En esta memoria se presenta un estudio de la reacción de hidroformilación con complejos de rodio(I), que constituye el primer trabajo sobre hídroformilación que se lleva a cabo en el Departamento de Química de esta Facultad.Se ha estudiado el sistema [Rb(mi)S(CH(2))3NMe(2)(COD)]2/n PR3 en la hidroformilación de 1-hexeno, incluido la influencia de la naturaleza y del exceso de ligando auxiliar. Así mismo, se ha investigado la reacción de hidroformilación de dihidropiranos y dihidrofuranos como modelos para la posterior hidroformilación de glicales. La utilización de ligandos auxiliares voluminosos y el estudio del efecto de las diferentes condiciones de reacción ha permitido obtener resultados satisfactorios en cuanto a conversiones y selectividades. / Hydroformylation of complex molecules using organometallic catalysts is a field of increasing interest. Since rhodium is more active than cobalt, the reaction parameters can be widely varied, thus allowing better control of the reaction.We have developed a new type of catalyst precursors by addition of different molar ratios of phosphorus ligands to the dimeric complex [Rb(mi)S(CH(2))3NMe(2)(COD)]2/n(1). These systems catalyse the hydroformylation of hex-I-ene to give heptanal in goog yield and selectivity. Owing to the presence of the amine group the rhodium catalyst can be quantitatively recovered as [Rb(mi)S(CH(2))3NMe(2)(COD)]2/n (SO(4)).We also report on the hydroformylation of enol eters, such dibydrofurans, dihydropyrans and glycals, using the rhodium precursor (1) and PR3. The influence of the reaction conditions, the nature and the amount of PR3 on the conversion and the quimio, regio and stereoselectivity of the reaction has also been studied.Dihydrofurans are completly hydroformylated under mild conditions, and fine tuning of reaction conditions allows the control of the regioselectivity.Dihydropyrans require more drastic conditions than dihydrofurans and only important yields are obtained when a bulky auxiliary Iigand was used.Glycals can be also hydroformylated to aldehydes with good yields, regio and stereoselectivities using bulky auxiliary ligands. The regioselectivity observed well determinated by the highly polarized double bond and the stereoseleclivity by steric shieldings, yielding branched sugars in the C-2 with the formyl group on the more stericaly open face of the molecule.

El estudio de los azúcares libres, sea cual sea el método a utilizar, genera principalmente un problema que es la coexistencia en solución de más de una estructura (formas abiertas, cíclicas..) para la misma sustancia. Nuestra idea se basa en utilizar un único tipo de derivados versátiles, de los que sea factible extraer información por aplicación de todas las técnicas posibles. El presente estudio se ha realizado sobre los aldononitrilos peracetilados (PAAN), y las cetoxinas peracetiladas (PAKO) producidas simultáneamente en el mismo sistema de reacción y que conservan la total identidad de las aldosas y las cetonas de partida. Sobre estos derivados se ha llevado a cabo un estudio analítico por cromatografía de fases y cromatografía líquida de alta resolución, así como se ha desarrollado un método de identificación estructural de azúcares, específicamente de aldosas. En resumen, los resultados más relevantes obtenidos son:1. Los aldononitrilos peracetilados (PAAN) y cetoxinas peracetiladas (PAKO) son derivados de los monosacáridos que desde todos los puntos de vista de su comportamiento cromatográfico, cromatografía de gases o cromatografía líquida, estabilidad, purificación, comportamiento en espectrometría de masas y resonancia magnética nuclear y estudio conformacional teórico por aplicación de la Mecánica Molecular, han demostrado ser adecuados para el fin propuesto, es decir, disponer de un método de asignación estructural de azúcares. 2. Se ha completado lo descrito para la cromatográfia de gases-espectrometría de masas de los aldononitrilos peracetilados con su extensión a todos los derivados de monosacáridos de tres a seis átomos de carbono, y a la utilización de columnas capilares. Las cetoxinas peracetiladas se han estudiado en menor extensión debido a la no disponibilidad comercial de numerosas cetosas. Se han determinado condiciones cromatográficas que permiten la separación total de todos los compuestos estudiados. 3. El principal problema que presenta la cromatografía líquida de alta resolución en su aplicación a los derivados elegidos radica en las columnas disponibles en el mercado. Ninguna de ellas, de polaridad ordinaria, fase reversa, polaridades intermedias, aquirales o quirales, ha permitido una resolución aceptable para la totalidad de los productos estudiados. Sí se han logrado condiciones, en especial en columnas del tipo C-18, para separar de modo razonable mezclas de hasta siete compuestos distintos, lo que mejora la mayoría de los trabajos descritos hasta la fecha. 