Príons são patógenos infecciosos que causam um grupo de doenças neurodegenerativas fatais. A proteína normal, PrP celular, denominada PrPC, é convertida em PrPSc, isoforma anormal e patogênica de PrP, através de um processo no qual uma porção de -hélice da estrutura é reenovelada em folhas . A conversão de PrPC em PrPSc ocorre por um mecanismo auto-catalítico. Para um melhor entendimento do mecanismo de propagação dos príons, têm sido propostos vários modelos matemáticos. Nesse trabalho, estudamos o tempo de incubação de algumas doenças causadas por príons: Encefalopatia Espongiforme Bovina (BSE), ou mal da vaca louca; doença variante de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), que afeta humanos, através da exposição ao agente de BSE; e Scrapie murina, uma infecção priônica experimental em camundongos. A distribuição de probabilidades da duração do período de incubação foi suposta ser lognormal, modelo este extensamente aceito em doenças infecciosas. Os objetivos desse trabalho foram esclarecer aspectos obscuros sobre a cinética de replicação priônica e o mecanismo de toxicidade das doenças priônicas, através de comparação dos resultados de simulações computacionais com os perfis de distribuição de tempos de incubação de BSE, vCJD e Scrapie murina. Foram realizadas simulações computacionais, utilizando o Método Monte Carlo Dinâmico (MCD) e o modelo Difusão Limitada à Agregação. Primeiramente, estudamos o modelo de Eigen (1996), através de simulações computacionais usando o MCD, para verificar quais termos são importantes para a cinética priônica. De posse desse resultado, partimos então para o estudo sobre a toxicidade das doenças priônicas, usando o modelo DLA e o método MCD: considerando que PrPC se converte em PrPSc quando existe contato (auto-catálise); e PrPCs são livres e podem se movimentar por uma rede, enquanto PrPScs, ou agregados de PrPScs são fixos. Confirmamos a suspeita de Eigen de que o termo mais importante nas equações de cinética priônica é o termo de Michaelis-Menten, ou termo auto-catalítico. Os resultados obtidos através das simulações MCD e modelo DLA foram comparados com os perfis de distribuições de tempos dessas doenças (BSE, vCJD e Scrapie murina). Conseguimos o ajuste de diferentes perfis de distribuição de tempos de incubação para algumas doenças priônicas, lognormal para BSE e vCJD, e lognormal com segundo pico para Scrapie murina. A auto-catálise é o mecanismo mais importante na cinética priônica, a conversão espontânea de PrPC em PrPSc pode ser negligenciada. A partir do modelo DLA, fica reforçada a hipótese de que para BSE e vCJD, doenças priônicas de ocorrência natural, a toxicidade é causada, principalmente, pela formação das placas amilóides. Para Scrapie murina, uma infecção experimentalmente induzida, a toxicidade é, possivelmente, causada por dois mecanismos: formação das placas amilóides e depleção de PrPC. Apenas com a mudança dos parâmetros iniciais e finais, conseguimos ajustar as distribuições de tempos de incubação das três doenças priônicas estudadas, apesar de o modelo ser bastante simples. A lognormalidade, de acordo com o modelo, é resultado do processo difusivo. As concentrações de PrPC devem ser baixas, menores que 1% e o número de PrPScs deve ser menor que 10 para que a lognormalidade ocorra sem a depleção de PrPC. / Prions are infectious agents responsible for a group of fatal neurodegenerative disorders. A pathogenic isoform of the prion protein (PrPSc) generated by a posttranslational process involving the conversion of alpha helices into beta sheets of the normal cellular prion protein (PrPC) is believed to be the main component of these infectious agents. The conversion of a normal PrPC into an abnormal isoform PrPSc, kinetically follows through an autocatalytic process. For better understanding of this kind of abnormal protein propagation, many analytical models have been proposed. Thus, we studied, using the Monte Carlo method, the distribution of the incubation periods in some of these neurodegenerative disorders, such as: bovine spongiform encephalopathy well known as mad cow disease (BSE), Variant Creutzfeldt Jakob disease (vCJD) and murine scrapie, an experimental murine prionic disease. The distribution of the incubation times of these diseases were considered lognormal. The aim of this study was to investigate some aspects of toxicity and replication of the prionic diseases, by comparing the results of computational simulations with the incubation times of BSE, vCJD and murine scrapie, previously established. Computational simulations, using a Dynamical Monte Carlo method (DMC) and the diffusion limited aggregation model (DLA), were worked out. At first, we evaluate the Eigen model through computational simulations using the DMC to verify the essential parameters in the kinetic of the prionic diseases. Following the