Rotaxanes and porphyrins are two particularly active fields of research in chemistry. However,molecules that combine the interesting properties of these types of structures are not so common. In this thesis we describe new porphyrin-based multi-rotaxanes, whose syntheses constitute interesting challenges.Porphyrins linked to two or four coordinating macrocycles were synthesised. The "gathering-andthreading" effect of copper(I) was used to thread molecular rods through the rings; the subsequent introduction of stoppers led to the formation of rotaxanes. In the case of the porphyrinic bis-macrocycle a [4]rotaxane was obtained. Host/guest complexation studies with rigid nitrogen ligands showed that the rotaxane behaves as a distensible molecular receptor that can adopt an "inflated" or "deflated" conformation and adjust its shape to the size of the guest. In the case of the porphyrinic tetra-macrocycle the formation of a [3]rotaxane of novel architecture was observed.The synthesis of a new, more rigid bis-macrocycle is in progress. This compound will be used for the construction of a [4]rotaxane that could act as a molecular press able to change the conformation of a guest substrate by compression.

L’avancée des infrastructures informatiques a permis l’émergence de la modélisation moléculaire. À cet effet, une multitude de modèles mathématiques sont aujourd’hui disponibles pour simuler différents systèmes chimiques. À l’aide de la modélisation moléculaire, différents types d’interactions chimiques ont été observés. À partir des systèmes les plus simples permettant l’utilisation de modèles quantiques rigoureux, une série d’approximations a été considérée pour rendre envisageable la simulation de systèmes moléculaires de plus en plus complexes. En premier lieu, la théorie de la fonctionnelle de densité dépendante du temps a été utilisée pour simuler les énergies d’excitation de molécules photoactives. De manière similaire, la DFT indépendante du temps a permis la simulation du pont hydrogène intramoléculaire de structures analogues au 1,3,5-triazapentadiène et la rationalisation de la stabilité des états de transition. Par la suite, la dynamique moléculaire et la mécanique moléculaire ont permis de simuler les interactions d’un trimère d’acide cholique et d’un pyrène dans différents solvants. Cette même méthodologie a été utilisée pour simuler les interactions d’un rotaxane-parapluie à l’interface d’un système biphasique. Finalement, l’arrimage moléculaire et les fonctions de score ont été utilisés pour simuler les interactions intermoléculaires entre une protéine et des milliers de candidats moléculaires. Les résultats ont permis de mettre en place une stratégie de développement d’un nouvel inhibiteur enzymatique. / The evolution of computer systems has led to the emergence of molecular modeling. To this end, a variety of mathematical models are now available to simulate various chemical systems. Using molecular modeling, different types of chemical interactions were observed. From the simplest systems allowing the use of rigorous quantum models, a series of approximations were considered in order to make possible the simulation of increasingly complex molecular systems. First, time-dependent density fonctional theory has been used to simulate the excitation energies of photoactive molecules. Similarly, time-independent DFT has enabled the simulation of intramolecular hydrogen bonding in the 1,3,5-triazapentadiene system and the rationalization of the stability of the transition states. Subsequently, molecular dynamics and molecular mechanics were used to simulate the interactions of a trimer of cholic acid with a pyrene in different solvents. This methodology was then used to simulate the interactions of an umbrella-rotaxane at the interface of a biphasic system. Finally, molecular docking and the concept of scoring functions were used to simulate the intermolecular interactions between a protein molecule and thousands of potential ligands. The results were then used to create a strategy for the development of a new enzyme inhibitor.

Molecular recognition plays an essential role in the self-assembly and self-organisation of biological and chemical systems alike—allowing individual components to form complex interconnected networks. Within these systems, the nature of the recognition and reactive processes determines their functional and structural properties, and even small changes in their identity or orientation can exert a dramatic effect on the observed properties. The rapidly developing field of systems chemistry aims to move away from the established paradigm in which molecules are studied in isolation, towards the study of networks of molecules that interact and react with each other. Taking inspiration from complex natural systems, where recognition processes never operate in isolation, systems chemistry aims to study chemical networks with the view to examining the system-level properties that arise from the interactions and reactions between the components within these systems. The work presented in this thesis aims to advance the nascent field of systems chemistry by bringing together small organic molecules that can react and interact together to form interconnected networks, exhibiting complex behaviour, such as self-replication, as a result. Three simple building blocks are used to construct a network of two structurally similar replicators and their kinetic behaviour is probed through a comprehensive kinetic analysis. The selectivity for one of the recognition-mediated reactive processes over another is examined within the network in isolation as well as in a scenario where the network is embedded within a pool of exchanging components. The interconnected, two-replicator network is examined under far-from-equilibrium reaction-diffusion conditions, showing that chemical replicating networks can exhibit signs of selective replication—a complex phenomenon normally associated with biological systems. Finally, a design of a well-characterised replicator is exploited for the construction of a network integrating self-replication with a another recognition-directed process, leading to the formation of a mechanically-interlocked architecture—a [2]rotaxane.

