Orientador : Profª. Drª. Alexandra Acco / Coorientadora : Profª. Drª. Cibele Campos Cardoso / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 04/11/2016 / Inclui referências : f. 46-54;77-80;82-85 / Resumo: Contexto: Diversos dados sugerem benefícios do tratamento com estatinas durante a sepse, mas ainda não existe um consenso a respeito disso na literatura. O objetivo principal deste trabalho foi investigar os efeitos do tratamento prolongado com estatinas em sepse, dando ênfase em suas propriedades antioxidantes, antiinflamatórias e metabólicas. Desenho experimental: Ratos Wistar machos foram tratados com simvastatina (1,17 ou 5,85 mg/kg), atorvastatina (0,59 ou 2,95 mg/kg) ou veículo uma vez ao dia, por gavagem. Após 30 dias de tratamento, foi induzida a sepse pelo modelo de ligadura e punção do ceco (CLP) nos grupos Controle, Simvastatina e Atorvastatina (n=6). O grupo Sham (n=6), que também recebeu veículo, foi submetido apenas à laparotomia. Os grupos Simvastatina Basal e Atorvastatina Basal receberam 5,85 mg/Kg e 2,95 mg/kg, respectivamente (n=5), mas não foram submetidos a nenhum procedimento cirúrgico. Passadas 24 horas da CLP ou laparotomia, os animais foram anestesiados novamente para coleta de amostras (fígado e sangue). Ensaios foram feitos para avaliar o estresse oxidativo hepático (catalase, superóxido dismutase, glutationa-S-transferase, glutationa reduzida e peroxidação lipídica), histologia hepática, atividade de enzimas mitocondriais hepáticas, migração leucocitária, contagem de leucócitos no sangue, expressão gênica de superóxido dismutase e TNF? no fígado, bioquímica sérica (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, colesterol e triglicerídeos) e nível plasmático de TNF?. Resultados: A maior parte dos parâmetros testados demonstrou alterações compatíveis com a condição de sepse. Neste estudo o único parâmetro capaz de evidenciar algum benefício proporcionado pelo tratamento com as estatinas em ratos submetidos ao modelo da CLP foi a atividade enzimática mitocondrial. Nos demais parâmetros, a simvastatina e a atorvastatina não protegeram o fígado contra as injúrias causadas pela indução da sepse polimicrobiana. Conclusão: Ambas as estatinas quando usadas isoladamente por 30 dias antes da indução de sepse pelo modelo de CLP parecem melhorar a atividade mitocondrial, mas esse resultado não se repetiu em outros marcadores de função hepática e migração leucocitária durante a sepse. Mais estudos devem ser realizados para avaliar a combinação de estatinas com outras drogas utilizadas no tratamento dessa condição patológica. Palavras-chave: sepse, fígado, estatinas, simvastatina e atorvastatina. / Abstract: Background: Several data suggest benefical effects of treatment with statins during sepis, but there is not yet a consensus in scientific literature about that. The major objective of this study was to investigate the effects of long-term statins treatment on hepatic parameters during sepsis, focusing its antioxidant, antiinflammatory and metabolic properties. Experimental approach: Male Wistar rats were treated orally with simvastatin (1.17 or 5.85 mg/kg), atorvastatin (0.59 or 2.95 mg/kg) or vehicle once a day. After 30 days of treatment, sepsis was induced by CLP on Control, Simvastatin and Atorvastatin groups (n=6). Sham group (n=6), which also received vehicle, was submitted only to laparotomy. Basal Simvastatin and Basal Atorvastatin groups also received 5.85 mg/Kg and 2.95 mg/kg, respectively (n=5), but these animals were not submitted to any surgical procedure. After 24 hours of CLP or laparotomy, the animals were anaesthetized for sample collection (hepatic tissues and blood). Assays were performed to evaluate hepatic oxidative stress (catalase, superoxide dismutase, glutathione-S-transferase, reduced glutathione and lipid peroxidation), liver histology, activity of hepatic mitochondria enzymes, leukocyte migration, leukocyte count on blood, gene expression of hepatic superoxide dismutase and TNF?, plasmatic biochemistry (aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, cholesterol and triglycerides) and plasmatic level of TNF?. Results: Most of the parameters tested showed alterations compatible with sepsis outcome. However, only liver