results, we studied the toxicity of the prionic diseases using the DMC and the DLA model; by considering that PrPC converting in PrPSc just when exists contact (autocatalysis) and free PrPCs are allowed to diffuse randomly to their nearest neighbour sites in a square lattice, while isolated PrPScs or aggregate of PrPScs are fixed. Confirming the Eigen suspicion, the most important parameter in the equation of the prionic kinetic is the Michaelis Menten term (or the autocatalytic term). The results obtained through simulations using DMC and DLA model were compared with the time distribution profiles of the prionic diseases already established (BSE, vCJD and murine Scrapie). We get the fitting in different profiles of the distribution of the incubation periods (lognormal to BSE and vCJD and lognormal with a second peak to murine scrapie). It is concluded that autocatalysis is an essential mechanism for the prionic kinetics and the spontaneous conversion of PrPC in PrPSc can be neglected. Starting from the DLA model, is reinforced that the hypothesis for BSE and vCJD, prionic diseases of natural occurrence, the toxicity is caused, mainly, by the formation of amyloid plaques. For Scrapie murina, an experimentally induced infection, the toxicity is, possibly, caused by two mechanisms: formation of amyloid plaques and depletion of PrPC. Just with the change of the initial and final parameters, we fitted all studied prionic diseases, in spite of the model to be quite simple. The lognormality from the model, is resulting of a diffusive process. Concentrations of PrPC should be low, smaller than 1% and the number of PrPScs should be smaller than 10 for the lognormality take place without the depletion of PrPC.

Príons são patógenos infecciosos que causam um grupo de doenças neurodegenerativas fatais. A proteína normal, PrP celular, denominada PrPC, é convertida em PrPSc, isoforma anormal e patogênica de PrP, através de um processo no qual uma porção de -hélice da estrutura é reenovelada em folhas . A conversão de PrPC em PrPSc ocorre por um mecanismo auto-catalítico. Para um melhor entendimento do mecanismo de propagação dos príons, têm sido propostos vários modelos matemáticos. Nesse trabalho, estudamos o tempo de incubação de algumas doenças causadas por príons: Encefalopatia Espongiforme Bovina (BSE), ou mal da vaca louca; doença variante de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), que afeta humanos, através da exposição ao agente de BSE; e Scrapie murina, uma infecção priônica experimental em camundongos. A distribuição de probabilidades da duração do período de incubação foi suposta ser lognormal, modelo este extensamente aceito em doenças infecciosas. Os objetivos desse trabalho foram esclarecer aspectos obscuros sobre a cinética de replicação priônica e o mecanismo de toxicidade das doenças priônicas, através de comparação dos resultados de simulações computacionais com os perfis de distribuição de tempos de incubação de BSE, vCJD e Scrapie murina. Foram realizadas simulações computacionais, utilizando o Método Monte Carlo Dinâmico (MCD) e o modelo Difusão Limitada à Agregação. Primeiramente, estudamos o modelo de Eigen (1996), através de simulações computacionais usando o MCD, para verificar quais termos são importantes para a cinética priônica. De posse desse resultado, partimos então para o estudo sobre a toxicidade das doenças priônicas, usando o modelo DLA e o método MCD: considerando que PrPC se converte em PrPSc quando existe contato (auto-catálise); e PrPCs são livres e podem se movimentar por uma rede, enquanto PrPScs, ou agregados de PrPScs são fixos. Confirmamos a suspeita de Eigen de que o termo mais importante nas equações de cinética priônica é o termo de Michaelis-Menten, ou termo auto-catalítico. Os resultados obtidos através das simulações MCD e modelo DLA foram comparados com os perfis de distribuições de tempos dessas doenças (BSE, vCJD e Scrapie murina). Conseguimos o ajuste de diferentes perfis de distribuição de tempos de incubação para algumas doenças priônicas, lognormal para BSE e vCJD, e lognormal com segundo pico para Scrapie murina. A auto-catálise é o mecanismo mais importante na cinética priônica, a conversão espontânea de PrPC em PrPSc pode ser negligenciada. A partir do modelo DLA, fica reforçada a hipótese de que para BSE e vCJD, doenças priônicas de ocorrência natural, a toxicidade é causada, principalmente, pela formação das placas amilóides. Para Scrapie murina, uma infecção experimentalmente induzida, a toxicidade é, possivelmente, causada por dois mecanismos: formação das placas amilóides e depleção de PrPC. Apenas com a mudança dos parâmetros iniciais e finais, conseguimos ajustar as distribuições de tempos de incubação das três doenças priônicas estudadas, apesar de o modelo ser bastante simples. A lognormalidade, de acordo com o modelo, é resultado do