4. Los azúcares sin previa derivación presentan grandes problemas a la hora de su estudio cromatográfico por cromatografía líquida de alta resolución, hasta el punto de que, entre las columnas ensayadas por nosotros, incluso la más específica teóricamente diseñada para este tipo de análisis (columna de intercambio catiónico), es incapaz de resolver mezclas sencillas de monosacáridos. 5. Se ha preparado una nueva fase estacionaria quiral por anclaje del aminoácido L-treonina a una aminosílice, aplicando los métodos propios de la síntesis de péptidos en fase sólida. Esta preparación ha presentado dificultades suplementarias debido a la restricción del rango de pH que plantea el soporte sólido utilizado. La fase estacionaria así preparada ha presentado un comportamiento cromatográfico análogo a los aminosílices convencionales, sin mejorar la resolución de la separación de los aldonomitrilos y cetoxinas peracetiladas, ni ha resultado útil en la resolución de las mezclas racémicas ensayadas. 6. Se han registrado, interpretado y determinado las constantes de acoplamiento de diecinueve diferentes aldonomitrilos y cetoxinas peracetiladas.7. Se ha ampliado el campo de aplicación del programa de Mecánica Molecular (MM2) por parametrización de las constantes necesarias relativas a la presencia de un grupo ciano con un grupo acetoxi. Para esta parametrización se han empleado los datos estructurales y conformacionales de ventiuna moléculas, así como se han calculado por MNDO datos análogos para otras once moléculas cuyos valores no se encontraban en la literatura. 8. Los datos de las constantes anteriormente citadas se han empleado, junto con las ya incluidas en el programa MM2, para la determinación de las poblaciones conformacionales relativas de treinta aldononitrilos peracetilados, que abarcan desde los derivados de las aldotetrosas a los de la aldoheptosas, inclusive. Los datos obtenidos han servido, además, para el análisis conformacional de estos compuestos. 9. A partir de los datos conformacionales anteriores se ha aplicado la ecuación de Altona para predecir las constantes de acoplamiento vecinales de estos sistemas. Dado que la concordancia hallada era limitada, se ha reparametrizado dicha ecuación por aplicación del programa KEONE, obteniéndose a partir de estos nuevos parámetros una concordancia del 100% entre los valores teóricos y los experimentales de acuerdo con el criterio de desviación estándar "r.m.s".10. Por último, como resultado del presente trabajo se dispone de un método de determinación estructural de aldosas, tal que por formación de sus aldononitrilos peracetilados, estudio cromatográfico por cromatografía de gases y cromatografía líquida de alta resolución, espectrometría de masas, determinación de las constantes de acoplamiento vecinales y correlación de estas constantes con las calculadas teóricamente por aplicación de la Mecánica Molecular y la ecuación de Altona reparametizada, se está en condiciones de reconocer la aldosa de partida. Este método se ha puesto a punto con las aldosas de cuatro a seis átomos de carbono y es de aplicación práctica para aldosas de mayor tamaño. / In the present dissertation, the paracetylated hetooxines and aidononitriles are proposed as adequate derivatives to analyse sugar mixtures. They are stable and easy made derivatives that conserve all the structural features of the parent sugar. There are two main parts in the dissertation. The first one is referred to the analysis of sugar mixtures by using chromatographic methods as gas chromatography and high performance liquid chromatography. Good resolutions are obtained using capillary columns (SE-54) for gas chromatography. This technique has been employed coupled with mass spectrometry, which gives quickly information about the nature of the sugar (aldose or ketose) and the length of the hydrocarbon chain. Several columns have been studied as stationary phases for the separation of this kind of compounds by HPLC. Better resolutions are obtained with reverse phases. A new chiral stationary phase for HPLC has been syntetized anchoring the aminoacid threonine to an aminophase. This synthesis has been done following the methodology of synthesis of peptides in solid phase. The second part is related with the structural study of these compounds creating a correlation between experimental coupling constants between vicinal hydrogens, calculated ones and configuration. Firstly, coupling constants of peracetylated aldononitriles of four, five, six carbon atoms in the hydrocarbon chain, as well those of the D-glycero-D-gulo-hetpononitrile, have been determinated. Secondly, theoretical coupling constants have been calculated applying the Altona' equiation to the different confirmations estimated for each compound. Previously, a conformational analysis has been done using the Molecular Mechanics approach (MM2). It was necessary to parametrize this program previously to its use. Now the force field of MM2 has been enlarged, being possible to calculate structures and conformational energy differences of cyano compunds with ester groups in positions. Finally, the comparison of the experimental data, H,H vicinal coupling constants, with the calculated one has proved this is a good method for total identification of aldoses.