mitochondrial enzymatic activity presented improvement with statins treatment in rat submitted to sepsis conditions. In other parameters, simvastatin and atorvastatin failed to protect liver against injuries of CLP polimicrobial sepsis model. Conclusion: The treatment with simvastatin and atorvastatin during 30 days as single drug before inducing CLP seems to improve liver enzymatic mitochondria activity, but this result was not reproducible in other biomarkers of liver function and leukocytes migration during sepsis. Future studies should be encouraged to evaluate the combination of statins with other drugs used in the therapy of sepsis. Key words: sepsis, liver, statins, simvastatin, atorvastatin

ASSIS JÚNIOR, Eudmar Marcolino de. Efeito protetor da silimarina sobre a esteato-hepatite não alcoólica experimental induzida por irinotecano. 2014. 84 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-10-08T14:00:43Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_emassisjunior.pdf: 1785225 bytes, checksum: fd28c699a89420b841078e99f342b777 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-10-08T14:01:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_emassisjunior.pdf: 1785225 bytes, checksum: fd28c699a89420b841078e99f342b777 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-08T14:01:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_emassisjunior.pdf: 1785225 bytes, checksum: fd28c699a89420b841078e99f342b777 (MD5) Previous issue date: 2014 / O câncer coloretal (CRC) é a 3º neoplasia mais prevalente no mundo. O irinotecano (IRI), fármaco de primeira linha para os tratamentos do CRC e sua metástase hepática, tem aumentado a sobrevivência dos pacientes. Contudo, seus efeitos colaterais, incluindo a esteato-hepatite não alcoólica (NASH), podem limitar o curso do tratamento. Os protocolos baseados em irinotecano foram associados com um aumento no risco de NASH de 3,4 vezes. A silimarina (SIL) tem mostrado ser capaz de prevenir doenças do fígado gorduroso no contexto clínico e em modelos de danos hepáticos induzidos quimicamente. Assim, nosso objetivo foi estudar o efeito da SIL na NASH induzida pelo IRI, assim como o mecanismo envolvido. Métodos e Resultados: Camundongos Swiss fêmeas (n=8-10), foram divididos em 6 grupos e injetados com salina (SAL 5ml/kg i.p.), IRI (50 mg/kg i.p.), SIL (150 mg/kg v.o.) ou IRI (50 mg/kg i.p.) + SIL (SIL 1,5, 15, 150 mg/kg v.o.) 3x/semana/7 semanas. Amostras de sangue foram coletadas na sétima semana para determinar a concentração sérica das enzimas hepáticas ALT e AST (U/L). Animais foram mortos para a coleta do fígado para avaliar do dano tecidual (escores de Kleiner), dosagem de lipídeos totais (mg/g de tecido), MDA (nmol/g tecido), NPSH (mg de NPSH/g tecido), IL-6 (pg/mg de tecido), IL-10 (pg/mg de proteína) e IL-1β (pg/mg de tecido), imunomarcação de óxido nítrico sintase induzida (iNOS), 3-Nitrotirosina (Ntyr), e Receptor Toll Like tipo 4 (TLR4), quantificação do fator nuclear kappa B (NFκB) e da α-actina de músculo liso (α-SMA) e expressão do gene RSS. ANOVA/Teste de Newman-Keuls ou Kruskal Wallis/ Teste de Dunn foram utilizados para análise estatística. Foram consideradas diferentes amostras onde o nível descritivo era inferior a 5%. O trabalho foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa animal sob o número de protocolo: 21/12. O IRI aumentou de forma significante as transaminases hepáticas, o infiltrado neutrofílico, o acúmo de lipídeos, o acúmulo de MDA, a expressão de NTyr, a expressão de α-SMA, a expressão de NFκB, a expressão de IL-1β, a expressão de IL-6, a expressão de TLR4 e quantificação de DNA bacteriano, quando comparados ao grupo SAL. SIL (1,5 mg/kg) melhorou esses parâmetros, exceto a infiltração neutrofílica e a quantificação do DNA bacteriano quando comparados ao o grupo IRI (P<0,05). Por outro lado, a dose media de SIL (15 mg/kg) foi efetiva apenas no Infiltrado Neutrofílico, na expressão de NTyr, na expressão de NFκB e na expressão de IL-6. Adicionalmente, essa dose aumentou a expressão hepática de IL-10, a quantificação de DNA bacteriano e a expressão da α-SMA quando comparados com o grupo IRI (p<0,05). Contudo, a expressão de iNOS não foi afetada pelo pré-tratamento com SIL (P<0,05) e a maior dose foi ainda mais deletéria. Conclusões: O pré-tratamento com SIL previne o dano hepático causado pelo IRI provavelmente através da mudança da resposta inflamatória mediada por receptores TLR4 e citocinas IL-1, IL-6, IL-10 e NFκB. O dano observado no grupo de animais tratados com as maiores doses de SIL parece ser dependente da translocação bacteriana do intestido que é associada a ativação do TLR4. Adicionalmente, a silimarina contribui para hepatoproteção por inibir o estresse oxidativo e a nitrosilação proteica, prevenindo a ativação de mecanismos de fibrose hepática

