Cette thèse a pour objectif la génération de séquences de franchissement dans les Réseaux de Petri Temporisés (RdPT) en utilisant une approche incrémentale. Le verrou principal auquel est confronté ce travail est l’explosion combinatoire qui résulte de la construction classique du graphe d’accessibilité du RdPT. Nous proposons d’utiliser la notion de séquence de steps temporisés, afin d’exprimer progressivement l’ensemble des séquences de franchissements permettant de passer d’un état courant à un état cible. La notion de step temporisé correspond à une abstraction logique du comportement du système considéré. Le caractère incrémental de l’approche a pour objectif de gagner en efficacité. En effet, il consiste à exprimer tout nouvel état de la résolution par rapport à une profondeur K+1, en fonction d’un état atteint à la profondeur K. Ainsi, nous proposons plusieurs algorithmes de recherche incrémentale permettant d'améliorer l'efficacité de la résolution des problèmes d'accessibilité. Nous utilisons ensuite la programmation par contraintes pour modéliser le problème de recherche d’accessibilité dans un RdPT et mettre en œuvre notre approche incrémentale. Notre approche permet également d’ajouter des contraintes spécifiques à un contexte de résolution. Nous avons notamment utilisé cette possibilité pour proposer des techniques d'identification des jetons dans un RdPT borné, dans le cadre de la reconfiguration des systèmes manufacturiers. Nous concluons par l’évaluation de différentes applications constituant des « benchmarks » permettant d’illustrer l'efficacité des approches proposées / This PhD thesis is dedicated to the generation of firing sequences in Timed Petri Net (TPN) using an incremental approach. To reduce the influence of the well-known combinatorial explosion issue, a unique sequence of timed steps is introduced to represent implicitly the underlying reachability graph of the TPN, without needing its whole construction. This sequence of timed steps is developed based on the logical abstraction technique. The advantage of the incremental approach is that it can express any state just from the last step information, instead of representing all states before.Several incremental search algorithms are introduced to improve the efficiency of our methodology. Constraint programming techniques are used to model and solve our incremental model, in which search strategies are developed that can search for solutions more efficiently. Our methodology can be used to add specific constraints to model realistic systems. Token identification techniques are developed to handle token confusion issues that appear when addressing the reconfiguration of manufacturing systems. Experimental benchmarks illustrate the effectiveness of approaches proposed in this thesis

Cette thèse propose de nouveaux outils pour la caractérisation locale de familles de protéines au niveau de la séquence et de la structure. Nous introduisons les fragments en contact (CF) comme des portions de structure conciliant localité spatiale et voisinage séquentiel. Nous montrons qu'ils bénéficient d'une meilleure prédictibilité de structure depuis la séquence que des fragments contigus ou encore que des paires de fragments qui ne seraient pas en contact en structure. Pour comparer structuralement ces CF, nous introduisons l'ASD, une nouvelle mesure de similarité ne nécessitant pas d'alignement préalable, respectant l'inégalité triangulaire tout en étant tolérante aux décalages de séquences et aux indels. Nous montrons notamment que l'ASD offre des meilleures performances que les scores classiques de comparaison de fragments sur des tâches concrètes de classification non-supervisée et de fouille structurale. Enfin, grâce à des techniques d'apprentissage automatique, nous mettrons en œuvre la détection de CF à partir de la séquence pour l'identification de protéines de virus avec l'outil VIRALpro développé au cours de cette thèse. / This thesis investigates the local characterization of protein families at both structural and sequential level. We introduce contact fragments (CF) as parts of protein structure that conciliate spatial locality together with sequential neighborhood. We show that the predictability of CF from the sequence is better than that of contiguous fragments and of structurally distant pairs of fragments. In order to structurally compare CF, we introduce ASD, a novel alignment-free dissimilarity measure that respects triangular inequality while being tolerant to sequence shifts and indels. We show that ASD outperforms classical scores for fragment comparison on practical experiments such that unsupervised classification and structural mining. Ultimately, by integrating the identification of CF from the sequence into a statistical machine learning framework, we developed VIRALpro, a tool that enables the detection of sequences of viral structural proteins.