processo difusivo. As concentrações de PrPC devem ser baixas, menores que 1% e o número de PrPScs deve ser menor que 10 para que a lognormalidade ocorra sem a depleção de PrPC. / Prions are infectious agents responsible for a group of fatal neurodegenerative disorders. A pathogenic isoform of the prion protein (PrPSc) generated by a posttranslational process involving the conversion of alpha helices into beta sheets of the normal cellular prion protein (PrPC) is believed to be the main component of these infectious agents. The conversion of a normal PrPC into an abnormal isoform PrPSc, kinetically follows through an autocatalytic process. For better understanding of this kind of abnormal protein propagation, many analytical models have been proposed. Thus, we studied, using the Monte Carlo method, the distribution of the incubation periods in some of these neurodegenerative disorders, such as: bovine spongiform encephalopathy well known as mad cow disease (BSE), Variant Creutzfeldt Jakob disease (vCJD) and murine scrapie, an experimental murine prionic disease. The distribution of the incubation times of these diseases were considered lognormal. The aim of this study was to investigate some aspects of toxicity and replication of the prionic diseases, by comparing the results of computational simulations with the incubation times of BSE, vCJD and murine scrapie, previously established. Computational simulations, using a Dynamical Monte Carlo method (DMC) and the diffusion limited aggregation model (DLA), were worked out. At first, we evaluate the Eigen model through computational simulations using the DMC to verify the essential parameters in the kinetic of the prionic diseases. Following the results, we studied the toxicity of the prionic diseases using the DMC and the DLA model; by considering that PrPC converting in PrPSc just when exists contact (autocatalysis) and free PrPCs are allowed to diffuse randomly to their nearest neighbour sites in a square lattice, while isolated PrPScs or aggregate of PrPScs are fixed. Confirming the Eigen suspicion, the most important parameter in the equation of the prionic kinetic is the Michaelis Menten term (or the autocatalytic term). The results obtained through simulations using DMC and DLA model were compared with the time distribution profiles of the prionic diseases already established (BSE, vCJD and murine Scrapie). We get the fitting in different profiles of the distribution of the incubation periods (lognormal to BSE and vCJD and lognormal with a second peak to murine scrapie). It is concluded that autocatalysis is an essential mechanism for the prionic kinetics and the spontaneous conversion of PrPC in PrPSc can be neglected. Starting from the DLA model, is reinforced that the hypothesis for BSE and vCJD, prionic diseases of natural occurrence, the toxicity is caused, mainly, by the formation of amyloid plaques. For Scrapie murina, an experimentally induced infection, the toxicity is, possibly, caused by two mechanisms: formation of amyloid plaques and depletion of PrPC. Just with the change of the initial and final parameters, we fitted all studied prionic diseases, in spite of the model to be quite simple. The lognormality from the model, is resulting of a diffusive process. Concentrations of PrPC should be low, smaller than 1% and the number of PrPScs should be smaller than 10 for the lognormality take place without the depletion of PrPC.

It has been a widely accepted belief in scientific and public discourse at the end of the twentieth century that cannibalism was the principal means of transmission of the disease call 'Kuru'.The study argues that other explanations might have been excluded from consideration, in particular, iatrogenic transmission.Circumstantial evidence in support of this proposition is examined.The work begins with an examination of the relationship between a number of diseases including, X disease, poliomyelitis, louping ill, scrapie and kuru through the first half of the twentieth century. Major themes of the work revolve around the boundary between research on animal and human disease, the complexities of research in this area, and the different messages that exist simultaneously in three domains: scientific research and publications, government and institutional archives, and the public domain. The thesis argues that the circumstantial evidence presented needs to be considered seriously and that further research in the area is required before we can come to a reliable understanding of the factors involved in the transmission of kuru / Doctor of Philosophy (PhD)

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Thesis (Ph.D.) -- University of Western Sydney, 2001. / "A thesis submitted to the University of Western Sydney in fulfilment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy" Bibliography : leaves 235-249.