Submitted by Cláudia Bueno (claudiamoura18@gmail.com) on 2016-02-04T10:23:14Z No. of bitstreams: 2 Tese - Flavio Fernandes Veloso Borges - 2015.pdf: 2110689 bytes, checksum: 595ebd21ecf4f13568b0e3179e801f99 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-02-04T10:43:08Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Flavio Fernandes Veloso Borges - 2015.pdf: 2110689 bytes, checksum: 595ebd21ecf4f13568b0e3179e801f99 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-04T10:43:08Z (GMT). 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Due to the wide biological activities presented by SM and SB, the present study aimed to evaluate their antimutagenic activities using the Ames mutagenicity test in Salmonella typhimurium, their antigenotoxic activities using the mouse bone marrow micronucleous test and the alkaline comet assay, and to assess their effect on the gene expression pattern of some genes associated with the process of carcinogenesis and chemoprevention. To assess antimutagenicity, bacterial suspensions of Salmonella typhimurium (TA98 and TA100 strains) were treated with different concentrations of SM or SB simultaneously with the appropriate positive controls for each strain. To assess antigenotoxicity, Swiss mice were orally treated with different concentrations of SM or SB simultaneously with a single intraperitoneal dose of mitomycin C (MMC) for the micronucleus test, and human blood lymphocytes were cotreated with SM or SB and methyl methanesulfonate (MMS) for the alcaline comet assay. To investigate the role of SM and SB in modulating gene expression, we conducted microarray analysis. The results showed that SM was not significantly effective in reducing the number of frameshift mutations in strain TA98, while SB demonstrated significant protection at higher doses (p < 0.05). Regarding strain TA 100, SM and SB significantly decreased mutagenicity (point mutations) (p < 0.05). The results of the antigenotoxic evaluation demonstrated that SM and SB significantly reduced the frequency of micronucleated polychromatic erythrocytes (MNPCE) (p < 0.05). The results also indicated that SM and SB significantly attenuated MMC induced cytotoxicity (p < 0.05). In the comet assay, SM and SB significantly reduced the genotoxicity of MMS (p < 0.05), with a stronger antigenotoxic activity exerted by the extract complex (SM) than the one exerted by the isolated main active constituent (SB). The expression array analysis of five genes related to DNA damage, carcinogenesis and/or chemoprevention mechanisms demonstrated an up-regulation of PTEN and BCL2, down-regulation of BAX and ABL1 and no significant change in ETV6 expression levels.In conclusion, our results demonstrated that both SM and SB presented antimutagenic and antigenotoxic actions, as well as modulated the expression levels of genes analysed under the experimental conditions of this study. / A silimarina (SM) é um extrato padronizado obtido a partir das sementes e folhas de Silybum marianum (L.) Gaertn. SM é composta principalmente de flavonóides, sendo a silibinina (SB) seu principal componente ativo. Conhecidas principalmente como antioxidantes e hepatoprotetoras, SM e SB foram consideradas clinicamente eficazes no tratamento de uma variedade de doenças do fígado, incluindo hepatites virais agudas e crônicas, hepatites induzidas por toxinas e/ou drogas e cirrose. Assim, devido à ampla gama de atividades biológicas apresentadas pela SM e SB, o presente estudo teve como objetivo avaliar suas atividades antimutagênicas utilizando o teste de Ames em Salmonella typhimurium, suas atividades antigenotóxicas pelo teste do micronúcleo em medula óssea de camundongos e pelo