Orientador: Thales Rocha de Mattos Filho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-07-22T12:23:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Araujo_LucianeCruzLopes_D.pdf: 5490102 bytes, checksum: 5caae8500670ea147adcb8d9112d9e19 (MD5) Previous issue date: 1997 / Resumo: O efeito terapêutico dos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) vem acompanhado de efeitos indesejáveis relacionados à irritação gástrica, alterações de hemostasia, entre outros. Nimesulide (NMSL) é um NSAID que apresenta mecanismo de ação bastante peculiar. Estudos recentes mostram que o NMSL apresenta pouca atividade sobre a COX-1. O objetivo deste estudo foi verificar se o NMSL altera a função plaquetária e o tempo de sangramento (TS) o que, em odontologia, seria desvantajoso, podendo induzir um sangramento excessivo e, conseqüentemente, uma interferência negativa nos processos de reparação tecidual. Para tanto, a função plaquetária foi avaliada in vitra; ex vivo e in vivo. Amostras de sangue de voluntários sadios foram coletadas, em citrato de sódio 3.8%, para obtenção do plasma rico em plaquetas (PRP). O PRP foi incubado com NMSL(0.01 µM a 1 OOOµM) ou AAS (0.1 µM a 1 OOµM) por 20 min a 37°C sobre constante agitação. A IC50 para o efeito antiagregante plaquetário do NMSL e do AAS foi determinada após a adição de ADP(1 µM), ácido araquidônico (AA 1 mM), fator ativador plaquetário (PAF 1-3µM), colágeno (COL 2.5 - 5.0 µg/ml) e adrenalina (ADR 1 O~M). A formação de TXA2 após adição dos agonistas ao PRP foi determinada por radioimunoensaio. Nos estudos ex vivo, voluntários sadios foram selecionados e divididos em 2 grupos, tratados com NMSL (cp 100mg, n=4) ou com AAS (cp 100mg, n=3). Amostras de sangue foram coletadas antes e após 2 e 4h do tratamento, seguindo os procedimentos do estudo in vitro quanto a verificação da agregação plaquetária e determinação da produção de TXA2. IN VIVO, foram utilizadas as mesmas doses das drogas, seguida da determinação do TS utilizando SIMPLATE - 11 R®, antes e após 2, 4, 8, 24h e 7 dias. Verificou-se que- o NMSL é menos potente que o AAS para inibir a agregação plaquetária in vitra, induzida por ADP, CaL, ADR e AA, exceção feita ao PAF. Seu efeito é concentração e tempo dependentes. A produção de TXA2 foi inibida pelo NMSL(>30µM) em concentrações superiores a do AAS (>3µM) nos estudos in vitro. No entanto, a inibição de mais de 80% da produção de TXA2 só foi alcançada em concentrações superiores à 1 OO~M. NMSL não interferiu com a agregação plaquetária no ensaio ex vivo, inibindo entretanto, significativamente (p<0.05) a produção de TXA2 induzida por PAF. NMSL prolongou o TS (em média 56%) nos períodos 4h e 8h em proporções menores que o AAS (em média 160%); este, por sua vez interferindo nos tempos 2h, 4h, 8h e 24h. Concluíse que NMSL é menos potente que o AAS quanto a inibição da COX-1 plaquetária. No entanto, outros mecanismos podem estar envolvidos, dada a especificidade de ação desta droga para inibir os efeitos mediados pelo PAF, como por exemplo, a interferência com a fosfodiesterase plaquetária / Abstract: The therapeutic effect of nonsteroidal anti-inflammatory (NSAIDs) come with undesired effects related with gastric irritation, homeostatic changes, among others. Nimesulide (NMSL) is a NSAID that present ample peculiar action mechanism. Early studies show that the NMSL present short activity above COX-1. The objective of this study was verify if the NMSL modifies the platelet function and the bleending time (TS) what in odontology could be disadvantageous, prejudicing the cicatrixation of de damaged area. For this, platelet function was valued in vitro; ex vivo and in vivo. Voluntaries blood samples was collected in sodium citrate 3.8%, to obtainment of platelet rich plasma (PRP). The PRP was incubated with NMSL(0.01/lM a 1000/lM) or AAS(0.1/lM a 100/lM) per 20 min in 37°C above constant agitation. The IC50 to platelet anti-aggregation of NMSL and the AAS was determinated afier the addition of ADP.(1 /lM), aracdonic acid (AA 1 mM), platelet activating factor (PAF 1-3/lM), colagen (CaL 2.5 - 5.0 /lg/ml) and adrenaline (ADR 10/lM). The formation of TXA2 afier addition of agonistics of PRP was determinated by radioimunoassay. In ex vivp studies, health voluntaries was selected and distributed in 2 groups, with NMSL treatment (cp 100mg, n=4) or AAS (cp 100mg, n=3). Blood samples was collected before and afier 2h and 4h of treatment, following de proceeds of in vitro study while the verification of platelet aggregation and determination of the production of TXA2. IN VIVO, was utilized the same drugs doses, following the TS determination using SIMPLATE - 11 R@, before and afier 2h, 4h, 8h, 24h and 7 days. Was find out that the NMSL is less potent than the AAS to inhibit the