Il a été observé que l’altération des fonctions des granules de stress, entités cytoplasmiques non-membranaires composées d’ARN et de protéines liant l’ARN (RBPs), peut conduire au développement de maladies telles que la sclérose latérale amyotrophique, la démence fronto-temporale, la myopathie à inclusions et la maladie de Paget des os. Ces pathologies sont caractérisées par un dépôt cytoplasmique d’inclusions solides enrichies en RBPs et comprenant des fibrilles. Une connexion génétique a été suggérée entre la persistance des granules de stress et l’accumulation de ces inclusions pathologiques dans le cytoplasme des patients. Dans mon manuscrit de thèse, il est mis en évidence le fait que la protéine hnRNPA1, dont les mutations entrainent les maladies mentionnées plus haut, subit une séparation de phases entre deux liquides connue également sous l’appellation « Séparation de Phases Liquide-Liquide » (LLPS) dans des gouttelettes enrichies en protéines. Bien que le domaine composé d’une séquence à faible complexité (Low Complexity sequence Domains ou LCD) soit suffisant pour obtenir cette séparation de phases, les domaines de liaison à l’ARN y contribuent également en présence d’ARN. Cela a permis d’envisager l’existence de plusieurs mécanismes intervenant dans la régulation de l’assemblage de ces granules. Un autre résultat a mis en exergue le fait que la formation de fibrilles n’est pas une obligation pour permettre la séparation de phases mais que les gouttelettes, enrichies en protéines, entrainent, par ailleurs, une augmentation de la formation de ces fibrilles. La séparation de phases liquide-liquide induite par le domaine composé d’une séquence à faible complexité semble contribuer à l’assemblage des granules de stress et à leurs propriétés liquides. Finalement, cette étude propose d’établir une réelle corrélation entre la formation des granules de stress qui deviennent persistants et l’accumulation d’inclusions pathologiques dans le cytoplasme des patients. / Stress granules are membrane-less organelles composed of RNA-binding proteins (RBPs) and RNA. Functional impairment of stress granules has been implicated in amyotrophic lateral sclerosis, inclusion body myopathy, Paget’s disease of bone and frontotemporal dementia; these diseases are characterized by solid, fibrillar, cytoplasmic inclusions that are rich in RNA binding proteins (RBPs). Genetic evidence suggests a link between persistent stress granules and the accumulation of pathological inclusions. In this thesis manuscript, I demonstrate that the disease-related RBP hnRNPA1 undergoes liquid-liquid phase separation (LLPS) into protein-rich droplets mediated by a low complexity sequence domain (LCD). While the LCD of hnRNPA1 is sufficient to mediate LLPS, the folded RNA recognition motifs contribute to LLPS in the presence of RNA, potentially giving rise to several mechanisms for regulating assembly of stress granules. Importantly, while not required for LLPS, fibrillization is enhanced in protein-rich droplets. I suggest that LCD-mediated LLPS contributes to the assembly of stress granules and their liquid properties, and provides a mechanistic link between persistent stress granules and fibrillar protein pathology in disease.

La navigation spatiale est une fonction complexe qui nécessite de combiner des informations sur l’environnement et notre mouvement propre pour construire une représentation du monde et trouver le chemin le plus direct vers notre but. Cette intégration multimodale suggère qu’un large réseau de structures corticales et sous-corticales interagit avec l’hippocampe, structure clé de la navigation. Je me suis concentrée chez la souris sur la navigation de type séquence (ou stratégie égocentrique séquentielle) qui repose sur l’organisation temporelle de mouvements associés à des points de choix spatialement distincts. Après avoir montré que l’apprentissage de cette navigation de type séquence nécessitait l’hippocampe et le striatum dorso-médian, nous avons caractérisé le réseau fonctionnel la sous-tendant en combinant de l’imagerie Fos, de l’analyse de connectivité fonctionnelle et une approche computationnelle. Les réseaux fonctionnels changent au cours de l’apprentissage. Lors de la phase précoce, le réseau impliqué comprend un ensemble de régions cortico-striatales fortement corrélées. L’hippocampe était activé ainsi que des structures impliquées dans le traitement d’informations de mouvement propre (cervelet), dans la manipulation de représentations mentales de l’espace (cortex rétrosplénial, pariétal, entorhinal) et dans la planification de trajectoires dirigées vers un but (boucle cortex préfrontal-ganglions de la base). Le réseau de la phase tardive est caractérisé par l’apparition d’activations coordonnées de l’hippocampe et du cervelet avec le reste du réseau. Parallèlement, nous avons testé si l’intégration de chemin, de l’apprentissage par renforcement basé modèle ou non-basé modèle pouvaient reproduire le comportement des souris. Seul un apprentissage par renforcement non-basé modèle auquel une mémoire rétrospective était ajoutée pouvait reproduire les dynamiques d’apprentissage à l’échelle du groupe ainsi que la variabilité individuelle. Ces résultats suggèrent qu’un modèle d’apprentissage par renforcement suffit à l’apprentissage de la navigation de type séquence et que l’ensemble des structures que cet apprentissage requiert adaptent leurs interactions fonctionnelles au cours de l’apprentissage. / Spatial navigation is a complex function requiring the combination of external and self-motion cues to build a coherent representation of the external world