Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Silicose é uma doença pulmonar causada pela inalação de partículas de sílica, na qual vários são os mediadores inflamatórios implicados. Neste estudo investigamos o envolvimento do óxido nítrico (NO) nas alterações de função pulmonar e hiper-reatividade das vias aéreas, em camundongos estimulados com sílica por via intranasal. Foram analisados parâmetros como i) função pulmonar (resistência e elastância) e hiper-reatividade das vias aéreas ao aerossol com metacolina (3 27 mg/mL) através de sistema de pletismografia invasiva, e ii) alterações morfológicas, mediante técnicas clássicas de histologia e imuno-histoquímica. Verificamos que a instilação de partículas de sílica (10 mg) causou aumento nos níveis basais de resistência e elastância pulmonar, bem como de hiper-reatividade das vias aéreas à metacolina, em tempos que variaram de 2 a 28 dias. Observamos uma correlação temporal com as alterações morfológicas no tecido pulmonar, que refletiram presença de resposta inflamatória e infiltrado celular intenso, seguidos de progressiva fibrose e formação de granulomas. Os tempos de 7 e 28 dias pós-estimulação com sílica foram selecionados para os ensaios subsequentes, por corresponderem às fases aguda e crônica da silicose experimental, respectivamente. Foram detectados níveis elevados de óxido nítrico (NO), bem como de peroxinitrito/expressão da enzima iNOS no lavado broncoalveolar e no tecido pulmonar de camundongos estimulados com sílica, respectivamente. Em outro grupo de experimentos, observamos que camundongos depletados para o gene codificante para a enzima NOS induzida (iNOS) apresentaram abolidas as respostas de aumento nos níveis basais de resistência e elastância pulmonares, bem como da hiper-reatividade das vias aéreas à metacolina em comparação aos animais selvagens (C57BL/6). A inibição da resposta inflamatória e fibrótica granulomatosa foi também notada no caso dos animais nocautes para iNOS. O tratamento com 1400W, um inibidor da enzima iNOS, diminui de forma marcada as alterações de função pulmonar e fibrose tecidual verificadas nos camundongos silicóticos. Em conclusão, nossos resultados mostram que o comprometimento da função pulmonar, representado pelo aumento na resistência/elastância e hiper-reatividade das vias aéreas, mostraram-se correlacionados à maior geração de NO e de peroxinitrito, assim como da expressão da enzima iNOS. A depleção do gene codificante ou, ainda, o bloqueio da enzima iNOS aboliram a resposta de comprometimento da função pulmonar e fibrose tecidual na silicose experimental. Em conjunto estes achados indicam que o NO parece ser um mediador importante no contexto da silicose, colocando-se como um alvo terapêutico em potencial no tratamento de doenças de caráter fibrótico. / Silicosis is a lung disease caused by inhalation of silica particles, which is dependent on several inflammatory mediators. In this study we investigated the role of nitric oxide (NO) in the alteration of lung function and airways hyperreactivity caused by intranasal silica stimulation in mice. The parameters analyzed included: i) lung function (resistance and elastance) and airways hyperreactivity to aerosolized methacholine (3 - 27 mg/mL) by invasive plethysmography, and ii) morphological changes, by classical histological techniques and immunohistochemistry. We found that the instillation of silica particles (10 mg) caused an increase in the baseline levels lung of resistance and elastance and airways hyperreactivity to methacholine, from 2 to 28 days. We noted that there was a temporal correlation with morphological changes in lung tissue, which reflected the presence of an intense inflammatory cell infiltrate, followed by progressive fibrosis and granuloma formation. The time-points of 7 and 28 days post-silica stimulation were chosen for subsequent experiments, because they corrrespond to acute and chronic phases of experimental silicosis, respectively. Higher levels of nitric oxide (NO) and peroxynitrite as well as iNOS expression were detected in the bronchoalveolar lavage and lung tissue of silica-stimulated mice stimulated, respectively. In another group of experiments, we observed that mice depleted for the gene encoding for inducible NOS (iNOS) had the responses of increased basal levels of resistance and elastance lung and airways hyperreactivity abolished as compared to wildtype animals (C57BL/6). Inhibition of the inflammatory and fibrotic granulomatous responses were also inhibited in the case iNOS knockout mice. Treatment with the iNOS inhibitor 1400W markedly suppressed changes in lung function and tissue fibrosis observed in silicotic mice. In conclusion, our results show that suppression of lung function failure, including increased in resistance/elastance as well as airways hyperreactivity were correlated with NO and peroxynitrite generation as well as the iNOS expression. The depletion of the gene encoding to or inhibition of iNOS enzymatic activity abolished the response of lung function and tissue fibrosis in experimental silicosis. Together, these findings indicate that NO is an important mediator in the context of silicosis and suggest that it can be considered a potential therapeutic target for the treatment of fibrotic diseases.