Thèse--Méd.--Reims, 1973. N°: N° 33. / Bibliogr. ff. 109-144.

Cette thèse explore le rythme. Du chaosmos. De la vie. De la langue. Cette thèse constelle avec Deleuze. Avec Cummings. Avec Ignácio. Avec Diniz. Blake. Klee. Newbery. Delaunay. Avec les Campos. Mais aussi avec les matinées et avec la pluie. Cette thèse est faite avec Whitman. Albert-Birot. Chopin. Neruda. Avec les étoiles et avec la lune. Avec Moore et avec les baleines. Avec Cage. Ligeti. Varèse. Gervasoni. Avec Pessoa et avec la mer. Avec Mallarmé. Avec Pertuis et avec les navires. Avec Saramago. Pas plus qu’avec l’humidité de l’air. Cette thèse compose avec Villa-Lobos et avec l’Amazonie. Avec Tinguely. Feldman. Le Tellier. Kafka. Tavares. Valéry. Schumann. Avec Messiaen et avec les oiseaux. Avec les haikuistes... Finalement avec les et cetera. Mais aussi avec les et alli. Pas plus qu’avec le vent. Cette thèse expérimente avec le rythme. De la différence. De la répétition. De l’éternel retour. Avec une rythmologie. / Esta tese explora o ritmo. Do caosmo. Da vida. Da língua. Esta tese constela com Deleuze. Com Cummings. Com Ignácio. Com Diniz. Blake. Klee. Newbery. Delaunay. Com os Campos. Mas também com as manhãs e com a chuva. Esta tese é feita com Whitman. Albert-Birot. Chopin. Neruda. Com as estrelas e com a lua. Com Moore e com as baleias. Com Cage. Ligeti. Varèse. Gervasoni. Com Pessoa e com o mar. Com Mallarmé. Com Pertuis e com os navios. Com Saramago. Não mais do que com a umidade do ar. Esta tese compõe com Villa-Lobos e com a Amazônia. Com Tinguely. Feldman. Le Tellier. Kafka. Tavares. Valéry. Schumann. Com Messiaen e com os pássaros. Com os haicaístas... Enfim, com os et cetera. Mas também com os et alii. Não mais do que com o vento. Esta tese experimenta o ritmo. Da diferença. Da repetição. Do eterno retorno. Com uma ritmologia.

Cette thèse explore le rythme. Du chaosmos. De la vie. De la langue. Cette thèse constelle avec Deleuze. Avec Cummings. Avec Ignácio. Avec Diniz. Blake. Klee. Newbery. Delaunay. Avec les Campos. Mais aussi avec les matinées et avec la pluie. Cette thèse est faite avec Whitman. Albert-Birot. Chopin. Neruda. Avec les étoiles et avec la lune. Avec Moore et avec les baleines. Avec Cage. Ligeti. Varèse. Gervasoni. Avec Pessoa et avec la mer. Avec Mallarmé. Avec Pertuis et avec les navires. Avec Saramago. Pas plus qu’avec l’humidité de l’air. Cette thèse compose avec Villa-Lobos et avec l’Amazonie. Avec Tinguely. Feldman. Le Tellier. Kafka. Tavares. Valéry. Schumann. Avec Messiaen et avec les oiseaux. Avec les haikuistes... Finalement avec les et cetera. Mais aussi avec les et alli. Pas plus qu’avec le vent. Cette thèse expérimente avec le rythme. De la différence. De la répétition. De l’éternel retour. Avec une rythmologie. / Esta tese explora o ritmo. Do caosmo. Da vida. Da língua. Esta tese constela com Deleuze. Com Cummings. Com Ignácio. Com Diniz. Blake. Klee. Newbery. Delaunay. Com os Campos. Mas também com as manhãs e com a chuva. Esta tese é feita com Whitman. Albert-Birot. Chopin. Neruda. Com as estrelas e com a lua. Com Moore e com as baleias. Com Cage. Ligeti. Varèse. Gervasoni. Com Pessoa e com o mar. Com Mallarmé. Com Pertuis e com os navios. Com Saramago. Não mais do que com a umidade do ar. Esta tese compõe com Villa-Lobos e com a Amazônia. Com Tinguely. Feldman. Le Tellier. Kafka. Tavares. Valéry. Schumann. Com Messiaen e com os pássaros. Com os haicaístas... Enfim, com os et cetera. Mas também com os et alii. Não mais do que com o vento. Esta tese experimenta o ritmo. Da diferença. Da repetição. Do eterno retorno. Com uma ritmologia.

