OBJETIVOS: Avaliar os efeitos da rubéola durante a gestação, sobre o feto, o recém-nascido e a criança. CASUÍSTICA E MÉTODO: Analisamos 35 gestantes com suspeita de rubéola que foram divididas em dois grupos. Grupo 1: 15 pacientes que apresentaram quadro clínico com comprovação sorológica. Grupo2: 20 pacientes com IgM positiva na rotina pré-natal, na ausência de quadro clínico. O seguimento ultrasonográfico mensal foi realizado em todas as pacientes e as do grupo 1 foram encaminhadas também para propedêutica invasiva. Foram também realizadas a ecocardiografia fetal e a Dopplervelocimetria. As placentas foram submetidas a exame anátomo-patológico. Os recém-nascidos vivos foram avaliados através de exame clínico e sorológico, além do potencial evocado auditivo, ultra-sonografia de crânio, fundo de olho e ecocardiografia pós-natal. RESULTADOS: No grupo 1: a infecção fetal ocorreu em 9 casos, sendo que o risco de transmissão vertical entre 2 a 14 semanas foi de 64,9%. A malformação ocorreu em 37,5% dos infectados. A ultrasonografia revelou crescimento intra-uterino retardado simétrico em todos os fetos infectados que atingiram o terceiro trimestre, tendo se iniciado, em média com 25,1 semanas. A cordocentese foi realizada em 9 pacientes e, todos os casos infectados, apresentavam IgM positiva e eritroblastose no sangue de cordão. A PCR no líquido amniótico foi positiva em todos os 3 casos em que ela foi realizada. 50% das placentas dos fetos infectados apresentava sinais sugestivos de infecção viral. A idade gestacional média do parto entre os infectados foi de 33,8 semanas e o peso médio ao nascimento foi 1365,6g.Todos os 6 nascidos-vivos infectados foram classificados como pequenos para a idade gestacional e apresentaram disacusia. A sobrevida entre os infectados, num seguimento pós-natal médio de 35,2 meses, foi de 62,5%. No grupo 2: a infecção não foi comprovada em nenhum dos recém-nascidos vivos, porém em um caso pudemos demonstrar a infecção congênita pelo vírus de Epstein-Barr. CONCLUSÕES: A transmissão vertical da rubéola no primeiro trimestre parece poder variar entre as populações, bem como a presença dos defeitos associados à infecção. Tanto o diagnóstico invasivo, como o ultrasonográfico apresentaram boa sensibilidade e especificidade. Pudemos estabelecer o padrão de crescimento fetal associado à infecção. A presença isolada de IgM positiva para rubéola na gestação não teve boa correlação com a presença de infecção neonatal, porém pode se associar à presença de outras infecções congênitas. / OBJECTIVES: Our aim was to analyse rubella effects on the fetus, new-born and child. MATERIAL AND METHODS: We analysed 35 patients with suspicious rubella during pregnancy. According to presence or absence of symptoms they were divided in two groups. Group 1: 15 patients presenting rash in which serology was positive. Grupo2: 20 symptomless patients found to have positive IgM during routine prenatal care. Monthly ultrasonographic evaluation was accomplished in all patients and in group 1 they were also offered prenatal invasive testing. Fetal echocardiography and Dopplers were performed. After birth, the placentas were submitted to pathological examination. The liveborn babies had clinical and serological examination. Auditory tests, brain scan, fundoscopy and postnatal echocardiography were also performed. RESULTS: In group 1: fetal infection occurred in 9 cases and vertical transmission between 2 to 14 weeks was 64,9%. Malformation was present in 37,5% of infected cases. Ultrasound revealed symmetrical intra-uterine growth retardation in all infected fetuses that reached the third trimester, and started around 25,1 weeks. Cordocentesis was accomplished in 9 cases and all the infected ones, presented positive IgM and erythroblastosis in cord blood. PCR in the amniotic fluid was positive in all 3 cases it was performed. 50% of the infected fetuses placentas presented signs of viral infection. The average gestacional age of delivery among infected cases was 33,8 weeks and medium birth weight was 1365,6g. All 6 liveborn infected babies were small for gestacional age and presented deafness. Survival among infected cases was 62,5%, medium follow-up was 35,2 months. In group 2: the infection was not demonstrated in any of neonates, although we could demonstrate a congenital infection caused by the Epstein-Barr virus. CONCLUSIONS: Vertical transmission of the rubella in the first trimester seems to vary among different populations, as well as the presence of the associated defects in the new-born. Invasive diagnosis and ultrasonographic follow-up presented good sensitivity and specificity. We could establish the pattern of fetal grown associated to the infection. The isolated presence of a positive rubella IgM in pregnancy did not correlated with congenital rubella, but it can be related to other congenital infections.

