulinoresistencia y aumento de los niveles de aproproteína B; d) No sólo el hipercortisolismo endógeno tiene efectos negativos sobre la composición corporal, sino también el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides exógenos (en concreto, efectos negativos sobre el hueso), tratamiento que en muchas ocasiones se debe administrar a estos pacientes cuando la cirugía ha sido un éxito. Todos estos hallazgos hacen que tengamos que considerar al SC, aunque curado, como una situación de elevado riesgo cardiovascular. / Endogenous Cushing´s síndrome (CS) is a rare endocrine disease due to cortisol hypersecretion. Abnormal body composition (increased total and trunk fat mass and reduced bone mass) is characteristic of active CS, as well as hypertension, dyslipidemia, diabetes and impaired glucose tolerance. All are criteria of the metabolic syndrome which is associated with an increased cardiovascular risk. Persistence of increased cardiovascular risk has been reported in patients with CS after 5 years of cure. However, little is known about body composition and cardiovascular risk after long-term recovery of CS. The studies of this thesis have shown that, despite 11 years of hormonal cure, patients with CS persisted with morbidity, as in the active phase of the disease: a) Persistence of abnormal body composition, favoring central fat accumulation and reducing bone mass and bone mineral density; b) Persistence of an unfavorable adipokine profile, including elevated plasma IL-6 and TNFα and low adiponectin, leading to a state of low-grade inflammation; this "inflammatory state" may determine vascular damage which may contribute to atherosclerosis and cardiovascular disease in patients with long-term cured CS; c) Persistence of hypertension, insulin resistance and elevation of apoprotein B; d) Duration of both endogenous hypercortisolism and exogenous glucocorticoid replacement therapy after successful surgery have been shown to negatively affect bone. In conclusion, having suffered CS, even if hypercortisolism is controlled confers an increase in cardiovascular risk.

INTRODUCCIÓN: La hostilidad se ha estudiado tradicionalmente en muestras masculinas o mixtas como un factor de riesgo de enfermar, especialmente de enfermedades cardiovasculares (Fredickson, 2000; Christensen, 2004; Olson et al., 2005). La reactividad cardiovascular (aumento significativo de TA y FC respecto a la línea base) ante una condición de estrés se ha observado como un posible marcador de riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV), especialmente de HTA (Lovallo y Gerin, 2003; Treiber, 2003; Linden, 2003; Matthews, 2003; Ming, 2004, Moseley y Linden, 2006 ). La reactividad cardiovascular (RCV) podría ser uno de los mecanismos que vincularía la hostilidad a las ECV. La falta de estudios concluyentes sobre la relación entre hostilidad, RCV, y riesgo de ECV en mujeres, y la evidencia de diferencias género en la expresión de la hostilidad (Davidson y Hall, 1995), y en RCV (Lawler, 2001), justifican el estudio del impacto de estas variables en la salud de las mujeres.OBJETIVOS:1. Analizar el complejo hostilidad y el Patrón de Conducta Tipo A (PCTA) en un grupo de mujeres de población general (n= 254). 2. Analizar la RCV ante una condición de estrés interpersonal (EE, Entrevista Estructurada del PCTA) según el nivel de hostilidad (n= 70). 3. Determinar la relación de la hostilidad con hábitos tóxicos y antecedentes médicos y psicopatológicos.RESULTADOS: El grupo de elevada hostilidad presenta mayor reactividad de la TAD (t= -2.35; p<0.05) y mayor TAS (F (1, 66) = 5.86; p= 0.018) que las poco hostiles. La agresividad verbal está relacionada con mayor reactividad de la TAS (t= 3.34; p<0.01). El análisis de regresión indica que la escala hostilidad del JAS (Jenkins Activity Survey) influye significativamente y está presente junto con otros factores en el modelo explicativo de la TAD (R2= .37) y TAS (R2= .25). Las mujeres con puntuaciones altas en Impaciencia presentan mayor reactividad de la TAD (t= -3.82; p< 0.001). Las mujeres hostiles fumán más y presentan más antecedentes médicos, psicopatológicos y de obesidad.CONCLUSIONES: Las mujeres hostiles presentan mayor TA basal y mayor reactividad de la TAD que las no hostiles. Además, la hostilidad influye significativamente en la reactividad de la TA. Las mujeres impacientes presentan mayor reactividad de la TAD, y la impaciencia influye significativamente en la TAS basal. Por lo tanto, las mujeres hostiles, impacientes, así como las que presentan puntuaciones elevadas en PCTA, someten a su sistema cardiovascular a cambios más bruscos ante estresores interpersonales. La hostilidad influye en la aparición y mantenimiento de las ECV no sólo por la vía de la RCV, sino también aumentando la exposición a factores de riesgo directamente implicados como el tabaquismo y la obesidad.La hostilidad de la EE evalúa en esta muestra de mujeres aspectos diferentes de lo observado en hombres. Infravalora el componente más tóxico, la hostilidad antagónica (elementos conductuales como la agresividad verbal). En cambio, evalúa en mayor proporción hostilidad neurótica (componentes emocional y cognitivo). Esto explicaría la falta de resultados con la hostilidad de la EE. La escala hostilidad del JAS y el Cuestionario de Agresión de Buss-Perry podrán ser instrumentos útiles para detectar individuos más reactivos ante estresores interpersonales y, por lo tanto, con mayor probabilidad de presentar una HTA posterior. Los resultados contribuyen al abordaje multicisciplinar de las ECV.