Nous avons entrepris la caractérisation de la protéine prion pathologique par Western blot à partir d’isolats de petits ruminants et de bovins atteints d’Encéphalopathie Spongiforme Subaiguë Transmissible (ESST) afin d’identifier des signatures moléculaires divergeant de la signature associée à l’ESST affectant habituellement ces animaux ; la tremblante classique pour les petits ruminants et l’ESB classique (ESB-C) pour les bovins. Cette étude a permis d’évaluer la fréquence de phénotypes inhabituels et a contribué à envisager les formes d’ESB atypiques comme sporadiques. Ensuite la transmission des isolats de petits ruminants aux souris C57Bl/6 et TgOvPrP4 a permis d’une part de confirmer l’absence de contamination par l’agent de l’ESB, tout du moins pour les ovins, et d’autre part d’approfondir les connaissances sur la diversité des souches dans les isolats de tremblante. Les travaux de transmission aux souris C57Bl/6 des isolats bovins atteints d’ESB-H ont quant à eux conduit à la description de l’émergence d’une souche présentant les caractéristiques de l’ESB-C suggérant que la forme sporadique d’ESB-H puisse être à l’origine de la contamination initiale des bovins ayant conduit après recyclage par le biais des farines de viande et d’os à l’épizootie d’ESB-C / Molecular characterization using Western blot method has been carried out to identify unusual PrPres pattern from small ruminants and bovines TSE affected. Such analyse allow us to define the frequency of these unusual signature and contribute to consider BSE-H as sporadic form of ruminant TSE. Transmission studies from unusual sheep isolates in C57Bl/6 and TgovPrP4 mice firstly contribute to confirm that none of these sheep isolates was infected by BSE transmission. Secondly, strain characteristics observed through experimental transmission of unusual isolates and classical scrapie affected isolates show results that give some element about strain diversity in both scrapie types. Serial passages of H-BSE in C57Bl/6 mice show the emergence of a prion strain with features similar to classical BSE. Such findings might help to explain the origin of the classical BSE epizootic disease, which could have originated from this kind of sporadic form of BSE

Foram pesquisados os arquivos do Setor de Patologia Veterinária da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e revisados os diagnósticos de causa morte de ovinos realizados entre os anos de 2002 a 2012. No período estudado foram realizados 53.988 exames de animais domésticos e silvestres. Desses, 12.888 correspondiam a necropsias e 41.100 a exames histopatológicos realizados em materiais enviados por veterinários. Quarenta e nove necropsias e 230 casos de exames histopatológicos em ovinos correspondiam a experimentos e, portanto, foram excluídos do estudo. Foram excluídos também os 37 casos de necropsia e os 1240 materiais enviados por terceiros testados negativos no monitoramento de scrapie e 68 exames histopatológicos nos quais os animais não vieram a óbito. Após essa exclusão foram obtidas 247 necropsias e 161 exames histopatológicos de ovinos. O diagnóstico foi conclusivo em 200 casos de necropsia e em 124 casos dos exames histopatológicos, somando 324 casos conclusivos. Esses casos foram divididos em grupos conforme a etiologia: 131 casos (40,43%) de doenças infecciosas e parasitárias; 135 casos (41,66%) de intoxicações e toxi-infecções; e 40 casos (12,34%) de doenças metabólicas e nutricionais. Dezoito (5,55%) foram classificados em “outros distúrbios” por não se enquadrarem em nenhum dos outros grupos. Hemoncose e intoxicação por Brachiaria spp. foram os diagnósticos de ovinos mais observados nesses 11 anos. / An 11-year (2002-2012) database search in files of the Setor de Patologia Veterinária of Universidade Federal do Rio Grande do Sul was carried out. In this period, 53.988 exams in domestic and wild animals were done. Out of these exams, 12.888 were necropsies and 41.100 were performed in samples from practitioners who had necropsied the animals in their private practices. Experimental cases were excluded from this study and corresponded to 47 necropsies and 37 histopathologic exams resulted in sheep. Were excluded as well, 37 necropsy cases and 1240 histopathologic exams from scrapie monitoring scheme and 68 exams that animals have not died. Out of these, 124 cases in the group of necropsies and 200 in the group of the histopathologic exams had conclusive diagnosis. The resulting 324 conclusive cases were grouped according to the etiology: 131 (40.43%) cases of infectious and parasitary diseases; 135 (41.66%) cases of intoxications or toxi-infections; and 40 (12.34%) cases of metabolic and nutritional diseases. Eigthteen (5.55%) cases did not fit in any of the above categories and were grouped under the denomination of “other conditions”. Hemoncosis and Brachiaria poisoning were the most prevalent diseases in sheep during the 11 years of this study.