O objetivo deste estudo é estimar o risco de infecção congênita pelo vírus da vacina contra rubéola e estimar o risco de ocorrência de aborto, baixo peso e prematuridade nas gestantes suscetíveis e imunes para rubéola identificando os fatores de risco associados a estes eventos. Embora não tenham havido manifestações clínicas compatíveis com SRC, observou-se uma ocorrência aumentada de baixo peso ao nascer e prematuridade entre os RN infectados quando comparados com as crianças não infectadas também nascidas de mães susceptíveis. No modelo final das análises utilizando a regressão logística multivariada, entretanto, a suscetibilidade para rubéola não esteve associada com a ocorrência de baixo peso e nem com prematuridade. Estes resultados sugerem que a recomendações de não vacinar gestantes para rubéola ainda deve ser mantida / The objective of this study is to evaluate the risk of congenital infection due to rubella vaccine virus and the occurrence of premature labor, miscarriage, and low birth weight in susceptible and immune pregnant women vaccinated during pregnancy, identifying the risk factors associated. We observe a high incidence of low birth weight and prematurity in the infected newborns, when compared with the children not infected, also born of susceptible mothers. In the final model of the logistic regression we didn't find association with rubella susceptibility and the predictors miscarriage, low birth weight and premature labor. These results suggest that the recommendations to not vaccinate pregnant women against rubella must be sustained

OBJETIVOS: Avaliar os efeitos da rubéola durante a gestação, sobre o feto, o recém-nascido e a criança. CASUÍSTICA E MÉTODO: Analisamos 35 gestantes com suspeita de rubéola que foram divididas em dois grupos. Grupo 1: 15 pacientes que apresentaram quadro clínico com comprovação sorológica. Grupo2: 20 pacientes com IgM positiva na rotina pré-natal, na ausência de quadro clínico. O seguimento ultrasonográfico mensal foi realizado em todas as pacientes e as do grupo 1 foram encaminhadas também para propedêutica invasiva. Foram também realizadas a ecocardiografia fetal e a Dopplervelocimetria. As placentas foram submetidas a exame anátomo-patológico. Os recém-nascidos vivos foram avaliados através de exame clínico e sorológico, além do potencial evocado auditivo, ultra-sonografia de crânio, fundo de olho e ecocardiografia pós-natal. RESULTADOS: No grupo 1: a infecção fetal ocorreu em 9 casos, sendo que o risco de transmissão vertical entre 2 a 14 semanas foi de 64,9%. A malformação ocorreu em 37,5% dos infectados. A ultrasonografia revelou crescimento intra-uterino retardado simétrico em todos os fetos infectados que atingiram o terceiro trimestre, tendo se iniciado, em média com 25,1 semanas. A cordocentese foi realizada em 9 pacientes e, todos os casos infectados, apresentavam IgM positiva e eritroblastose no sangue de cordão. A PCR no líquido amniótico foi positiva em todos os 3 casos em que ela foi realizada. 