teste do cometa em linfócitos humanos e avaliar seus efeitos nos perfis de expressão gênica de alguns genes associados ao processo de carcinogênese e quimioprevenção. Para a avaliação da antimutagenicidade, suspensões bacterianas de Salmonella typhimurium (cepas TA98 e TA100) foram co-tratadas com diferentes concentrações de SM ou SB e os controles positivos adequados para cada cepa. Para a avaliação de antigenotoxidade, camundongos Swiss foram tratados oralmente com diferentes concentrações de SM ou SB concomitantemente a uma única dose intraperitoneal de mitomicina C (MMC) para o teste do micronúcleo, e linfócitos humanos foram tratados simultaneamente com SM ou SB e metil-metanossulfonato (MMS) para o ensaio do Cometa. Os resultados mostraram que a SM não foi significativamente efetiva em reduzir o número de mutações com deslocamento de quadro de leitura na cepa TA 98, enquanto que a SB apresentou uma proteção significativa nas doses maiores (p < 0.05). Em relação à cepa TA100, SM e SB reduziram significativamente a mutagenicidade (mudanças de pares de bases) (p < 0.05). Na avaliação de antigenotoxidade, SM e SB reduziram significativamente a frequência de eritrócitos policromáticos micronucleados (EPCMN) (p<0,05). Os resultados também mostraram que a citotoxicidade causada pela MMC foi significativamente atenuada pela SM e SB (p<0,05). No ensaio do cometa, SM e SB reduziram significativamente a genotoxicidade provocada pelo MMS (p<0.05), com uma atividade antigenotóxica maior exercida pelo extrato complexo (SM) do que pelo principal componente ativo isolado (SB). A análise dos níveis de expressão de cinco genes relacionados ao dano no DNA, mecanismos de carcinogênese e/ou quimioprevenção demonstrou um aumento na expressão de PTEN e BCL2, diminuição na expressão de BAX e ABL1 e ausência de mudança significativa nos níveis de expressão do ETV6. Com base nesses resultados, conclui-se que a SM e a SB apresentaram ações antimutagênicas e antigenotóxicas, e também modularam os níveis de expressão dos genes analisados sob as condições experimentais deste estudo.

The liver diseases represent a relevant health problem, affecting once an organ of great importance in homeostasis maintaining. The search for herbal hepatoprotective capacity has been increasing, mainly because of the synthetic products used for this purpose may present adverse effects. Guaraná, obtained from the roasted seeds of the Amazonian plant Paullinia cupana var. sorbilis (Sapindaceae), is a product with a wide reputation as stimulant and a nutritional supplement in terms of physical and mental stress. It also presents several other biological properties, among them the antioxidant, antimicrobial, anticancer and anti-obesogenic. However, few studies focus on the potential hepatoprotective this plant. In this study, the protective effects of Paullinia cupana Mart. var. sorbilis (guaraná) on liver damage were evaluated in rats exposed to carbon tetrachloride (CCl4). Male Wistar rats were intra gastric pretreated with guaraná powder (100, 300 and 600 mg/Kg) or silymarin 100 mg/Kg daily for 14 days before treatment with a single dose of CCl4 (50% CCl4, 1 mL/Kg, intraperitoneally). Rats were sacrificed 24 h later, and blood samples were collected for assaying serum biochemical parameters. The hepatic tissue was removed to perform the comet assay. CCl4 induced liver damage and significantly increased the activities of Alanine Aminotransferase (ALT) and Aspartate Aminotransferase (AST) in serum. In addition, CCl4 increased the DNA damage index in hepatocytes. Pretreatment with guaraná in all concentrations was significantly effective in decreasing the ALT and AST activities when compared with CCl4 treated group. Furthermore, the treatment with guaraná 300 mg/Kg decreased DNA damage index. In addition, the DNA damage index showed a significant positive correlation with AST and ALT. These results indicate that guaraná has hepatoprotective activity and prevents the DNA strand breakage in CCl4-induced liver damage in rats. / As doenças hepáticas representam um grave problema de saúde, uma vez que acometem um órgão de grande importância na manutenção da homeostase. A busca por fitoterápicos com capacidade hepatoprotetora vem