Inorganic macrocycles have stimulated interest in recent years for their magnetic properties, their associated host-guest chemistry and their aesthetically appealing structures. These characteristics have led to suggestions that they could be exploited for the purposes of ion recognition, catalysis, as single molecule magnets, MRI agents, antibacterial agents and as part of larger architectures in a molecular machine. This thesis explores the properties of a group of chromium(III) macrocycles, with functionality tailored towards different pursuits. Firstly the magnetic properties of a newly synthesised family of ring dimers are investigated. The nature of magnetic exchange within each ring leads to a net electronic spin which, it has been proposed, could represent a quantum binary digit within a quantum information processing system. By linking together pairs of rings, the degree of inter ring communication can be determined. Such interactions are important for the correlation of spin as initiation of quantum entanglement, a pre-requisite for quantum computing. The rings can also act as fluoro-metallocrowns, hosting the molecule which templated their formation. A range of rings with different guests are synthesised and their solid and solution state structures are explored. On templating about bulky dialkyl amines hybrid organic-inorganic rotaxanes are formed where the guest is fixed. In contrast when using small amines and alkali metals, exchange of guests is possible. The dynamics of all of these systems are investigated with proton NMR, quite remarkable for such highly paramagnetic complexes.

La membrane cellulaire est principalement une bicouche phospholipidique constituant une barrière qui régule les échanges entre la cellule et son environnement. Son intérieur hydrophobe empêche le passage d’espèces hydrophiles, chargées, de grande masse moléculaire et polaires, qui sont généralement transportées par des protéines à travers la bicouche. Dans certains cas de systèmes défectueux (e.g. les canalopathies), l’équilibre des concentrations en ions à l’intérieur et à l’extérieur des cellules est perturbé et les cellules sont compromises. C’est pourquoi le développement de transporteurs transmembranaires synthétiques est nécessaire. De nombreux travaux ont été faits dans le développement de transporteurs synthétiques d’anions (particulièrement du chlorure). Dans cette thèse, nous présentons nos travaux sur un nouveau transporteur d’anion appelé axe parapluie, capable de changer de conformation dépendamment de la polarité de son environnement. Dans un premier temps, nous avons conçu le design, puis synthétisé ces axes parapluie qui montrent une importante activité en tant que transporteur de chlorures. Ces composés réunissent deux concepts : - Le parapluie, constitué d’acides biliaires amphiphiles (une face hydrophile, une face hydrophobe). La flexibilité des articulations combinée à la grande surface des acides choliques permettent d’empêcher les interactions défavorables entre les parties hydrophiles et hydrophobes, ce qui facilite l’insertion dans la bicouche. - Un site ammonium secondaire en tant que site de reconnaissance, capable de former des ponts hydrogène avec des ions chlorure. De plus, l’axe peut complexer une roue de type éther couronne pour former un pseudo-rotaxane ou rotaxane parapluie ce qui résulte en l’inhibition partielle de leurs propriétés de transport. Ceci nous mène au second objectif de cette thèse, le développement d’un nouveau moyen de transport pour les médicaments cycliques. Certains macrocycles polaires et biologiquement actifs tels que les nactines ont besoin d’atteindre leur objectif à l’intérieur de la cellule pour jouer leur rôle. La membrane cellulaire est alors un obstacle. Nous avons imaginé tirer profit de notre axe parapluie pour transporter un médicament cyclique (en tant que roue d’un rotaxane parapluie). Les assemblages des rotaxanes parapluie furent accomplis par la méthode de clipage. Le comportement de l’axe et du rotaxane parapluie fut étudié par RMN et fluorimétrie. Le mouvement du parapluie passant d’une conformation fermée à exposée dépendamment du milieu fut observé pour le rotaxane parapluie. Il en fut de même pour les interactions entre le rotaxane parapluie et des vésicules constituées de phospholipides. Finalement, la capacité du rotaxane parapluie à franchir la bicouche lipidique pour transporter la roue à l’intérieur de la vésicule fut démontrée à l’aide de liposomes contenant de la α-chymotrypsine. Cette dernière pu cliver certains liens amide de l’axe parapluie afin de relarguer la roue. / The cell membrane is a phospholipid bilayer barrier that controls the exchanges between the cell and its environment. Its hydrophobic core prevents the entrance of hydrophilic, charged or large polar species that are transported through the bilayer by proteins. In some dysfunctional systems e.g. channelopathies), the balance of ion concentrations between the interior and exterior of the cell is no longer insured and the cell’s health is compromised. That is why the synthesis of synthetic transmembrane transporters is needed. There have been many synthetic anion