platelet aggregation in vitro, induced by ADP, CaL, ADR e AA, exception made to PAF. His effect is concentration and time dependo The TXA2 production was inhibited by NMSL (>30/lM) in concentrations higher than AAS (>3/lM) in in vitro studies. Although more than 80% inhibition of' production only was reached in higher concentrations than 100/lM. NMSL didn't' interfered with the platelet aggregation in ex vivo assays, however inhibiting significantly (p<0.05) the TXA2 production induced by PAF. NMSL prolonged the TS (mean 56%) into times 4h and 8h in smaller proportions than AAS (mean 160%), that interfered into times 2h, 4h, 8h and 24h. Has been concluded that NMSL is less potent than AAS in the COX-1 platelet inhibition. Although others mechanisms may be involved, seem this drug especifity of action to inhibit the mediated effects by PAF, like a example, the interference with the platelet phosphodisterases / Doutorado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Doutor em Ciências

Orientador : Reinaldo Wilson Vieira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-27T18:32:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MoreiraNeto_FranciscoFernandes_M.pdf: 1863125 bytes, checksum: 471488fa133951fb5ae5518da2b5c0f3 (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: Complicações por sangramento podem impedir o sucesso de qualquer cirurgia. Complicações causadas pelas transfusões sangüíneas também são fatores que devem ser levados em consideração quando analisamos o resultado das mesmas. As reações transfusionais são eventos comuns, mas são, felizmente na maioria das vezes, extremamente leves, não resultando em conseqüências mais graves Para os pacientes. No entanto, reações fatais etransmissão de doenças graves podem ocorrer. Acirculação extracorpórea aparece como amaior responsável pelas disfunções hemostáticas que ocorrem durante acirurgia cardíaca. As maiores causas dessas disfunções hemostáticas são as disfunções plaquetárias, da coagulação propriamente dita, ou da fibrinólise. As desordens da hemostasia causadoras de sangramento devem ser combatidas. Para tanto,o desenvolvimento de estratégias de prevenção e tratamento das mesmas é de grande importância e significado clínico. A utilização de anti-fibrinolíticos vem sendo feita como parte dessa estratégia, tanto que já existem vários trabalhos na literatura demonstrando aeficácia, especialmente, da aprotinina e, secundariamente, do ácido tranexâmico. No entanto aprotinina é cara e pode induzir a graves complicações anafiláticas. Quanto ao ácido tranexâmico, na literatura ainda não há consenso quanto à dose, nem quanto ao melhor regime de administração a ser utilizado. No presente trabalho, prospectivo, randomizado e duplo cego, estudamos a utilização profilática do anti-fibrinolítico ácido tranexâmico (Transamin@) , em um grupo de 80 pacientes submetidos àcirurgia primária de revascularização do miocárdio com o auxílio da circulação extracorpórea, que foram dividiqos em 2 grupos. No grupo-estudo o ácido tranexâmico foi administrado endovenosamente na dose de 4g (aproximadamente 50mg/Kg num paciente de 80 Kg)divididas em 2 partes: 2 g no início da cirurgia e 2 g adicionados ao perfusato da CEC; no grupo-controle foi administrada somente solução salin~ à 0,9% (placebo). Os grupos eram comparáveis em todas as variáveis demográficas, pré e intra-operatórias, exceto pelo número de anastomoses que foi significativamente maior no grupo-estudo. Como resultado encontramos que o grupo-estudo apresentou uma quantidade de sangramento pós-operatório pelos drenos mediastinais cerca de 30% menor, o que foi estatisticamente significativo (p=O,Ol). Não conseguimos em nossa amostra, não obstante, demonstrar uma redução na quantidade ou no número de pacientes transfundidos. Na análise das complicações pudemos verificar que o uso do ácido tranexâmico é seguro na dose de 4g, pois não houve diferença significativa na ocorrência de infarto agudo do miocárdio, insuficiência renal ou acidente vascular encefálico quando comparados os grupos, estudo econtrole. Em conclusão podemos afirmar que o ácido tranexâmico na dose de 4g reduz o sangramento no pós-operatório de cirurgia çardíaca primária de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea, sem aumentar significativamente aocorrência de complicações / Abstract: Bleeding complications, as well as complications related to blood transfusions may impair the results of any kind of surgery, especially cardiac surgery. Cardiopulmonary bypass appears as responsible for major hemostatic dysfunctions that happen during cardiac surgery. These dysfunctions are related mostly to platelet function or fibrinolisis and strategies should be developed to prevent or treat these dysfunctions. In the literature there are some