BACKGROUNDFetal growth restriction (FGR), with a prevalence of 5-10% in newborns, is associated with increased cardiovascular mortality in adulthood, but the pathophysiological links of this relationship are only partially understood. The main hypothesis of this thesis was that FGR induces primary cardiac dysfunction and remodelling in utero that persists postnatally and leads to increased cardiovascular risk in adulthood. METHODSCardiovascular function was assessed in a cohort of FGR fetuses and correlated to the severity stages of FGR, presence of preeclampsia and also perinatal data in order to evaluate its potential utility in the clinical management of these fetuses. Finally, cardiac and vascular function was also assessed in childhood.RESULTSIn utero, FGR fetuses showed signs of subclinical cardiac dysfunction measured by echocardiography (increased E/A ratios and isovolumic times with normal cardiac output) from early stages. Cardiac dysfunction deteriorated further with the progression of fetal compromise, together with the appearance of biochemical signs of cell damage (increased heart-fatty acid binding protein concentrations in cord blood). Preeclampsia per se was not associated to cardiac function in FGR fetuses. Cardiac function parameters, such as ductus venosus and myocardial performance index, were independently associated with perinatal death in preterm FGR. Therefore, a combination cardiac parameters may be useful in the clinical management of preterm FGR by stratifying the estimated probability of death. Children with FGR showed changes in cardiac shape (more globular morphology), subclinical cardiac dysfunction (increased heart rate and reduced stroke volume and myocardial peak velocities) and vascular remodelling (increased blood pressure and carotid intima-media thickness). CONCLUSIONSFGR present cardiovascular dysfunction in utero that persists postnatlly. These findings suggest that fetal growth restriction induces primary cardiac changes which could explain the increased predisposition to cardiovascular disease in adult life. Given its high prevalence in the general population, this might have to be taken into account in assessing cardiovascular risk factors and treatment. / INTRODUCCIÓNEl retaso de crecimiento intrauterino (CIR), con una prevalencia del 5-10% de los recién nacidos, se asocial a un aumento de la mortalidad cardiovascular en vida adulta, pero la fisiopatología de esta correlación aun es incierta. La principal hipótesis de esta tesis fue que el CIR induce una disfunción y remodelado cardiovascular primario in útero que después persiste en vida postnatal y condiciona un aumento del riesgo cardiovascular en vida adulta.MÉTODOSEn una cohorte de fetos CIR se evaluó la función cardiovascular y se correlacionó con el grado de severidad del CIR, la presencia de preeclampsia y también los resultados perinatales, para poder evaluar su potencial utilidad en el manejo clínico de estos fetos. Finalmente, la función cardiovascular también fue evaluada postnatalmente.RESULTADOSEn útero, los fetos CIR mostraron signos de disfunción cardiaca subclínica medida mediante eco cardiografía (aumento de los ratios E/A i tiempos isovolumétricos, con gasto cardíaco normal) des de estadios iniciales de severidad. La función cardiaca mostró un deterioro progresivo con el aumento de severidad del CIR, a la vez que aparecieron signos bioquímicos de daño miocárdico en estadios finales de deterioro (aumento de los niveles de heart-fatty acid binding proteins en sangre de cordón). La preeclampsia per se no mostró asociación con el grado de disfunción cardiaca. Algunos parámetros de función cardiaca fetal, como el ductus venoso y el índice de rendimiento miocárdico, mostraron una asociación independiente con la mortalidad perinatal en los casos de CIR pretérmino. A nivel postnatal, los niños con antecedente de CIR mostraron cambios en la morfología cardiaca (más globular), disfunción cardiaca subclínica (aumento de la frecuencia cardiaca, y reducción del volumen de eyección y velocidades miocárdicas) y remodelación vascular (aumento de la presión arterial y grosor de las carótidas).CONCLUSIONESLos casos de CIR presentan una disfunción cardiovascular in útero que persiste postnatalmente. Los resultados sugieren que el CIR induce cambios cardiacos primarios que podría explicar la mayor predisposición a patología cardiovascular en vida adulta.