Foram pesquisados os arquivos do Setor de Patologia Veterinária da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e revisados os diagnósticos de causa morte de ovinos realizados entre os anos de 2002 a 2012. No período estudado foram realizados 53.988 exames de animais domésticos e silvestres. Desses, 12.888 correspondiam a necropsias e 41.100 a exames histopatológicos realizados em materiais enviados por veterinários. Quarenta e nove necropsias e 230 casos de exames histopatológicos em ovinos correspondiam a experimentos e, portanto, foram excluídos do estudo. Foram excluídos também os 37 casos de necropsia e os 1240 materiais enviados por terceiros testados negativos no monitoramento de scrapie e 68 exames histopatológicos nos quais os animais não vieram a óbito. Após essa exclusão foram obtidas 247 necropsias e 161 exames histopatológicos de ovinos. O diagnóstico foi conclusivo em 200 casos de necropsia e em 124 casos dos exames histopatológicos, somando 324 casos conclusivos. Esses casos foram divididos em grupos conforme a etiologia: 131 casos (40,43%) de doenças infecciosas e parasitárias; 135 casos (41,66%) de intoxicações e toxi-infecções; e 40 casos (12,34%) de doenças metabólicas e nutricionais. Dezoito (5,55%) foram classificados em “outros distúrbios” por não se enquadrarem em nenhum dos outros grupos. Hemoncose e intoxicação por Brachiaria spp. foram os diagnósticos de ovinos mais observados nesses 11 anos. / An 11-year (2002-2012) database search in files of the Setor de Patologia Veterinária of Universidade Federal do Rio Grande do Sul was carried out. In this period, 53.988 exams in domestic and wild animals were done. Out of these exams, 12.888 were necropsies and 41.100 were performed in samples from practitioners who had necropsied the animals in their private practices. Experimental cases were excluded from this study and corresponded to 47 necropsies and 37 histopathologic exams resulted in sheep. Were excluded as well, 37 necropsy cases and 1240 histopathologic exams from scrapie monitoring scheme and 68 exams that animals have not died. Out of these, 124 cases in the group of necropsies and 200 in the group of the histopathologic exams had conclusive diagnosis. The resulting 324 conclusive cases were grouped according to the etiology: 131 (40.43%) cases of infectious and parasitary diseases; 135 (41.66%) cases of intoxications or toxi-infections; and 40 (12.34%) cases of metabolic and nutritional diseases. Eigthteen (5.55%) cases did not fit in any of the above categories and were grouped under the denomination of “other conditions”. Hemoncosis and Brachiaria poisoning were the most prevalent diseases in sheep during the 11 years of this study.

Foram pesquisados os arquivos do Setor de Patologia Veterinária da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e revisados os diagnósticos de causa morte de ovinos realizados entre os anos de 2002 a 2012. No período estudado foram realizados 53.988 exames de animais domésticos e silvestres. Desses, 12.888 correspondiam a necropsias e 41.100 a exames histopatológicos realizados em materiais enviados por veterinários. Quarenta e nove necropsias e 230 casos de exames histopatológicos em ovinos correspondiam a experimentos e, portanto, foram excluídos do estudo. Foram excluídos também os 37 casos de necropsia e os 1240 materiais enviados por terceiros testados negativos no monitoramento de scrapie e 68 exames histopatológicos nos quais os animais não vieram a óbito. Após essa exclusão foram obtidas 247 necropsias e 161 exames histopatológicos de ovinos. O diagnóstico foi conclusivo em 200 casos de necropsia e em 124 casos dos exames histopatológicos, somando 324 casos conclusivos. Esses casos foram divididos em grupos conforme a etiologia: 131 casos (40,43%) de doenças infecciosas e parasitárias; 135 casos (41,66%) de intoxicações e toxi-infecções; e 40 casos (12,34%) de doenças metabólicas e nutricionais. Dezoito (5,55%) foram classificados em “outros distúrbios” por não se enquadrarem em nenhum dos outros grupos. Hemoncose e intoxicação por Brachiaria spp. foram os diagnósticos de ovinos mais observados nesses 11 anos. / An 11-year (2002-2012) database search in files of the Setor de Patologia Veterinária of Universidade Federal do Rio Grande do Sul was carried out. In this period, 53.988 exams in domestic and wild animals were done. Out of these exams, 12.888 were necropsies and 41.100 were performed in samples from practitioners who had necropsied the animals in their private practices. Experimental cases were excluded from this study and corresponded to 47 necropsies and 37 histopathologic exams resulted in sheep. Were excluded as well, 37 necropsy cases and 1240 histopathologic exams from scrapie monitoring scheme and 68 exams that animals have not died. Out of these, 124 cases in the group of necropsies and 200 in the group of the histopathologic exams had conclusive diagnosis. The resulting 324 conclusive cases were grouped according to the etiology: 131 (40.43%) cases of infectious and parasitary diseases; 135 (41.66%) cases of intoxications or toxi-infections; and 40 (12.34%) cases of metabolic and nutritional diseases. Eigthteen (5.55%) cases did not fit in any of the above categories and were grouped under the denomination of “other conditions”. Hemoncosis and Brachiaria poisoning were the most prevalent diseases in sheep during the 11 years of this study.

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