papers showing the efficacy of antifibrinolitic agents like aprotinin and tranexamic acid. For this purpose, Aprotinin is very efficient but expensive and can induce anaphylactic reactions. Tranexamic acid is cheaper out the best re-gimen of administration is still controversial. We have undertaken arandomized study to examine prophylactic administration of~tranexamic acid (Transamin) in eighty patients submi tted to primary coronary artery bypass graft operation with cardiopulmonary bypass. In one group, 39 patients recei ved 4g of tranexamic acid di vided in 2 hal ves: the first half given before sternotomy and the other half in the priming of the cardiopulmonary bypass circuito The other group of 41 patients was used as contraIs and received only saline solution (placebo). Both groups were comparable in alI demographic variables. The tranexamic acid group had asignificantly higher number of distal anastomoses. Our results, showed that tranexamic acid group bled 30% less than the placebo group (p=O, 013). However we could not find significant reduction in use of blood products ar in the number of transfused patients. Analyzing the complications (such as myocardial infarction, renal failure ar stroke) we also could not find any statistical difference, between both groups. In conclusion, 4gof the tranexamic acid given prophylacticly reduced postoperative bleeding after primary coronary artery bypass operation without increasing the rate of complications / Mestrado / Mestre em Cirurgia

Orientadores: Benito Pereira Damasceno, Valder Roberval Arruda / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-02T22:17:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Voetsch_Barbara_D.pdf: 55176396 bytes, checksum: f274efe61664e0541b7ed17b893440eb (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: Introdução e Objetivo: A etiologia de acidentes vasculares cerebrais isquêmicos (AVCi) em pacientes jovens permanece desconhecida em um terço dos casos, justificando a procura por novos fatores de risco protrombóticos. Causas comuns de trombofilia hereditária incluem o fator V de Leiden, a mutação G20210A no gene da protrombina, e hiperhomocisteinemia moderada secundária à variante termolábil da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR-T). A atividade da paroxonase (PON1), uma esterase associada a lipoproteínas de alta densidade (HDL) com propriedades antioxidantes e antiaterogênicas, é determinada pelos polimorfismos Q192R e L55M da região codificadora e pelas substituições C(-107)T e G(-824)A no promotor do seu gene. A correlação destes fatores genéticos com o risco de AVCi é controversa. Além disso, foi recentemente descrita em crianças com AVCi uma deficiência hereditária de glutationa peroxidase plasmática (GPx-3), uma enzima com função de inativar espécies reativas de oxigênio que limitam a biodisponibilidade e os efeitos antiplaquetários do óxido nítrico. Porém, a base molecular dessa alteração ainda não foi identificada. Métodos: Analisamos e 118 a 167 pacientes jovens (< 45 anos) com AVCi não-fatal de etiologia indeterminada e um número equivalente de controles pareados por sexo e idade quanto à presença de fatores de risco protrombóticos. O fator V de Leiden, a variante da protrombina, homozigose para MTHFR-T, e as substituições Q192R, L55M e G(-824)A no gene da PON1 foram determinados através de PCR e digestão com enzimas de restrição. O polimorfismo PON1 C(-1O7)T foi detectado através de análise por single-strand conformational polymorphism (SSCP). Rastreamento do gene da GPx-3 foi realizado através de análise por SSCP, seguido de seqüenciamento de fragmentos com shift eletroforético. Resultados: A prevalência do genótipo 192RR da PON1 foi significativamente mais elevada em pacientes jovens com AVCi que controles (P=0.006), sendo o fator de risco que demonstrou a associação mais forte com AVCi de todos os fatores genéticos estudados (OR=4.1, 95% CI, 1.14 to 14.73). A presença isolada do alelo de baixa expressão -107T causou um aumento modesto no risco de AVCi, porém demonstrou ação sinergística com o genótipo 192RR, elevando a estimativa de risco de AVCi em portadores de ambas as variantes para 17 (95% CI, 1.74 to 166.35; P=0.015). Através de rastreamento do gene da GPx-3 por SSCP, identificamos quatro polimorfismos novos, ligados, no promotor do gene, associados ao risco de AVCi: A(-68)T, A(-622)T, T(-688)C e A(-703)C. Portadores do haplótipo combinando os nucleotídeos -622T, -688C e -703C foram significativamente mais prevalentes entre pacientes que controles (27.6% vs. 15.4%; P=0.020) e tiveram um risco de AVCi duas vezes maior quando comparado a não-portadores (OR=2.09, 95% CI, 1.12 to 3.92). O risco de AVCi associado ao genótipo PON1 192RR e aos polimorfismos do promotor da GPx-3 foi