and drive optimal behaviour directed towards a goal. This multimodal integration suggests that a large network of cortical and subcortical structures interacts with the hippocampus, a key structure in navigation. I have studied navigation in mice through this global approach and have focused on one particular type of navigation, which consists in remembering a sequence of turns, named sequence-based navigation or sequential egocentric strategy. This navigation specifically relies on the temporal organization of movements at spatially distinct choice points. We first showed that sequence-based navigation learning required the hippocampus and the dorsomedial striatum. Our aim was to identify the functional network underlying sequence-based navigation using Fos imaging and computational approaches. The functional networks dynamically changed across early and late learning stages. The early stage network was dominated by a highly inter-connected cortico-striatal cluster. The hippocampus was activated alongside structures known to be involved in self-motion processing (cerebellar cortices), in mental representation of space manipulations (retrosplenial, parietal, entorhinal cortices) and in goal-directed path planning (prefrontal-basal ganglia loop). The late stage was characterized by the emergence of correlated activity between the hippocampus, the cerebellum and the cortico-striatal structures. Conjointly, we explored whether path integration, model-based or model-free reinforcement learning algorithms could explain mice’s learning dynamics. Only the model-free system, as long as a retrospective memory component was added to it, was able to reproduce both the group learning dynamics and the individual variability observed in the mice. These results suggest that a unique model-free reinforcement learning algorithm was sufficient to learn sequence-based navigation and that the multiple structures this learning required adapted their functional interactions across learning.

Les blocs protéiques (BP) constituent un alphabet structural qui permettent une bonne approximation du squelette carbonnée des protéines et la compression de l'information 3D en 1D. Leur utilisation a permis d'appréhender sous un nouvel angle la structure des protéines. Cette thèse explore de nouvelles applications des BP pour l'analyse des structures des protéines, leur prédiction et la reconnaissance de leurs repliements. Dans un premier temps, nous utilisons les BP pour une caractérisation fine des régions variables dans les alignements structuraux de protéines homologues. Ces régions peuvent néanmoins présenter des similarités importantes en terme de conformation. Leur caractérisation a permis de les distinguer des régions dont les conformations sont différentes. Nous montrons aussi que les variations intrinsèques de certaines régions comme les boucles au sein d’une protéine ne sont pas corrélées aux différences de conformation observées dans les régions équivalentes entre protéines homologues. Dans une deuxième partie, nous analysons la relation séquence-structure à l'aide de BP par le biais d'une base de données de pentapeptides issus des structures des protéines. Celle-ci a servi de base pour la mise en place d'outils pour la prédiction du squelette carbonnée des protéines (PB-kPRED) et de sa plasticité (PB-SVindex). Nous exposons comment ces prédictions permettent la reconnaissance du repliement des protéines avec un certain succès et l'identification de probables points chauds structuraux et fonctionnels. En dernière partie, nous présentons un nouvel algorithme (FoRSA) pour la reconnaissance du repliement des protéines à l'aide des BP. Cet algorithme s'appuie sur le calcul de la probabilité conditionnelle qu'une séquence adopte un repliement donné et a été testé avec succès sur des protéines tirées de CASP10. Nous montrons que FoRSA peut être utilisé pour l'annotation structurale rapide de génomes entiers. / Analysis of protein structures using structural alphabets has provided new insights into protein function and evolution. We have used a structural alphabet called proteins blocks (PBs) which efficiently approximates protein backbone and allows abstraction of 3D protein structures into 1D PB sequences. This thesis describes applications of PBs for protein structure analysis, prediction and fold recognition. First, PBs were used to provide a refined view of structurally variable regions (SVRs) in homologous proteins in terms of conformationally similar and dissimilar SVRs in which were compiled a database of structural alignments (DoSA). We also show that the inherent conformational variations in loop regions are not correlated to corresponding conformational differences in their homologues. Second, to further analyze sequence-structure relationships in terms of PBs and other structural features, we have set up a database of pentapeptides derived from protein structures. This served as a basis for the knowledge-based prediction of local protein structure in terms of PB sequences (PB-kPRED) and of local structure plasticity (PB-SVindex). We demonstrate the successful applications of PB-kPRED for fold recognition and explored possible identification of structural and functional hotspots in proteins using PB-SVindex. Finally, an algorithm for fold recognition using a structural alphabet (FoRSA) based on calculation of conditional probability of sequence-structure compatibility was developed. This new threading method has been successfully benchmarked on a test dataset from CASP10 targets. We further demonstrate the application of FoRSA for fast structural annotations of genomes.