Cette thèse explore le rythme. Du chaosmos. De la vie. De la langue. Cette thèse constelle avec Deleuze. Avec Cummings. Avec Ignácio. Avec Diniz. Blake. Klee. Newbery. Delaunay. Avec les Campos. Mais aussi avec les matinées et avec la pluie. Cette thèse est faite avec Whitman. Albert-Birot. Chopin. Neruda. Avec les étoiles et avec la lune. Avec Moore et avec les baleines. Avec Cage. Ligeti. Varèse. Gervasoni. Avec Pessoa et avec la mer. Avec Mallarmé. Avec Pertuis et avec les navires. Avec Saramago. Pas plus qu’avec l’humidité de l’air. Cette thèse compose avec Villa-Lobos et avec l’Amazonie. Avec Tinguely. Feldman. Le Tellier. Kafka. Tavares. Valéry. Schumann. Avec Messiaen et avec les oiseaux. Avec les haikuistes... Finalement avec les et cetera. Mais aussi avec les et alli. Pas plus qu’avec le vent. Cette thèse expérimente avec le rythme. De la différence. De la répétition. De l’éternel retour. Avec une rythmologie. / Esta tese explora o ritmo. Do caosmo. Da vida. Da língua. Esta tese constela com Deleuze. Com Cummings. Com Ignácio. Com Diniz. Blake. Klee. Newbery. Delaunay. Com os Campos. Mas também com as manhãs e com a chuva. Esta tese é feita com Whitman. Albert-Birot. Chopin. Neruda. Com as estrelas e com a lua. Com Moore e com as baleias. Com Cage. Ligeti. Varèse. Gervasoni. Com Pessoa e com o mar. Com Mallarmé. Com Pertuis e com os navios. Com Saramago. Não mais do que com a umidade do ar. Esta tese compõe com Villa-Lobos e com a Amazônia. Com Tinguely. Feldman. Le Tellier. Kafka. Tavares. Valéry. Schumann. Com Messiaen e com os pássaros. Com os haicaístas... Enfim, com os et cetera. Mas também com os et alii. Não mais do que com o vento. Esta tese experimenta o ritmo. Da diferença. Da repetição. Do eterno retorno. Com uma ritmologia.

Le fuseau de sommeil (FS) est un élément oscillatoire bref de l’électroencéphalogramme associé à la protection du sommeil. Il est plausible que les gens souffrant d’insomnie (INS), pour qui le sommeil est perturbé, puissent avoir une altération de leurs FS. De plus, par leur rôle dans l’inhibition du traitement sensoriel, les FS pourraient aussi intervenir dans la perception du sommeil et expliquer la mésestimation présente chez les INS. Par contre, une étude antérieure n’a pas démontré de différences quant au nombre ou à la densité des FS entre les INS et les bons dormeurs (BD). Le présent mémoire avait donc comme objectif de vérifier si les INS, comparativement aux BD, présentaient des différences quant aux caractéristiques des FS, en séparant deux types d’insomnie, paradoxale (IPA) et psychophysiologique (IPS). Les résultats indiquent une différence quant à la durée des FS, soit que les IPA ont des FS plus courts que les IPS et les BD. Ces résultats appuient en partie le rôle du FS dans la protection du sommeil. Pour ce qui est de la perception du sommeil, aucune des caractéristiques des FS de sommeil ne semble intervenir sur la sensation d’être endormi. / The sleep spindle is a brief oscillatory electroencephalographic event associated with sleep protection. It may be possible that insomnia sufferers (INS), who present less consolidated sleep, have sleep spindles alterations. Sleep spindle plays also a role in sensory inhibition, and thus, could be linked to sleep perception and explain misperception in INS. However, a prior study didn’t find any difference in number or density of sleep spindles between INS and good sleepers (GS). The objective of this project was to determine if differences may be found in sleep spindles characteristics between INS and GS, distinguishing for paradoxical insomnia (PARA-I) and psychophysiological insomnia (PSY-I). Results showed that the duration of sleep spindles in stage 2 is lower for PARA-I than for GS. These results partially support the protective function of sleep spindles. However, in regards of sleep misperception, sleep spindles characteristics do not seem to influence the sensation of being asleep.