potenciado em indivíduos simultaneamente expostos a fatores de risco vasculares convencionais. Nenhuma diferença significativa na prevalência de fator V de Leiden, da variante da protrombina, ou homozigose para MTHFR-T foi encontrada entre pacientes e controles, com exceção de uma freqüência elevada de MTHFR-T em um grupo pequeno de indivíduos de origem negróide (OR=5.9, 95% CI, 0.88 to 49.2). Conclusões: Estes dados demonstram que variantes genéticas em enzimas antioxidantes predispõem ao desenvolvimento precoce de AVCi e sugerem um novo mecanismo para trombose arterial que envolve a biodisponibilidade diminuída de óxido nítrico. Além disso, a interação dos fatores genéticos com fatores de risco convencionais concordam com o conceito atual de que as doenças aterotrombóticas, incluindo AVCi em jovens, têm etiologia multifatorial / Abstract: Background and Purpose: The etiology of arterial ischemic stroke (AIS) in the young remains unknown in up to one-third of patients, warranting the search for novel prothrombotic risk factors. Common causes of inherited thrombophilia inc1ude factor V Leiden, the prothrombin G20210A mutation, and mild hyperhomocysteinemia due to the thermolabile variant ofmethylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR-T). Activity levels of paraoxonase (PON1), an antioxidant and antiatherogenic HDL-bound esterase, are determined by the Q192R and L55M coding region polymorphisms and the C(-107)T and G(-824)A substitutions in the gene promoter. The correlation of these genetic factors with the risk of AIS is controversial. In addition, a heritable deficiency of plasma glutathione peroxidase (GPx-3), a reactive oxygen species scavenger that protects the bioavailability and antiplatelet effects of nitric oxide (NO), was recently described in association with childhood stroke, yet a molecular basis for this defect has not been identified. Methods: We analyzed up to 167 young patients (< 45 years ofage) with non-fatal AIS of undetermined etiology and an equivalent number of age- and gender-matched controls for the presence of inherited prothrombotic risk factors. Factor V Leiden, the prothrombin variant, homozygosity for MTHFR-T, and the Q192R, L55M, and G(-824)A substitutions in the PON1 gene were determined by PCR amplification and restriction digestion. The PON1 C(-107)T polymorphism was detected by single-strand conformational polymorphism (SSCP) analysis. Screening ofthe GPx-3 gene for genetic abnormalities was performed by SSCP, followed by sequencing offtagments with electrophoretic shifts. Results: The prevalence of the PONl 192RR genotype was significantly higher among patients than controls (P=0.006),showing the strongest independent association with the risk of AIS among all the genetic risk factors studied (OR=4.1, 95% CI, 1.14 to 14.73). The presence of the low expressor PON1 -107T allele was only modest1yassociated with AIS when ana1yzed alone, yet further increased the risk conferred by the 192RR genotype, yielding an adjusted risk estimate of 17 in carriers ofboth variants (95% CI, 1.74 to 166.35; P=0.015). By SSCP screening of the GPx-3 gene we identified four novel linked polymorphisms in the promoter associated with the risk of AIS: A(-68)T, A(-622)T, T(-688)C, and A(-703)C. Carriers ofthe haplotype combining nucleotides -622T, -688C, and -703C were significantly more frequent among patients than controls (27.6% vs. 15.4%; P=0.020) and had twice the risk of AIS as compared to non-carriers (OR=2.09, 95% CI, 1.12 to 3.92). The risk associated with the PON1 192RR genotype and the GPx-3 promoter polymorphisms was potentiated in individuaIs simultaneously exposed to conventional vascular risk factors. No significant difference in the prevalence of factor V Leiden, the prothrombin variant, and homozygosity for MTHFR-T was found between patients and controls, with the exceptio~ of a higher frequency of MTHFR-T in a small group ofindividuals of African descent (OR=5.9, 95% CI, 0.88 to 49.2). Conclusions: These data indicate that genetic variants in antioxidant enzymes predispose to the early development of AIS and support a novel mechanism for arterial thrombosis that involves reduced bioavailablity ofNO. In addition, the interaction ofthese genetic markers with conventional vascular risk factors support the current concept that atherothrombotic disease is a complex trait and multifactorial in nature / Doutorado / Neurologia / Doutor em Ciências Médicas

Orientador : Marcel Cerqueira Cesar Machado / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-14T08:20:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_PythagorasLopesde_D.pdf: 929228 bytes, checksum: 45f9306b6a9c87c128f48fce31e4ce99 (MD5) Previous issue date: 1976 / Sem resumo. / Doutorado / Doutor em Ciências Médicas