La presente tesis doctoral está enmarcada dentro del campo de la síntesis de materiales microporosos, los cuales presentan aplicaciones de diversa índole como separación de gases, catalizadores selectivos, electrónica, y biomedicina. Las zeolitas son materiales microporosos cristalinos, que presentan canales y cavidades de dimensiones moleculares en su interior. La gran ventaja de las zeolitas es su elevada estabilidad térmica y química, junto con la posibilidad de poder variar la topología y dimensiones de los canales y cavidades. El principal objetivo de la presente tesis doctoral es crear una nueva metodología de trabajo en la síntesis de materiales microporosos mediante el uso de técnicas de alta capacidad ("high-throughput"). El uso de este tipo de herramientas es muy reciente en el área de materiales y, por tanto, la aplicación de las mismas para el desarrollo de nuevos materiales de interés está en su primera etapa. Una vez desarrollada y comprobada la metodología de trabajo, se explota con el fin de descubrir nuevos materiales microporosos o mejorar las condiciones de preparación de los ya conocidos. Se estudia el efecto de los agentes directores de estructura orgánicos (rigidez y flexibilidad), la introducción de otros elementos tetravalentes distintos al silicio (Ge ó Ti), la presencia de elementos trivalentes que introducen cargas negativas en la red (como Al ó B), el agente mineralizante utilizado en la síntesis (medio OH- y medio F-), así como la concentración de los geles. Finalmente, el uso de las técnicas de alta capacidad genera una gran cantidad de resultados, que habrá que tratar mediante la utilización de técnicas de tratamiento de datos. En la parte final de la tesis, se desarrollan técnicas novedosas de tratamiento de datos en la síntesis de materiales, tanto a nivel de modelado, como de visualización y clasificación de los mismos. / Moliner Marin, M. (2008). Síntesis de nuevos materiales microporosos mediante técnicas de alta capacidad ("High-Throughput") [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1987

La presente tesis se basa en la síntesis y caracterización de nanopartículas del complejo interpolimérico quitosano-poliácido aspártico conteniendo isoniazida. El complejo interpolimérico quitosano-poliácido aspártico posee características apropiadas para cumplir el rol de vehículo polimérico de la droga antituberculosa isoniazida. Es biodegradable, biocompatible, no tóxico y posee grupos funcionales capaces de interactuar con la droga mediante enlaces puentes de hidrógeno entre los grupos N-H y O-H. La polisuccinimida (PSI) fue sintetizada por policondensación térmica del monómero DL-ácido aspártico, catalizada por ácido fosfórico. El poliácido aspártico fue sintetizado a partir de la hidrólisis básica del PSI. Estos polímeros fueron caracterizados por Espectroscopia Infrarroja (IR), Resonancia Magnética Nuclear (RMN), Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) y Difracción de Rayos X (DRX). Los pesos moleculares del PSI y del poliácido aspártico fueron determinados por Viscosimetría Capilar y Dispersión de Luz Estática (SLS), respectivamente. Quitosanos, extraídos de la pota (Dosidicus gigas), de diferentes pesos moleculares, fueron obtenidos por hidrólisis ácida y fueron caracterizados por IR, RMN, DRX, SEM y GPC (Cromatografía de Permeación por Gel). Las nanopartículas del complejo interpolimérico quitosano-poliácido aspártico y del encapsulamiento en solución coloidal fueron sintetizadas empleando la técnica de gelación ionotrópica, siendo las condiciones de síntesis agitación por una hora y a temperatura ambiente donde la solución del poliaspartato fue agregada sobre la solución del quitosano. La caracterización fue realizada por Microscopía de Transmisión Electrónica (TEM), Microscopía de Fuerza Atómica (AFM) y Dispersión de Luz Dinámica (DLS). Las muestras sólidas obtenidas de las soluciones coloidales mencionadas anteriormente fueron obtenidas al secar dichas soluciones en placas petri a 20 ºC (encapsulamiento) y 40 ºC (complejo interpolimérico). La caracterización de los sólidos fue realizada por IR, DRX, Microscopía de Transmisión Electrónica por Barrido (STEM), SEM, cromatografía en capa fina (CCF) y Espectrometría de Masas por Ionización Electrospray (ESI/MS). La identificación y cuantificación, % de Eficiencia de Encapsulamiento y Carga, de isoniazida en el encapsulamiento sintetizado fue realizado mediante la técnica de Espectroscopia UV-Visible. La polisuccinimida y el poliaspartato de sodio poseen un peso molecular de 18,2 kDa y 8,11 kDa, respectivamente. Asimismo, los pesos moleculares de los quitosanos empleados en este trabajo se encuentran en el rango de 105 - 106 Da. Por otro lado, el grado de acetilación (GA) de la primera y segunda muestra de quitosano de alto peso molecular, determinado por RMN-1H, es 4 – 5 % y 14 %, respectivamente. El análisis TEM de la solución coloidal del complejo interpolimérico quitosano-poliácido aspártico y del encapsulamiento muestra el tamaño nano de las partículas, 60 - 209 nm y 25 - 134 nm, respectivamente. Asimismo, los análisis TEM y AFM muestran que el complejo interpolimérico quitosano-poliácido aspártico posee una morfología casi esférica, mientras que el encapsulamiento posee dos tipos de morfología, esférica y alargada. El análisis DLS de la solución coloidal del encapsulamiento con la relación en peso isoniazida/quitosano (mg/mg) 0,5 : 1 demuestra que el tamaño de las partículas es 148,5  1 nm, cuyo resultado no presenta mucha variación respecto al tamaño del complejo interpolimérico quitosano-poliácido aspártico, el cual es 142,1  2,9 nm. En el espectro ESI/MS del encapsulamiento se observa el pico 138 m/z perteneciente, posiblemente, al aducto M+H+ de la isoniazida. El análisis STEM del encapsulamiento, en estado sólido, demuestra que el tamaño de las partículas se encuentra en el rango nano de 100 a 300 nm. Las imágenes SEM del complejo interpolimérico y del encapsulamiento, en estado sólido, demuestran que el primero posee una morfología de granos con superficie rugosa y láminas corrugadas con superficie lisa, mientras que el encapsulamiento posee una morfología de granos con una región rica de filamentos largos y uniformes. De acuerdo al análisis SEM el complejo interpolimérico quitosano-poliácido aspártico liofilizado posee una morfología más compacta y dura que el complejo interpolimérico secado a 40 ºC en placas petri. El análisis UV-Visible demuestra que efectivamente la isoniazida se encuentra presente en el encapsulamiento. Siendo el porcentaje de eficiencia de encapsulamiento y eficiencia de carga, para el encapsulamiento con la relación isoniazida/quitosano (mg/mg) 0,5 : 1, de 5,30 - 5,81 % y 1,61-1,77 %, respectivamente.

Este trabajo ha sido financiado por la DGICYT del Ministerio de Educación y Cultura a través de los proyectos PB94-1515 y PB97-0123 y por la empresa Lilly S.A.

DGICYT (Proyectos nº 91-0751 y 94-1515) y ASAC Pharmaceutical International

CIBA VISION S.A. (Barcelona)

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E. Lilly, S.A.; DGICYT (proyecto n. PB94-1515)

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Ministerio de Ciencia y Tecnología (BQU2001-0724-C02-01)