Ce travail s’inscrit dans le cadre du développement de nouvelles stratégies d’anti-contrefaçon. Des marqueurs oligouréthanes à séquences définies ont été étudiés comme nouvelles stratégies dans la traçabilité et la lutte contre la contrefaçon. Ces oligouréthanes à séquence définie ont été préparés par chimie itérative en phase solide. Leur synthèse est basée sur l'utilisation de deux étapes chimiosélectives successives; la formation d'un carbonate activé et sa réaction sélective avec la fonction amine primaire d'un aminoalcool. L'utilisation de différents blocs constitutifs d'aminoalcools avec différents groupes latéraux comme de monomères de base permet la synthèse de polymères codés en séquence. Par conséquent, chaque oligouréthane a une séquence de monomère unique qui constitue une identité exclusive du produit. Dans ce travail, les marqueurs oligouréthanes ont été incorporés dans différents types de matériaux hôtes, tels que des films plastiques, des implants biomédicaux et du bois. L'extraction des marqueurs, par spectrométrie de masse en tandem (MS / MS) ont été étudiées en collaboration avec un laboratoire de spectrométrie de masse. Pour tous les matériaux étudiés, les différents marqueurs ont été extraits efficacement et leurs séquences ont été décryptées par MS/MS, démontrant ainsi la robustesse et la polyvalence de la stratégie de marquage basée sur l’utilisation de oligouréthanes à séquence-définie. Dans ce travail, il a été également démontré que ces marqueurs peuvent être stockés avec succès et utilisés in vivo. Sur la base de ces résultats forts prometteurs, des stratégies de marquage plus perfectionnées (donc plus sécurisées) ont également été étudiées dans ce travail. Par exemple, le développement de marqueurs codés en séquence 2D et l’intégration de manière covalente des marqueurs aux réseaux de polymères sont également décrits dans cette thèse. / This PhD thesis deals with the development of a new anti-counterfeiting strategy. Sequence-defined oligourethane taggants were studied herein as a novel option for anti-counterfeit and traceability applications. These oligomers were prepared by iterative solid-phase chemistry. Their synthesis is based on the use of two successive chemoselective steps; the formation of an activated carbonate and its selective reaction with the primary amine function of an amino alcohol. The use of different amino alcohol building-blocks with different side-groups allows synthesis of sequence-coded polymers. Therefore, each oligourethane has a unique monomer sequence, which constitutes an exclusive product identity. In this work, oligourethane taggants were included in different types of host materials such as model commodity plastic films, biomedical implants and wood. The extraction and detection of the taggants by tandem mass spectrometry (MS/MS) was studied in a collaboration with a mass spectrometry laboratory. In all cases, the coded oligourethanes were efficiently extracted from the host materials and their sequences were deciphered by MS/MS, thus evidencing the robustness and versatility of the taggant strategy. For instance, it was even demonstrated in this thesis that the taggants can be successfully stored and used in vivo. Based on these successful results, more complex (thus more secure) tagging strategies were also studied in this work. For instance, the development of 2D-sequence-coded taggants and the covalent attachment of the taggants to polymer networks are also described in this thesis.