Le canal sodique cardiaque, appelé Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, joue un rôle crucial dans la formation des potentiels d'action (PA) et influence la vitesse de conduction (CV). Son implication dans les pathologies cardiaques est significative, car de nombreuses mutations du gène *SCN5A*, codant pour Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, sont associées à des troubles du rythme cardiaque, tels que le syndrome du QT long de type 3 (LQT3) et la fibrillation auriculaire (FA) familiale. De plus, les patients atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1), une maladie génétique caractérisée par une myotonie et une faiblesse musculaire progressive, présentent fréquemment des arythmies cardiaques, bien que les mécanismes sous-jacents restent mal compris. Depuis ces dernières années, les cardiomyocytes dérivés de cellules souches humaines induites à la pluripotence (hiPSC-CM) constituent un modèle cellulaire pertinent pour étudier les pathologies cardiaques humaines. Bien que différents des cardiomyocytes adultes, les hiPSC-CM permettent de modéliser les phénotypes observés chez les patients, offrant ainsi un aperçu précieux des mécanismes pathologiques et des réponses thérapeutiques potentielles. Mon projet de doctorat porte sur la caractérisation de l'activité du canal sodique Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ et son rôle dans les hiPSC-CM ventriculaires (vCM) et auriculaires (aCM) chez des individus sains et malades. Nous cherchons à déterminer les différences entre ces deux types cellulaires et à examiner l'implication de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ dans la physiologie cardiaque normale et pathologique. Nous avons étudié quatre mutations différentes : la mutation delQKP associée au LQT3 et trois mutations liées à la FA, appelées K1493R, M1875T et N1986K. Enfin, nous avons caractérisé deux lignées de patients adultes atteints de DM1 diagnostiqués cliniquement avec des troubles de conduction cardiaque. Nous avons utilisé deux protocoles de différenciation différents pour obtenir des vCM et des aCM, les aCM étant obtenus par ajout d'acide rétinoïque (RA) au kit de différenciation de Stemcell Technologies. La spécification auriculaire des aCM a été validée moléculairement par la mesure de l'expression de gènes auriculaires et ventriculaires, ainsi que par Patch- clamp et imagerie optique. Les aCM ont montré un petit courant sodique I$_\textup{Na}$ et des propriétés biophysiques de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ modifiées, corrélées à l'expression différentielle des sous-unités β régulatrices. Nous avons créé deux modèles dépourvus de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ (*knock-out*, KO) en utilisant l'outil CRISPR-Cas9 afin d'examiner ce canal dans les hiPSC-CM. La création de ce modèle a démontré que l'absence de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ entraîne des altérations majeures des propriétés électriques, de l'homéostasie calcique et des fonctions moléculaires des cardiomyocytes. Cette approche a révélé des interactions complexes entre Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ et ses partenaires protéiques. La restauration de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ WT adulte par transfection a permis de corriger ces dysfonctionnements, confirmant son rôle crucial dans la régulation des processus cardiaques. L'inversion des proportions des isoformes adultes et fœtales de *SCN5A* a permis, pour la première fois, d'obtenir un courant I$_\textup{Na}$ mature dans les hiPSC-CM. Cela a permis une évaluation plus fidèle des mutations liées au LQT3 et à la FA dans un contexte humain adulte. L'étude des lignées hiPSC de patients atteints de DM1 a révélé un mauvais épissage de *SCN5A* et son impact sur l'activité électrique, la conduction et l'homéostasie calcique des cardiomyocytes. Nous avons pu détailler les mécanismes sous-jacents des anomalies auriculaires. En conclusion, notre étude a révélé plusieurs aspects novateurs du rôle et de la régulation de Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, notamment son implication dans la cardiogenèse, les différences entre les aCM et vCM, ainsi que son interaction avec les connexines et son influence sur la CV dans un contexte humain. Un gain ou une perte de fonction du canal Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ entraîne des modifications significatives de ses propriétés biophysiques, ce qui altère l'activité électrique et favorise la genèse d'événements arythmiques, comme observés chez les patients atteints de LQT3, de FA et de la DM1. Nos recherches ont enrichi nos connaissances, mais il reste encore beaucoup