50% das placentas dos fetos infectados apresentava sinais sugestivos de infecção viral. A idade gestacional média do parto entre os infectados foi de 33,8 semanas e o peso médio ao nascimento foi 1365,6g.Todos os 6 nascidos-vivos infectados foram classificados como pequenos para a idade gestacional e apresentaram disacusia. A sobrevida entre os infectados, num seguimento pós-natal médio de 35,2 meses, foi de 62,5%. No grupo 2: a infecção não foi comprovada em nenhum dos recém-nascidos vivos, porém em um caso pudemos demonstrar a infecção congênita pelo vírus de Epstein-Barr. CONCLUSÕES: A transmissão vertical da rubéola no primeiro trimestre parece poder variar entre as populações, bem como a presença dos defeitos associados à infecção. Tanto o diagnóstico invasivo, como o ultrasonográfico apresentaram boa sensibilidade e especificidade. Pudemos estabelecer o padrão de crescimento fetal associado à infecção. A presença isolada de IgM positiva para rubéola na gestação não teve boa correlação com a presença de infecção neonatal, porém pode se associar à presença de outras infecções congênitas. / OBJECTIVES: Our aim was to analyse rubella effects on the fetus, new-born and child. MATERIAL AND METHODS: We analysed 35 patients with suspicious rubella during pregnancy. According to presence or absence of symptoms they were divided in two groups. Group 1: 15 patients presenting rash in which serology was positive. Grupo2: 20 symptomless patients found to have positive IgM during routine prenatal care. Monthly ultrasonographic evaluation was accomplished in all patients and in group 1 they were also offered prenatal invasive testing. Fetal echocardiography and Dopplers were performed. After birth, the placentas were submitted to pathological examination. The liveborn babies had clinical and serological examination. Auditory tests, brain scan, fundoscopy and postnatal echocardiography were also performed. RESULTS: In group 1: fetal infection occurred in 9 cases and vertical transmission between 2 to 14 weeks was 64,9%. Malformation was present in 37,5% of infected cases. Ultrasound revealed symmetrical intra-uterine growth retardation in all infected fetuses that reached the third trimester, and started around 25,1 weeks. Cordocentesis was accomplished in 9 cases and all the infected ones, presented positive IgM and erythroblastosis in cord blood. PCR in the amniotic fluid was positive in all 3 cases it was performed. 50% of the infected fetuses placentas presented signs of viral infection. The average gestacional age of delivery among infected cases was 33,8 weeks and medium birth weight was 1365,6g. All 6 liveborn infected babies were small for gestacional age and presented deafness. Survival among infected cases was 62,5%, medium follow-up was 35,2 months. In group 2: the infection was not demonstrated in any of neonates, although we could demonstrate a congenital infection caused by the Epstein-Barr virus. CONCLUSIONS: Vertical transmission of the rubella in the first trimester seems to vary among different populations, as well as the presence of the associated defects in the new-born. Invasive diagnosis and ultrasonographic follow-up presented good sensitivity and specificity. We could establish the pattern of fetal grown associated to the infection. The isolated presence of a positive rubella IgM in pregnancy did not correlated with congenital rubella, but it can be related to other congenital infections.