En la present Tesi s'ha estudiat l'efecte de diversos activadors de trimetilfosfina en diferents reaccions i s'ha fet l'esforç d'esbrinar els mecanismes de reacció. Així s'han pogut racionalitzar els comportaments dels activadors, cosa que ha permès de desenvolupar nous mètodes de síntesi o millorar-ne d'altres.En el capítol 1.2 s'ha optimitzat la transformació de nitroalcans secundaris en cetones. Els millors activadors per dur a terme la reacció reacció són el disulfur de 4-terc-butiltiofenil i l'N-(fenilseleno)ftalimida. La reacció té lloc llavors de manera suau, catalítica i sense que es generi cap subproducte pudent. L'N-(fenilseleno)ftalimida millora els rendiments de les reaccions que impliquen grups nitro impedits.L'estudi mecanístic de la reacció va aportar nous coneixements que ens van permetre variar l'activador i el nombre d'equivalents de trimetilfosfina per convertir a voluntat els nitroalcans secundaris en imines o en N-sulfenilimines. En el capítol 1.3 s'ha descrit el primer mètode de conversió directa de nitroalcans secundaris o cetooximes en N-fenilsulfenilimines. En la majoria dels casos, els rendiments són superiors al 90% i els possibles centres estereogènics en α al grup C=NSPh no es veuen afectats durant la reacció.Malauradament, el mètode descrit en el capítol 1.2 produeix la racemització total dels centres en α al grup CHNO2. Per tal de solucionar-ho, en el capítol 1.4 s'ha estudiat la hidròlisi de les N-sulfenilimines obtingudes en el capítol 1.3 catalitzada per àcids de Lewis. El AuBr3 ha estat la única sal metàl·lica capaç de promoure la hidròlisi a un pH neutre. A més, es pot realitzar la reacció de formació d'N-sulfenilimines i la hidròlisi amb AuBr3 de manera consecutiva, tot obtenint les cetones corresponents sense afectació dels centres estereogènics en α al grup CHNO2 de partida.En la segona part de la present Tesi doctoral, s'ha estudiat l'acoblament directe entre àcids carboxílics i azides mitjançat per trimetilfosfina. S'han emprat diferents activadors (PhSSPh, PySSPy, 4-PySS-4-Py, PhSeSePh, PySeSePy), alguns dels quals acceleren la reacció de manera significativa. S'ha proposat un mecanisme i s'ha reinvestigat la presència d'una reacció paràsita que explica perfectament la diferència tan gran d'activitat entre activadors aparentment tan semblants. Aquesta metòdica s'ha emprat en un pas clau de la síntesi de les fluvirucines B1-B5 i alguns anàlegs, en el nostre grup de recerca. / Different trimethylphosphine activators have been explored in different reactions, with a special effort to understand reaction mechanisms. It was possible to rationalize the different behavior and performance of the activators and to develop new synthetic methodologies or to improve the existing ones.In chapter 1.2 the transformation of secondary nitroalkanes to ketones was optimized. The best activators to carry out this reaction are 4,4'-bis-tert-butyldiphenyl disulfide and N-(phenylselenenyl)phthalimide. With these improvements, the reaction takes place catalytically, under mild conditions and avoiding the generation of a stinking subproduct. N- (phenylselenenyl)phthalimide improves the yield of the reactions when sterically hindered nitro groups are used as starting material.The knowledge gained through mechanistic studies allowed us to change the activator and the number of equivalents of trimethylphosphine to transform secondary nitroalkanes to imines or N-phenylsulfenyl ketimines. In chapter 1.3 we describe the first direct conversion of secondary nitroalkanes or ketoximes to N-phenylsulfenyl ketimines. Reaction yields are generally over 90% and α stereogenic centers to the C=NSPh group are not affected during the reaction.Unfortunately, the method described in chapter 1.2 produces the total racemization of α stereogenic centers to CHNO2. To solve this problem, in chapter 1.4 we studied the hydrolysis of the N-sulfenilimines obtained in chapter 1.3, catalyzed by a Lewis acid. We proved