à découvrir pour mieux comprendre la complexité des mécanismes ioniques et électriques chez l'humain. Les résultats obtenus ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de stratégies futures en recherche fondamentale et clinique, notamment dans la compréhension des mécanismes des arythmies et le développement de traitements personnalisés. / The cardiac sodium channel, Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, plays a vital role in triggering and shaping cardiac action potentials (AP) and defines the conduction velocity (CV) within the heart. Numerous mutations in the *SCN5A* gene, which encodes Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, have been associated with arrhythmic disorders, including congenital type 3 long QT syndrome (LQT3) and familial atrial fibrillation (AF). Additionally, patients with type 1 myotonic dystrophy (DM1), a genetic disease characterized by myotonia and progressive muscle weakness, frequently exhibit cardiac arrhythmias, although the underlying mechanisms remain poorly understood. In recent years, induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) have emerged as a relevant cellular model for studying human cardiac pathologies. Although different from adult cardiomyocytes, hiPSC-CMs can model phenotypes observed in patients, providing valuable insights into pathological mechanisms and potential therapeutic responses. My project focuses on characterizing the activity of the Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ channel and its role in ventricular (vCM) and atrial (aCM) hiPSC-CMs in both healthy and diseased individuals. We aim to determine the differences between these two cell types and examine the involvement of Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ in normal and pathological cardiac context. We studied four different mutations: the delQKP mutation associated with LQT3 and three mutations linked to AF, namely K1493R, M1875T, and N1986K. Finally, we characterized two hiPSC lines clinically diagnosed with DM1 and cardiac conduction disorders. We used two different differentiation protocols to obtain vCM and aCM, with aCM being obtained by adding retinoic acid (RA) to the differentiation kit from Stemcell Technologies. Atrial specification was validated by measuring the expression of atrial and ventricular genes, as well as through Patch-clamp and optical imaging. The aCM exhibited a small I$_\textup{Na}$ current and modified biophysical properties of Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, correlated with the differential expression of regulatory β subunits. We created two Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ knock-out (KO) models using the CRISPR-Cas9 tool to examine this channel in hiPSC-CM. This model demonstrated that the absence of Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ leads to significant alterations in the electrical properties, calcium homeostasis, and molecular functions of cardiomyocytes. This approach revealed complex interactions between Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ and its protein partners. Restoring adult WT Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ through transfection normalized these alterations, confirming its crucial role in regulating molecular cardiac functions. For the first time, the inversion of the proportions of adult and fetal *SCN5A* isoforms enabled the maturation of the I$_\textup{Na}$ current in hiPSC-CM, allowing a more accurate assessment of LQT3- and AF-related mutations in an adult human context. The study of hiPSC lines from DM1 patients revealed mis-splicing of *SCN5A* and its impact on electrical activity, conduction, and calcium homeostasis in cardiomyocytes, detailing the underlying mechanisms of atrial abnormalities. In conclusion, our study revealed several novel aspects of the role and regulation of Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$, including its involvement in cardiogenesis, differences between aCM and vCM, and its interaction with connexins and impact on CV in a human context. Gain or loss of function of the Na$_\mathsf{V}\mathsf{1.5}$ channel leads to significant alterations in its biophysical properties, impacting electrical activity and promoting the genesis of arrhythmic events, as observed in patients with LQT3, AF, and DM1. Our research has enriched our knowledge, but there is still much to discover to better understand the complexity of ionic and electrical mechanisms in humans. The results obtained open new perspectives for the development of future strategies in fundamental and clinical research, particularly in understanding arrhythmia mechanisms and developing personalized treatments.