O objetivo deste estudo é estimar o risco de infecção congênita pelo vírus da vacina contra rubéola e estimar o risco de ocorrência de aborto, baixo peso e prematuridade nas gestantes suscetíveis e imunes para rubéola identificando os fatores de risco associados a estes eventos. Embora não tenham havido manifestações clínicas compatíveis com SRC, observou-se uma ocorrência aumentada de baixo peso ao nascer e prematuridade entre os RN infectados quando comparados com as crianças não infectadas também nascidas de mães susceptíveis. No modelo final das análises utilizando a regressão logística multivariada, entretanto, a suscetibilidade para rubéola não esteve associada com a ocorrência de baixo peso e nem com prematuridade. Estes resultados sugerem que a recomendações de não vacinar gestantes para rubéola ainda deve ser mantida / The objective of this study is to evaluate the risk of congenital infection due to rubella vaccine virus and the occurrence of premature labor, miscarriage, and low birth weight in susceptible and immune pregnant women vaccinated during pregnancy, identifying the risk factors associated. We observe a high incidence of low birth weight and prematurity in the infected newborns, when compared with the children not infected, also born of susceptible mothers. In the final model of the logistic regression we didn't find association with rubella susceptibility and the predictors miscarriage, low birth weight and premature labor. These results suggest that the recommendations to not vaccinate pregnant women against rubella must be sustained

La protéine tyrosine kinase c-Src est surexprimée et activée dans de nombreux cancers. De manière remarquable, Src est activé dans plus de 80% des adénocarcinomes coliques où il joue un rôle dans la carcinogenèse et la progression vers un phénotype métastatique. c-Src et son homologue viral v-Src activent un grand nombre de voies cellulaires permettant à la tumeur de proliférer, de résister à la mort cellulaire et d’acquérir des capacités accrues de migration et d’angiogenèse. Au cours de ma thèse nous avons mis en évidence un mécanisme inattendu d’échappement à l’apoptose de fibroblastes murins surexprimant de manière stable v-Src et de plusieurs lignées tumorales humaines (coliques en particulier) présentant une activité c-Src dérégulée. Nous avons montré que Src stimule la dégradation protéasomedépendantede la protéine Bik, un membre pro-apoptotique de la famille Bcl-2, connu pour être un suppresseur de tumeurs. Cette régulation post-traductionnelle du niveau d’expression de Bik est à l’origine d’une forte résistance de la voie mitochondriale de l’apoptose. L’inhibition de l’activité kinase de Src ou le blocage de la dégradation de Bik par le protéasome permettent de restaurer des concentrations normales de la protéine Bik dans les cellules transformées et de les restaurer efficacement l’apoptose. En revanche, l’inhibition des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 par l’ABT-737 semble moins efficace. Par ailleurs, nous avons également contribué à mettre en évidence le rôle anti-migratoire et anti-invasif du lithium sur des cellules transformées par Src. Le mécanisme moléculaire mis en jeu implique l’activation redox des protéines tyrosine phosphatases cellulaires. Enfin, nous avons participé à l’étude de peptides mimant les hélices centrales d’insertion de Bax, Bcl-xL et Bid, représentant les trois sous-groupes de protéines de la famille Bcl-2. Nous avons comparé leur comportement vis-à-vis d’une monocouche lipidique mimant la membrane mitochondriale externe ainsi que leur capacité à perméabiliser des mitochondries isolées. Nos résultats nous ont permis de proposer que les fragments centraux d’insertion membranaire des protéines Bcl-2 seraient directement impliqués dans la divergence fonctionnelle des différents sous groupes qui composent la famille / C-Src tyrosine kinase is overexpressed and activated in a number of cancers. Remarkably, Src is deregulated in more than 80% of colorectal adenocarcinoma, playing a role in carcinogenesis and progression toward a metastatic phenotype. c-Src and v-Src activate a large number of intracellular pathways which allow the tumor to proliferate, to evade the cell death machinery and to acquired enhanced migratory and angiogenic abilities. During my PhD, we discovered an unknown mechanism to evade apoptosis developed by murine fibroblasts stably overexpressing v-Src and by some human tumor cell lines with c-Srcb deregulation. We have shown that Src stimulate the proteasomal degradation of the Bik protein, a proapoptotic member of the Bcl-2 family proteins known to act as a tumor suppressor. This post-translationnal regulation of the Bik protein expression level leads to a strong resistance of the mitochondrial pathway of apoptosis. Inhibition of the Src kinase activity or of the Bik proteasome-dependent degradation restore normal levels of the Bik protein and efficiently resensitize these cells to apoptosis. Inhibition of the antiapoptotic Bcl-2 proteins by ABT737 seems to be less efficient in these cells. We also contribute to show that lithium suppresses motility and invasivity of v-Src transformed cells. The molecular mechanism involve a redox activation of the protein tyrosine phosphatases. Finally, we compared the membrane behavior and the ability to permeabilize mitochondria of synthetic peptides derived from the central helical hairpin of Bax,Bcl-xL and Bid. We showed that these structurally analogous domains have distinct membrane behavior which could account for the functional divergence between the Bcl-2 family members