aumentando, principalmente pelo fato dos produtos sintéticos utilizados para esse fim apresentarem efeitos adversos. O guaraná, obtido das sementes torradas da planta amazônica Paullinia cupana var. sorbilis (Sapindaceae), é um produto com ampla reputação como estimulante e como suplemento nutricional em condições de estresse físico e mental. Além disso, apresenta outras diversas propriedades biológicas, entre estas destacam-se os efeitos antioxidantes, antimicrobianos, anticancerígenos e anti-obesogênicos. Entretanto, poucos estudos enfocam o possível potencial hepatoprotetor desta planta. Neste trabalho, os efeitos protetivos do guaraná sobre o dano hepático foram avaliados em ratos expostos ao tetracloreto de carbono (CCl4). Ratos Wistar machos foram pré-tratados (gavagem) com pó de guaraná (100, 300 e 600 mg/Kg) ou com silimaria 100 mg/Kg durante o período de 14 dias. No 14a dia, para a indução de hepatotoxidade, os animais receberam dose única, via intraperitonial de CCl4 (1 mL/Kg; 50%, diluído em azeite de oliva). Após 24 h, amostras de sangue foram coletadas via retro-orbital para avaliação de parâmetros bioquímicos, os animais sacrificados e o tecido hepático removido para a realização do ensaio cometa. O tratamento com CCl4 provocou dano hepático, demonstrado pela elevação signifivativa da atividade das enzimas aspartato aminoranferase (AST) e da alanina aminotransferase (ALT) no soro. Além disso promoveu um aumento significativo no índice de dano ao DNA. O pré-tratamento com guaraná, em todas as concentrações, foi significativamente efetivo em evitar a elevação da atividade de AST e ALT quando comparados ao grupo controle CCl4. O pré-tratamento com guaraná 300 mg/Kg promoveu uma diminuição no índice de dano ao DNA. O índice de dano no DNA mostrou signifivativa correlação positiva com as atividades de AST e ALT. Estes resultados indicam que o guaraná tem atividade hepatoprotetora e previne a quebra da fita do DNA em dano induzido por CCl4 em ratos.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The Silymarin is a flavonolignan complex isolated from milk thistle seeds of Silybum marianum being used in the treatment of injury related to oxidative stress, including liver and neurological diseases, as Parkinson disease. Although silymarin has been reported to possess a variety of pharmacological properties including anti-inflammatory, anticarcinogenic and neuroprotective effects, information regard its antimicrobial and drug modulator potential against microbial resistance is scanty in the literature. In addition, the possible involvement of antioxidant activity in its neuroprotective effect, and on the activity of important enzymes of the central nervous system (i.e., Na+/K+-ATPase and monoamine oxidase (MAO)) have not yet been completely elucidated. Therefore, the objective of this study was to investigate the effect of silymarin on the activity of the enzymes Na+/K+-ATPase and MAO as well as its ability in to modulate the action of antimicrobials in vitro. The results demonstrated that silymarin scavenged the DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) radical and, also reduced significantly the Fe2+ (10 μM) and SNP (sodium nitroprusside, 5 μM) induced lipid peroxidation in rat brain homogenate. Silymarin protected against the oxidation of thiol groups (protein and non-protein) induced by the pro-oxidants, and avoided the reduction in the activity of catalase caused by pro-oxidants at a concentration of 30 μg/mL. The incubation of different concentrations of silymarin increased the activity of Na+/K+-ATPase enzyme and reduced the activity of the enzymes MAO-A and MAO-B. However, the inhibition of MAO-B was more pronounced. The evaluation of the kinetic parameters demonstrated that Silymarin did not alter significantly the Km values for MAO-A and MAO-B, but caused a decrease in Vmax values for both isoforms of the enzyme. With regard to the antimicrobial activity, silymarin and its major active constituent silybin, did not demonstrate antibacterial and antifungal activities not relevant from a clinical point of view (with values of MIC - minimal inhibitory concentration- > 500 μg/mL). However, silybin showed clinically significant antibacterial activity against Escherichia coli