carriers (especially chloride) developed in this area using different strategies. In this thesis we present our work on a new anion transporter, an umbrella thread. First, we designed and synthesized umbrella threads that showed significant chloride transport activity. These compounds combine two concepts: - the umbrella moiety, made from facial amphiphilic bile acids. The flexibility and large surface of the cholic acids can shield disfavored interactions between hydrophilic and hydrophobic elements that should ease their insertion into the bilayer. - a secondary ammonium recognition site on the thread that can form hydrogen bonds with chloride ions. Furthermore, the thread moiety is able to complex a crown-ether like wheel to form an umbrella pseudo-rotaxane or rotaxane that showed partially inhibited properties for chloride transport. This leads us to the second goal of this thesis, i.e. the development of a new vehicle for drug delivery. Some biologically active polar macrocycles (e.g. nactins) need to reach their target inside the cell to be efficient. The cell membrane also represents an obstacle here. In our work, we imagined using an umbrella thread as the vehicle for the cyclic drug as the wheel of the umbrella rotaxane). The umbrella rotaxanes were successfully assembled by the clipping method. The behavior of both the umbrella thread and umbrella rotaxane was extensively studied by NMR and fluorimetry. The umbrella motion from a shield conformation to an exposed one depending on the environment was observed for the rotaxane. Interactions between the umbrella rotaxane and phospholipid vesicles were also noticed. Finally, its ability to cross the lipid bilayer to deliver the wheel inside the vesicle was shown with α-chymotrypsin-filled liposome assays. This enzyme was able to cleave amide bonds on the umbrella thread to release the wheel.

La membrane cellulaire est principalement une bicouche phospholipidique constituant une barrière qui régule les échanges entre la cellule et son environnement. Son intérieur hydrophobe empêche le passage d’espèces hydrophiles, chargées, de grande masse moléculaire et polaires, qui sont généralement transportées par des protéines à travers la bicouche. Dans certains cas de systèmes défectueux (e.g. les canalopathies), l’équilibre des concentrations en ions à l’intérieur et à l’extérieur des cellules est perturbé et les cellules sont compromises. C’est pourquoi le développement de transporteurs transmembranaires synthétiques est nécessaire. De nombreux travaux ont été faits dans le développement de transporteurs synthétiques d’anions (particulièrement du chlorure). Dans cette thèse, nous présentons nos travaux sur un nouveau transporteur d’anion appelé axe parapluie, capable de changer de conformation dépendamment de la polarité de son environnement. Dans un premier temps, nous avons conçu le design, puis synthétisé ces axes parapluie qui montrent une importante activité en tant que transporteur de chlorures. Ces composés réunissent deux concepts : - Le parapluie, constitué d’acides biliaires amphiphiles (une face hydrophile, une face hydrophobe). La flexibilité des articulations combinée à la grande surface des acides choliques permettent d’empêcher les interactions défavorables entre les parties hydrophiles et hydrophobes, ce qui facilite l’insertion dans la bicouche. - Un site ammonium secondaire en tant que site de reconnaissance, capable de former des ponts hydrogène avec des ions chlorure. De plus, l’axe peut complexer une roue de type éther couronne pour former un pseudo-rotaxane ou rotaxane parapluie ce qui résulte en l’inhibition partielle de leurs propriétés de transport. Ceci nous mène au second objectif de cette thèse, le développement d’un nouveau moyen de transport pour les médicaments cycliques. Certains macrocycles polaires et biologiquement actifs tels que les nactines ont besoin d’atteindre leur objectif à l’intérieur de la cellule pour jouer leur rôle. La membrane cellulaire est alors un obstacle. Nous avons imaginé tirer profit de notre axe parapluie pour transporter un médicament cyclique (en tant que roue d’un rotaxane parapluie). Les assemblages des rotaxanes parapluie furent accomplis par la méthode de clipage. Le comportement de l’axe et du rotaxane parapluie fut étudié par RMN et fluorimétrie. Le mouvement du parapluie passant d’une conformation fermée à exposée dépendamment du milieu fut observé pour le rotaxane parapluie. Il en fut de même pour les interactions entre le rotaxane parapluie et des vésicules constituées de phospholipides. Finalement, la capacité du rotaxane parapluie à franchir la bicouche lipidique pour transporter la roue à l’intérieur de la vésicule fut démontrée à l’aide de liposomes contenant de la α-chymotrypsine. Cette dernière pu cliver certains liens amide de l’axe parapluie afin de relarguer la roue. / The cell membrane is a phospholipid bilayer barrier that controls the exchanges between the cell and its environment. Its hydrophobic core prevents the entrance of hydrophilic, charged or large polar species that are transported through the bilayer by proteins. In some dysfunctional systems e.g. channelopathies), the