En premier lieu, l'horloge circadienne des mammifères joue un rôle fondamental dans le foie en régulant le métabolisme des acides gras, du glucose et des xénobiotiques. L'altération de ce rythme a été montrée comme menant à diverses pathologies incluant le syndrome métabolique. Il est supposé que l'horloge circadienne régule principalement le métabolisme en régulant l'expression des enzymes hépatiques au niveau transcriptionnel. Nous montrons que l'horloge circadienne contrôle au ssi le métabolisme hépatique en synchronisant un rythme secondaire d'une période de 12 heures caractérisé par l'activation rythmique de la voie IRE1a dans le RE. L'absence d'horloge circadienne perturbe cette horloge secondaire et provoque une dérégulation des enzymes localisées dans le RE. Cela mène à une altération du métabolisme lipidique, résultant en une activation aberrante du facteur de transcription SREBP. Cette altération dans le métabolisme lipidique circadien chez les souris sans horloge pourrait être impliquée dans l'apparition du syndrome métabolique. D'autre part, la croissance cellulaire animale est principalement régulée par la détection des nutriments et est principalement médiée par la voie TOR. Chez la souris, un gène est identifié pour la kinase TOR et son association en complexe avec d'autres protéines permet de discriminer TORC1 et TORC2. TORC1 est la forme majeure sensible à la rapamycine et est le premier médiateur de la détection d'énergie et d'acides aminés pour le contrôle de la croissance. Ce contrôle consiste en la régulation de la traduction par la phosphorylation de S6 Kinase et 4E-BP et le contrôle de la biogenèse des ribosomes. Nous sommes intéressés de montrer si l'horloge circadienne régule la traduction régulée par TOR dans le foie de souris. / In one hand, The mammalian circadian clock plays a fundamental role in the liver by regulating fatty acid, glucose, and xenobiotic metabolism. Impairment of this rhythm has been shown to lead to diverse pathologies, including metabolic syndrome. Currently, it is supposed that the circadian clock regulates metabolism mostly by regulating expression of liver enzymes at the transcriptional level. We show that the circadian clock also controls hepatic metabolism by synchronizing a secondary 12 hr period rhythm characterized by rhythmic activation of the IRE1a pathway in the endoplasmic reticulum. The absence of circadian clock perturbs this secondary clock and provokes deregulation of endoplasmic reticulum localized enzymes. This leads to impaired lipid metabolism, resulting in aberrant activation of the sterol-regulated SREBP transcription factors. The resulting aberrant circadian lipid metabolism in mice devoid of the circadian clock could be inv olved in the appearance of the associated metabolic syndrome.In a second hand, the tissue growth in animals is principally regulated by nutrient sensing and principally by the protein kinase TOR. In mice one gene is identified as TOR kinase and the association of Tor protein associated with 2 different complex of protein (TORC1 and TORC2). TORC1 is the major rapamycin sensitive form and is the primary mediator of energy and amino acid sensing for growth control. This control consists in the regulation of translation through the phosphorylation of S6 Kinase (ribosomal S6 kinase) and 4E-BP (Eif4E binding protein) and the control of ribosome biogenesis. We are interested to show if the circadian clock regulate TOR translation regulation in mice liver.

Pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la genèse et la régulation de l'activité rythmique cardiaque, une bonne connaissance des gènes impliqués dans ces mécanismes et de leur fonction est nécessaire.J'ai mis au point les conditions expérimentales d'un crible génétique et identifié deux gènes régulateur du rythme cardiaque : ork1, code pour un canal potassique à deux pores, pur régulateur du rythme cardiaque ; painless, code pour un canal TRPA, régulateur du rythme cardiaque et acteur essentiel de la réponse cardiaque au stress mécanique. Du fait de l'importance de la régulation de l'activité cardiaque par le stress acide, le rôle de NDAE, échangeur Cl/HCO3, a été recherché. Il est requis pour une meilleure récupération après un stress acide et couplé à l'échangeur Na/Ca.Ces travaux ont permis de valider le modèle Drosophile pour identifier de nouveaux gènes et pour étudier le rôle des gènes encore mal connu dans l'activité cardiaque. / A good knowledge of genes implicated in genesis of cardiac activity and in its regulation is crucial for a better understanding of arrhythmia.In this study, I have developed experimental conditions to perform a genetic screen and identified two gens implicated in cardiac activity : ork1, encoding a two-pore potassium channel is a pure regulator of cardiac rhythm ; painless, encoding a TRPA channel, regulates cardiac frequency and mediates the cardiac response to mechanical stress. We know that cardiac activity is particulary sensitive to acidic stress and the study of NDAE, the unique Drosophila Cl/HCO3 exchanger, has shown that NDAE is required for cardiac activity recovery after acidic stress and displayed the genetic link with the Na/Ca exchanger.This work validates Drosophila as a good system to found new genes implicates in cardiac activity, particularly in genetic screen, and to precise the role of genes still unknown in cardiac activity.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.