with MIC/8 = 64 μg/mL. The combination of sylimarin and silybin demonstrated synergistic activity modulating the efficacy of antibiotics drugs (amikacin, gentamicin, ciprofloxaxin ou imipenem) or antifungal (mebendazole ou nystatin), particularly from the class of aminoglycosides, against multiresistant strains Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. However, silybin antagonized the antibacterial effect of gentamicin and imipenem against P. aeruginosa. Similarly, silymarin and silybin had antagonistic effect with nystatin against Candida albicans, Candida tropicalis and Candida kruzei. In conclusion, the results showed that silymarin alters the activities of Na+/K+-ATPase and monoamine oxidase, indicating that its neuroprotective effect is not only associated to its antioxidant capacity. The potential of silymarin and silybin to modulate the effects of the drugs suggests an alternative to control bacterial infections caused by antibiotics resistance. / A Silimarina é um complexo de flavonolignanas isolado das sementes de Silybum marianum, sendo utilizada no tratamento de distúrbios relacionados ao estresse oxidativo, incluindo hepatopatias e doenças neurológicas, como a Doença de Parkinson. Embora a silimarina seja referida por possuir uma variedade de propriedades farmacológicas, incluindo efeitos anti-inflamatório, anticancerígeno e neuroprotetor, informações sobre o seu potencial antimicrobiano e modulador de fármacos contra a resistência microbiana são escassas na literatura. Além disso, o possível envolvimento da ação antioxidante no seu efeito neuroprotetor, e sobre a atividade de enzimas importantes do Sistema Nervoso Central (como a Na+/K+-ATPase e a monoamina oxidase - MAO), ainda não foi completamente elucidado. Portanto, o objetivo deste estudo foi investigar o efeito da silimarina na atividade das enzimas Na+/K+-ATPase e MAO bem como a sua capacidade de modular a ação de antimicrobianos in vitro. Os resultados demonstraram que a silimarina sequestrou o radical DPPH (2,2-difenil-1-picrilidrazina) e também reduziu significativamente a peroxidação lipídica em homogeneizado de cérebro de ratos induzida por nitroprussiato de sódio (5 M) e Fe+2 (10 M). A silimarina protegeu contra a oxidação dos grupos tióis proteicos (e não proteicos) induzida pelos pró-oxidantes e evitou a diminuição na atividade da catalase causada pelos pró-oxidantes, na concentração de 30 g/mL. A incubação de diferentes concentrações de silimarina aumentou a atividade da enzima Na+/K+-ATPase e reduziu a atividade das enzimas MAO-A e MAO-B. No entanto, a inibição da MAO-B foi mais pronunciada. A avaliação dos parâmetros cinéticos demonstrou que a silimarina não alterou de forma significativa os valores de Km para a MAO-A e MAO-B, mas causou diminuição nos valores de Vmax para as duas isoformas da enzima. No que diz respeito à atividade antimicrobiana, a silimarina e o seu principal componente ativo, a silibinina, não demonstraram atividade antibacteriana e antifúngica clinicamente relevante (com valores de CIM - concentração inibitória mínima superiores a 500 μg/mL). No entanto, a silibinina apresentou atividade antibacteriana clinicamente significativa contra Escherichia coli com CIM/8 de 64 μg/mL. A combinação de silibinina ou silimarina demonstrou efeito sinérgico modulando a eficácia de fármacos antibióticos (amicacina, gentamicina, ciprofloxaxino ou imipenem) ou antifúngicos (mebendazol ou nistatina) particularmente da classe dos aminoglicosídeos, contra as cepas multirresistentes de E. coli, Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus. No entanto, a silibinina antagonizou o efeito antibacteriano da gentamicina e do imipenem contra P. aeruginosa. Da mesma forma, a silimarina e a silibinina tiveram efeito antagônico com a nistatina contra Candida albicans, Candida tropicalis e Candida kruzei. Em conclusão, os resultados mostraram que a silimarina altera as atividades da Na+/K+-ATPase e MAO, indicando que o seu efeito neuroprotetor não está apenas associado à sua capacidade antioxidante. O potencial da silimarina e da silibinina para modular o efeito de fármacos antimicrobianos sugere uma alternativa para o controle das infecções bacterianas provocadas pela resistência aos antibióticos.