balance of ion concentrations between the interior and exterior of the cell is no longer insured and the cell’s health is compromised. That is why the synthesis of synthetic transmembrane transporters is needed. There have been many synthetic anion carriers (especially chloride) developed in this area using different strategies. In this thesis we present our work on a new anion transporter, an umbrella thread. First, we designed and synthesized umbrella threads that showed significant chloride transport activity. These compounds combine two concepts: - the umbrella moiety, made from facial amphiphilic bile acids. The flexibility and large surface of the cholic acids can shield disfavored interactions between hydrophilic and hydrophobic elements that should ease their insertion into the bilayer. - a secondary ammonium recognition site on the thread that can form hydrogen bonds with chloride ions. Furthermore, the thread moiety is able to complex a crown-ether like wheel to form an umbrella pseudo-rotaxane or rotaxane that showed partially inhibited properties for chloride transport. This leads us to the second goal of this thesis, i.e. the development of a new vehicle for drug delivery. Some biologically active polar macrocycles (e.g. nactins) need to reach their target inside the cell to be efficient. The cell membrane also represents an obstacle here. In our work, we imagined using an umbrella thread as the vehicle for the cyclic drug as the wheel of the umbrella rotaxane). The umbrella rotaxanes were successfully assembled by the clipping method. The behavior of both the umbrella thread and umbrella rotaxane was extensively studied by NMR and fluorimetry. The umbrella motion from a shield conformation to an exposed one depending on the environment was observed for the rotaxane. Interactions between the umbrella rotaxane and phospholipid vesicles were also noticed. Finally, its ability to cross the lipid bilayer to deliver the wheel inside the vesicle was shown with α-chymotrypsin-filled liposome assays. This enzyme was able to cleave amide bonds on the umbrella thread to release the wheel.

L’orchestration des mouvements directionnels d’architectures supramoléculaires s’avère cruciale pour la préparation de machines moléculaires artificielles. Les oligomères d’amides aromatiques (i.e. foldamères) peuvent adopter des conformations stables capables de se complexer à des tiges moléculaires pour former des (pseudo)-rotaxanes. Un contrôle fin des cinétiques d’association et de dissociation de l’hélice autour de la tige permet à l’oligomère hélicoïdal de glisser le long de celle-ci sans dissociation. Des études RMN et cristallographiques ont montré que des tiges moléculaires possédant plusieurs sites de reconnaissance pour des hélices permettaient l’élaboration d’architectures supramoléculaires hélicoïdales chirales avec une haute-fidélité. Chaque station possédant une longueur et une chiralité définie peut induire la complexation de foldamères de taille et d’hélicité concordante. Le glissement directionnel d’une double hélice le long d’une tige possédant plusieurs stations a également été investigué. Insérer un espaceur encombrant (i.e. plus large que la cavité de l’hélice) sur le chemin du foldamère le force à se déplier et se replier pour atteindre le site le plus favorable thermodynamiquement. Un oligomère asymétrique montrant de hautes affinités et de fortes sélectivités pour des tiges asymétriques a été préparé. L’enfilement de cet oligomère sur des tiges asymétriques a été étudié. Des données cinétiques (RMN) indiquent que l’enfilement de celui-ci s’effectue de façon polarisée en fonction de la nature de la tige. / The directional motion orchestration of supramolecular architectures is crucial for the construction of artificial molecular machines. Aromatic amide oligomers (i.e. foldamers) can adopt stable helical conformations able to wind around dumbbell-like guests to form (pseudo)-rotaxanes. A fine control of the association-dissociation kinetics allows the oligomers to slide along the rods without dissociation. In this thesis, based on the segregation of the kinetics of association-dissociation and sliding, helical oligomer motions were orchestrated to form complex self-assemblies and to perform directional motion. NMR and crystallographic studies showed that multistation rod guests can template the formation of well-defined multi-helical supramolecular polymers with high fidelity. Each station possessing a defined length and chirality can induce the complexation of oligomers presenting matching length and chirality. Directional sliding of a double helical oligomer along linear multistation rod guests was investigated. Placing a bulky spacer on the rod prohibits the sliding process, forcing the oligomer to dissociate and reassociate onto the thermodynamically favored station. An asymmetrical oligomer was prepared showing highly selective binding toward asymmetrical rod guests. The threading of this oligomer onto linear asymmetrical guests was investigated. Kinetic data indicated that the threading orientation of this asymmetrical oligomer was polarized by its passage along guest molecules.