that AuBr3 is the only metallic salt that hydrolyzes N-sulfenilimines under neutral pH conditions. Moreover, it is possible to do both reactions, the formation of N-phenylsulfenyl ketimines and its hydrolysis with AuBr3, sequentially in one pot without affecting the α stereocenters of the starting material CHNO2.Also, the direct coupling between carboxylic acids and azides mediated by trimethylphosphine has been studied. Different activators (PhSSPh, 2-PySS-2-Py, 4-PySS-4-Py, PhSeSePh, 2-PySeSe-2-Py) have been used, some of them producing a significant acceleration of the reaction rate. We propose a reaction mechanism for this coupling and the existence of a parasitic reaction. This parasitic reaction explains the huge difference in activity between activators with similar structures. In our group, this new methodology has already been used in a crucial step of the synthesis of fluvirucins B2-B5 and other analogues.

Els brassinoesteroides són fitohormones naturals que presenten un potencial molt prometedor per a ser aplicats a l’agricultura. L’elevat cost d’obtenció d’aquests compostos ha estimulat la recerca d’anàlegs que ofereixin una bona relació entre la seva activitat biològica i el seu cost. En aquest sentit, es creu interessant abordar la cerca de compostos d’estructura no esteroïdal amb activitat brassinosteroide mitjançant mètodes computacionals. Per assolir aquest objectiu s’han plantejat dos enfocaments: per una banda, buscar estructures totalment noves i, per l’altra, buscar estructures que puguin mimetitzar només l’esquelet esteroidal d’anàlegs brassinoesteroides androstànics actius per a, posteriorment, ancorar hi la cadena addient. Amb la primera aproximació s’han realitzat processos de virtual screening sobre bases de dades de screening compounds comercials mitjançant dues estratègies: un model de QSAR, desenvolupat amb descriptors independents de l’alineament amb el programa ALMOND, i l’aplicació de la metodologia FLAP. Després d’un procés de filtració, a partir dels dos mètodes s’han proposat una serie de candidats, l’activitat dels quals ha estat avaluada amb el test d’inclinació de la làmina d’arròs (RLIT). En total, s’han trobat 7 hits, 4 dels quals formen una sèrie en la que comparteixen l’estructura de N (2 hidroxietil)piperazina. Aquests compostos es plantegen com a nous referents per obtenir estructures no esteroidals amb activitat brassinoesteroide. Per altra banda, amb la segona aproximació, s’ha aplicat la metodologia de scaffold hopping amb el programa SHOP per trobar estructures que puguin mimetitzar esquelets androstànics brassinoesteroides. Aquesta metodologia s’ha aplicat sobre dues bases de dades: una de building blocks comercials i una disenyada ad hoc prenent com a referència estructures basades en coneixements previs. Després d’una etapa de selecció mitjançant alineaments flexibles efectuats amb el programa MOE, 11 estructures han estat proposades per a la síntesis d’anàlegs. S’ha intentat la síntesis de 3 compostos a partir d’estructures anàlogues de l’esquelet androstànic escollides preliminarment. Els grups protectors escollits i les condicions de reacció assajades no han rendit els compostos desitjats però han proporcionat informació per afrontar la síntesi de futurs anàlegs brassinoesteroides amb estructures no esteroïdals. / Los brasinoesteroides son fitohormonas naturales que presentan un potencial muy prometedor para ser aplicados en la agricultura. El elevado coste de obtención de estos compuestos ha estimulado la búsqueda de análogos que ofrezcan una buena relación entre su actividad y su coste. En este sentido, se cree interesante abordar la búsqueda de compuestos de estructura no esteroidal con actividad brasinoesteroide mediante técnicas computacionales. Para lograr este objetivo se han planteado dos enfoques: por un lado, buscar estructuras totalmente nuevas y, por el otro, buscar estructuras que puedan mimetizar solo el esqueleto esteroidal de análogos