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:54:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ElisangelaML.pdf: 3702195 bytes, checksum: 706cae0d6a157da81de334adcc48655b (MD5) Previous issue date: 2009-02-26 / This work aims to characterize the workers in mineral activities exposed to lung injuries in Parelhas Municipality, Rio Grande do Norte State, seeking to relate respiratory diseases to the mining activity. The studied area (Parelhas City), with about 19,700 inhabitants, is located in the Serido region, approximately 232 km far from Natal City. The number of people involved in informal mining activity (garimpo) in the Serid? region reaches about 5,000. These workers generally do not use any kind of individual protection equipments and develop, at early ages of greater productivity, severe forms of diseases, which end up disabling them to professional activities, family and social life. Deceases by respiratory problems (e.g. silicosis) have been reported in very young adults. A descriptive observational study was conducted based on information from the records found in Dr. Jos? Augusto Dantas Hospital, between the years 1996- 2006. The occupational and socio-economic features of the population, which was selected by using the hospital records, were achieved through individually answered forms. The purpose was to link the occupational activities with the respiratory diseases. The next stage of the research was an observational case-control study, in the 1:1 proportion. The achieved data allowed confirming the central hypothesis of the research, which states that the pneumoconiosis cases are due to the mineral-based activities in the studied area. The final step of the investigation tried to assess the knowledge of relatives of students in public and private elementary and high schools from Parelhas City, regarding silicosis. About 15.4% of urban schools were analyzed through application of a structured questionnaire. The results show distinct socio-economic levels and a difference in the perception of the relatives of students in public and private schools, concerning silicosis. It was possible to identify the characteristics of the population economically involved with mineral-based activities and to define the group that deserves preferential attention in preventive actions. The work indicates some environmental problems caused by inadequate mining operations in the region / O presente trabalho tem por objetivo a caracteriza??o de trabalhadores em atividades de base mineral expostos aos danos pulmonares, no Munic?pio de Parelhas/RN, buscando relacionar as patologias respirat?rias que mais se manifestam nesta popula??o a atividades de base mineral. A ?rea estudada (cidade de Parelhas) localiza-se no Serid? oriental norte-riograndense a aproximadamente 232 km de Natal com cerca de 19.700 habitantes. A quantidade de pessoas envolvidas na atividade informal de minera??o (garimpo) na regi?o do Serid? norte-riograndense chega a cerca de 5.000. Esses trabalhadores em geral n?o utilizam equipamentos de prote??o individual (EPIs) de qualquer esp?cie e desenvolvem, na faixa et?ria de maior produtividade, formas graves da doen?a, que acabam incapacitando-os para atividades profissionais, vida familiar e social, existindo relatos de mortes por problemas respirat?rios (silicose, por exemplo) em adultos muito jovens. Foi realizado estudo observacional do tipo descritivo transversal, a partir de informa??es sintomatol?gicas presentes nos prontu?rios do Hospital Dr. Jos? Augusto Dantas da cidade de Parelhas, entre os anos de 1996-2006. A caracteriza??o ocupacional e socioecon?mica da popula??o selecionada atrav?s dos prontu?rios foi feita atrav?s de aplica??o de formul?rios, respondidos individualmente e ap?s leitura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). Esta caracteriza??o objetivou vincular a atividade ocupacional com as patologias respirat?rias sofridas A etapa seguinte da pesquisa correspondeu a estudo observacional anal?tico do tipo casocontrole, na propor??o 1:1. Os dados obtidos possibilitaram a confirma??o da hip?tese central da pesquisa, de que os casos de pneumoconioses devem-se ? presen?a de atividades de base mineral na ?rea de estudo. Na fase final do trabalho, buscou-se avaliar o conhecimento da popula??o de familiares de estudantes do ensino fundamental e m?dio de escolas p?blicas e privadas do Munic?pio de Parelhas/RN referente ? silicose. Foram analisadas 15,4% das escolas urbanas, atrav?s da aplica??o de question?rio estruturado. Os resultados mostram distintos n?veis socioecon?micos e uma diferen?a na percep??o nos familiares de estudantes das escolas p?blica e privada, em rela??o ? silicose, permitindo identificar as caracter?sticas das popula??es economicamente envolvidas com atividades de base mineral e definir o grupo que mereceria aten??o preferencial em a??es preventivas. O trabalho possibilitou tamb?m apontar alguns problemas ambientais deixados pela inadequada explora??o mineral existente na

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