A pesar de que el concepto de diabetes gestacional (DMG) como lo entendemos actualmente data de 1979, las primeras referencias que nos constan son del siglo XIX (Bennewitz 1824, Duncan 1882), y antes de 1979 ya se hab'an publicado estudios de cribaje, diagnóstico y mortalidad perinatal (Hoet 1954, Wilkerson 1957, O'Sullivan y Mahan 1964, Pedersen 1967, Mestman 1971). En la actualidad, la DMG se define como la intolerancia a la glucosa de gravedad variable con inicio o primer reconocimiento durante la gestación. Este concepto fue incluido en la clasificación diagnóstica de la diabetes mellitus (DM) por el National Diabetes Data Group (NDDG) en 1979 (NDDMG 1979), y por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1980 (WHO 1985). En el primer Workshop sobre DMG en 1980 (ADA 1980) ya se adoptó dicha ón, y en el segundo, se añadió el concepto de que debe aplicarse independientemente de si es necesario el tratamiento insulínico o de si persiste la alteración metabólica en el posparto (ADA 1985). Estas consideraciones se han mantenido también en el tercer y cuarto Workshops. Ello no obvia la necesidad de reclasificar la tolerancia a la glucosa en el posparto en todas las mujeres afectas. La prevalencia de la DMG en diferentes poblaciones oscila entre el 0,15 y el 15% (tabla 1), interpretándose las diferencias por variaciones geográficas y étnicas (King 1998) además de la influencia de la utilización de diferentes métodos de cribaje y diagnóstico (Oats 1988, Dornhorst 1990, O'Sullivan 1991, Schwartz 1999). Así, en un grupo de 8857 mujeres gestantes, el diagnóstico de DMG se realizó en el 3,21% utilizando los criterios de NDDG y en el 4,95% según los de Carpenter y Counstan (Schwartz 1999). El riesgo de DMG aumenta con la edad materna, el sobrepeso, la paridad, los antecedentes familiares de DM y el antecedente de resultados adversos en embarazos previos, observándose además un aumento de prevalencia en los últimos años (King 1998). Esta entidad se asocia a un aumento de la morbilidad materna y fetal tanto en el período perinatal como a largo plazo. Se ha descrito un mayor riesgo de preeclampsia, hidramnios y parto por cesárea, además de un mayor riesgo en el feto de macrosomía, traumatismo obstétrico, síndrome de distrés respiratorio y alteraciones bioquímicas transitorias (O'Sullivan 1973, Gyves 1977, Kitzmiller 1978, Widness 1985). La DMG también se acompaña de un mayor riesgo de diabetes DMNID a largo plazo en la madre (Mestman 1988, O'Sullivan 1991) y de diabetes, obesidad y alteración del desarrollo intelectual y psicomotor en sus hijos (Freinkel 1980, Pettitt 1991, Silverman 1998). Dado que tanto las repercusiones perinatales como a largo plazo se han asociado a un ambiente metabólico intrauterino adverso (Pettitt 1993, De Veciana 1995, Silverman 1998) es importante tanto el diagnóstico como su tratamiento para prevenirlas.

Objectius: a) avaluar la utilitat de la mesura de la pressió arterial a la consulta pel diplomat d'infermeria; b) establir quin és el punt de tall pel valor normal de l'automesura de la pressió arterial al domicili del propi malalt; c) determinar si l'exploració del fons d'ull als malalts hipertensos permet una millor estratificació del risc cardiovascular. Resultats: a) primer objectiu: els valors de la PAC de la infermera són molt similars a l'AMPA i les decisions s'han de prendre en funció d'aquesta mesura. b) segon objectiu: el risc de presentar alguna AOD en els hipertensos recent diagnosticats amb hipertensió clínica aïllada passa de forma progressiva d'una OR de 2.5 per un punt de tall de <125/80 mmHg a una OR de 4.0 pel punt de tall <135/85 mmHg. c) tercer objectiu: un nombre significatiu de pacients canvien de grup de risc quan es consideren els resultats de l'exploració del fons d'ull. / Goals: a) to evaluate the utility of BP measurement in the nurse office; b) to determine the normal 'cut-off' of HBPM at the moment of diagnosis; c) to determine if fundus eye examination permit a better cardiovascular risk stratification in hypertensive. Results: a) first goal: the values of the nurse measured blood pressure are very similar to AMPA and decisions should be based on this measure. b) second goal: the risk of target organ damage in some hypertensive patients newly diagnosed with isolated clinical hypertension occurs progressively from an OR of 2.5 for a cutoff of <125/80 mmHg OR of 4.0 for a cutoff <135/85 mmHg. The normal 'cut-off' is <130/80-85 mmHg. c) third goal: a significant number of patients change risk group when considering the results of the exploration of the fundus