brasinoesteroides androstánicos activos para, posteriormente, anclar la cadena adecuada. Con la primera aproximación se han realizado procesos de virtual screening sobre bases de datos de screening compounds comerciales mediante dos estrategias: un modelo de QSAR, desarrollado con descriptores independientes del alineamiento con el programa ALMOND, y la aplicación de la metodología FLAP. Después de un proceso de filtrado, a partir de los dos métodos se han propuesto una serie de candidatos, la actividad de los cuales ha sido evaluada con el test de inclinación de la lámina de arroz (RLIT). En total, se han encontrado 7 hits, 4 de los cuales forman una serie que comparte la estructura de N (2 hidroxietil)piperazina. Estos compuestos se plantean como nuevos referentes para obtener estructuras no esteroidales con actividad brasinoesteroide. Por otro lado, con la segunda aproximación, se ha aplicado la metodología de scaffold hopping con el programa SHOP para encontrar estructuras que puedan mimetizar esqueletos androstánicos brasinoesteroides. Esta metodología se ha aplicado sobre dos bases de datos: una de building blocks comerciales y otra diseñada ad hoc tomando como referencia estructuras basadas en conocimientos previos. Después de una etapa de selección mediante alineamientos flexibles realizada con el programa MOE, 11 estructuras han sido propuestas para la síntesis de análogos. Se ha intentado la síntesis de 3 nuevos compuestos a partir de estructuras análogas del esqueleto androstánico escogidas preliminarmente. Los grupos protectores escogidos i las condiciones de reacción ensayadas no han rendido los compuestos deseados pero han proporcionado información para afrontar la síntesis de futuros análogos brasinoesteroides con estructuras no esteroidales. / Brassinosteroids are natural phytohormones that present a promising potential in agricultural applications. The high cost to obtain these compounds has promoted the research of analogues that offer a good relationship between their biological activity and their cost. Keeping this idea in mind, the search of compounds with non-steroidal structure with brassinosteroid activity using computational methods was considered an interesting goal. To achieve this objective two approaches has been proposed: on one side, to search completely new structures and, on the other, to search structures mimetic to the steroidal skeleton of active androstane brassinosteroid analogues, where the adequate side chain has to be anchored. With the first approach, virtual screening processes over commercial screening compound databases have been performed using two strategies: a QSAR model developed with alignment-free descriptors with the program ALMOND, and the application of FLAP methodology. After a filtering process, some structures have been proposed as candidates, whose biological activity in the Rice Lamina Inclination Test (RLIT) has been measured. Totally, 7 hits have been found, from which 4 form a series sharing the N (2 hidroxiethyl)piperazine. These compounds are proposed as new referents to find non steroidal structures with brassinosteroid activity. With the second approach, the scaffold hopping methodology has been applied with SHOP program to find structures mimetic to androstane brassinosteroid skeletons. This methodology has been applied over two databases: a commercial building blocks one and an ad hoc designed one, taking as reference structures based on previous knowledge. After a filtering step with flexible alignments performed with the program MOE, 11 structures have been proposed for the synthesis of new compounds. The synthesis of 3 new compounds has been tried starting from preliminary selected structures analogous to the androstane skeleton. The chosen protecting groups and the tested reaction conditions have not yielded the desired compounds but have given information to face the future synthesis of brassinosteroid analogues with non-steroidal structures.