Le développement de composés permettant le passage de molécules à travers la membrane cellulaire constitue un domaine de grand intérêt de la chimie et de la biochimie. Certaines maladies, comme la fibrose kystique, sont le résultat d'un dysfonctionnement du transport d'ions chlorure et bicarbonate à travers la bicouche lipidique. Ces dernières années, de nouvelles familles de transporteurs synthétiques ont fait leur apparition comme solution de remplacement aux transporteurs naturels. Cependant, la synthèse de systèmes supramoléculaires permettant le transport de larges molécules de part et d’autre de la bicouche lipidique reste, quant à elle, un défi. Ainsi nous présentons dans cette thèse deux systèmes différents: l’un permettant le transport d’ions chlorures et le second capable de combiner transport anionique et transport de macrocycles biologiquement actifs. Dans un premier temps, nous avons étudié le potentiel ionophore d’un dérivé benzimidazole. Des études mécanistiques ont été menées sur le 2,4,7-triphénylbenzimidazole afin de déterminer son mode d’assemblage dans la membrane phospholipidique, responsable de son efficacité à transporter les anions. Basé sur ces résultats, des analogues de cette molécule possédant des sites de complexation métallique ont été synthétisés afin d’augmenter l’efficacité de ces transporteurs benzimidazole et de contrôler leur auto-assemblage. Ces complexes ont été testés dans des membranes bactériennes afin d’étudier leur capacité à inhiber la croissance des bactéries et à diminuer la tolérance d’une souche bactérienne résistante envers les antibiotiques. Dans le second volet de cette thèse, nous avons étudié l’utilisation de dérivés parapluies capables de changer de conformation dépendamment de la polarité du solvant, pour le transport d’anions et de macrocycles. La synthèse et la caractérisation d’un nouvel axe et son dimère parapluie sont rapportées dans cette partie. Leur capacité à transporter les anions à travers la membrane des liposomes ou leur insertion dans des membranes bactériennes ont été étudiées. Les premiers essais de synthèses de rotaxanes à partir de ces dérivés parapluies pour le transport de macrocycle biologiquement actif sont rapportés. / The development of compounds able to transport molecules through cellular membranes is an emerging area of chemistry and biochemistry. Several diseases, such as cystic fibrosis, are the result of a dysfunction of chloride and bicarbonate transport across cellular membranes. In the last few years, new families of synthetic transmembrane transporters were developed in order to restore chloride transport. However, the synthesis of supramolecular systems for the transport of large molecules from one side to the other one of the lipid bilayer remains a challenge. Herein we present two different systems: one for chloride transport and a second one that combines the transport of ions and biologically active macrocycles through cellular membranes. We first present the anionophoric potential of benzimidazole derivatives. Mechanistic studies were conducted on 2,4,7-triphenylbenzimidazole to determine its self-assembly in a phospholipid membrane and its capacity to transport anions. Two analogues possessing metal coordination sites were also developed and studied for their anion transport properties, as well for the formation of metal-organic assemblies. These complexes were studied in bacterial membranes for their ability to inhibit bacterial growth and to reduce the tolerance of a resistant strain to antibiotics. In the second part of this thesis, we present the use of umbrella compounds that are able to change their conformation depending on the polarity of the environment. The synthesis and characterization of a new umbrella thread and its dimer are reported in this section. Their ability to transport anions through liposomal membranes or their insertion into more complex bacterial membranes are studied. The first attempts to assemble rotaxanes with the umbrella compounds and an active macrocycle are presented.