Nous avons développé et mis à l’épreuve des activités utilisant un registre basé sur des diagrammes lors de l’enseignement de la théorie de la relativité restreinte avec des élèves de terminale S. L’approche graphique est source de difficultés didactiques mais les potentialités didactiques peuvent être plus avantageuses. Une étude épistémologique sur les diagrammes utilisables en relativité restreinte permet de voir les liens importants entre les mathématiques et la genèse de la théorie. C’est le cas du diagramme de Minkowski. Nous avons également étudié les diagrammes de Brehme et de Loedel, créés beaucoup plus tard pour des raisons didactiques. Après les séances pilotes, nous avons développé un nouveau cadre théorique, permettant d’analyser plus finement les interactions développées par les élèves résolvant un problème utilisant des diagrammes en relativité restreinte. Nous avons modifié les espaces de travail mathématique (ETM) en rajoutant le cadre de rationalité de la physique à celui des mathématiques. Le cadre des ETM étendu nous a permis de concevoir plusieurs versions de séquences et de réaliser une analyse a priori de leur niveau de difficulté et a posteriori en étudiant des travaux d’élèves. L’analyse du travail de groupes d’élèves a été effectuée lors d’une séquence utilisant le diagramme de Minkowski avec GeoGebra, un logiciel de simulation graphique. Le degré de maitrise du diagramme de Minkowski a été évalué pour chaque élève du point de vue des mathématiques et de la physique. Les résultats sont prometteurs, ils montrent une appropriation réelle des concepts de la théorie de la relativité restreinte via une approche utilisant des diagrammes. / We tried to develop and test several activities using a register based on diagrams for teaching the special theory of relativity to S class of twelfth graders. The graphic approach may result it complications in learning. However, its educational potential can turn out to be more beneficial. An epistemological study on diagrams used in special relativity allowed us to report important links between mathematics and the genesis of the special theory of relativity. This is the case of the Minkowski diagram. We were also interested in two other diagrams, Brehme and Loedel, which were developed much more later for teaching purposes. Following experimental sessions, we developed a new theoretical frame to comprehensively analyse the interactions developed by students to solve a problem using diagrams in special relativity. We modified the mathematical working spaces (MWS) by adding a new frame of rationality to the existing mathematic workspace to physics. The extended frame of the MWS allowed us to plan several versions of sequences proposed to the students and realize a priori analysis of their difficulty level and a posteriori study by analysing pupils' works. We have considered several works of student groups during a sequence using the Minkowski diagram with GeoGebra, a graphic simulation software. It allowed us to estimate the degree of control of the Minkowski diagram for every student, both from the frame of rationality of the mathematics and the physical sciences’ point of view. The results are promising and they tend to show a real appropriation of the concepts of the special theory of relativity with an approach using diagrams.

Cette recherche porte sur le langage cinématographique (ou mode de représentation) adopté par Mizoguchi en contraste avec le style classique hollywoodien. Notre hypothèse est que le refus de Mizoguchi de recourir au découpage classique et au gros-plan procurerait au spectateur une expérience de perception qui tendrait à se rapprocher de celle vécue par un spectateur de théâtre ou le témoin d’une action se déroulant dans notre monde physique. Mizoguchi a débuté son métier au début des années 1920. Le cinéma japonais venait tout juste de prendre la voie d’un art nouveau en quittant son statut de simple captation de spectacles théâtraux. L’industrie cinématographique japonaise était alors en incubation marquée par diverses influences occidentales. Nous nous pencherons plus particulièrement sur les questions stylistiques à partir du moment où le cinéma japonais s’engageait dans le parlant en imitant le style classique hollywoodien. Ce cinéma dominant devenait une norme que Mizoguchi décida de ne pas suivre pour préférer un style caractérisé par des plans-séquences. Ce style plus « neutre » et «objectif » allait être encensé par Bazin après la guerre au moment où ce dernier découvrit notamment Welles et Wyler. À partir de plusieurs extraits filmiques, nous analysons le plan-séquence mizoguchien comme substitution à une série de plans rapprochés qui se serait imposé normalement avec le style classique hollywoodien. Et ce, afin de discuter des enjeux de réalisme et de théâtralité soulevés par Bazin. / This research focuses on the film language (or mode of representation) chosen by Mizoguchi in contrast to the Hollywood classical style. Our hypothesis is that Mizoguchi’s refusal to resort to traditional cutting and close-up would give the viewer an experience of perception that would tend to be get closer to the one experienced by a stage audience or viewers witnessing an action taking place in our physical world. Mizoguchi made his entry into the profession in the early 20s. At that time, Japanese cinema just recently became a new art by leaving its status of a mere capture of theatrical performances. The Japanese film industry was being incubated with various Western influences. We will focus specifically on stylistic issues from the moment the Japanese cinema engages in talkies by imitating the Hollywood classical style. This dominant style became a standard practice which Mizoguchi decided not to follow to prefer sequence-shots. The long takes style was to be later praised by Bazin for its neutrality and objectivity when he discovered Welles and Wyler after the Second World War. Through analysis of film excerpts, we compare Mizoguchi’s sequence-shots with cutting that would usually take place with the Hollywood classical style. This is to discuss the issues of realism and theatrics raised by Bazin.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal