MARTINS, A. C. V. Explicando Ab Initio a Intensidade de Ativação e Antagonismo do Receptor Glutamatérgico GluR2. 2012. 186 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2012. / Submitted by José Jairo Viana de Sousa (jairo@ufc.br) on 2014-10-15T19:45:54Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_acvmartins.pdf: 19105504 bytes, checksum: f0f159f1a6d20c407175e61df08a65ab (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa(jairo@ufc.br) on 2015-04-23T19:59:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_acvmartins.pdf: 19105504 bytes, checksum: f0f159f1a6d20c407175e61df08a65ab (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-23T19:59:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_acvmartins.pdf: 19105504 bytes, checksum: f0f159f1a6d20c407175e61df08a65ab (MD5) Previous issue date: 2012 / The transmission of nerve impulses occurs through the synapses, involving neurotransmitters and receptors. The ionotropic glutamate receptors GluRs are important ionic channels of the central nervous system, founded in rapid excitation synapses, and related to important cerebral functions like learning and memory. Besides this, GluRs are also associated with important neurological and psychiatric diseases like Alzheimer, Parkinson, epilepsy, cerebral ischemia, amyotrophic lateral sclerosis, and schizophrenia. In this work, we take advantage of the available data in the literature of co-crystallization of the following full agonists glutamate (C5H9NO4) and AMPA (C7H10N2O4), the partial agonist kainate (C10H15NO4) and the antagonist DNQX (C8H2N4O6) with the GluR2 receptor with resolution of 1.9 Å, 1.7 Å, 1.9 Å and 1.8 Å, respectively to study the interaction of these four ligands with GluR2 by means of ab initio computational methods. The absent hydrogens in the GluR2-ligand X-ray diffraction data were inserted through a semi-classical total energy minimization process. Next, the simulations were performed within the scope of the Density Functional Theory (DFT), both in the local density approximation (LDA) as generalized gradient approximation (GGA) for the description of exchange-correlation effects. The use of the molecular fragmentation method with conjugated caps (MFCC) allowed to analyze the interaction between the ligands with each one close and next-closed GluR2 residues. It was also considered the relevance of the screening of the next-closed residues with interact with the ligands, and it was performed an analysis of the interaction energy between the focused residues (close and next-closed) with the atoms of the ligands (results depicted in the BIRD panels), without and with the mediation of water molecules existing in the binding pocket (which allows to determine ab initio the relevance of water in the GluR2-ligands energetic). It was obtained the GluR2-ligand total energy interaction as a function of the distance between the ligand centroid and the residues, which allowed to correlate it to the activation strength and antagonism of the ligands focused. It was demonstrated that it follows the order AMPA > glutamate > kainite > DNQX only when a large enough binding pocket radius is taken into account, explaining the experimental data published on the activation and antagonism of the glutamatergic receptor GluR2 and suggesting the next-closed residues can be important to determine the receptor functioning. For the glutamate, the obtained results point that the most important attractive residues are Arg485, Lys730 (water W39 mediated), Ser654, Leu650 (water W69 mediated), and Lys656 (water W22 mediated); the most important repulsive residues for the glutamate are Glu402 (next-closed water W36 mediated), Glu657 and Asp651 (nex-closed). For AMPA, the most important attractive residues are Arg485, Thr655 (water W134 mediated), Lys730 (water W137 mediated), Lys656 (water W138 mediated), Lys449 and Arg684 (next-closed); the most important repulsive residues for AMPA are Glu402 (water W3 mediated), Asp651 (next-closed, water W96 and W139 mediated), and Glu657 (next-closed, water W140 mediated). For kainate the most important attractive residues are Arg485, Ser654, Thr655 and Arg684 (next-closed); the most important repulsive residues for kainite are Glu402, Glu657 (next-closed, water W78 mediated) and Asp651. For DNQX, the most important attractive residues are Arg485, Glu705 and Tyr450 (water W26 and W137 mediated); the most important repulsive residue for DNQX is Leu498. A pleiade of perspectives related with the obtained results shines, among which one can highlight the possibility to develop glutamatergic agonists and antagonists with specificities related to decrease side effects when used in the treatment of maladies related with the glutamatergic neurotransmission. / A transmissão de impulsos nervosos é feita por meio das sinapses, envolvendo neurotransmissores e receptores. Os receptores ionotrópicos glutamatérgicos (GluRs) são importantes canais iônicos do sistema nervoso central, encontrados em sinapses de excitação rápida, e estão relacionados a funções cerebrais importantes como aprendizado e memória. Além disso, os GluRs também estão associados com certas doenças neurológicas e psiquiátricas, como por exemplo: a doença de Alzheimer, o mal de Parkinson, a epilepsia, o acidente vascular cerebral, a esclerose lateral amiotrófica e a esquizofrenia. Neste trabalho, tiramos vantagem dos dados disponíveis na literatura da co-cristalização dos seguintes agonistas glutamato (C5H9NO4) e AMPA (C7H10N2O4), do agonista parcial cainato (C10H15NO4) e do antagonista DNQX (C8H2N4O6) com o receptor GluR2 com resolução de 1,9 Å, 1,7 Å, 1,9 Å e 1,8 Å, respectivamente, para estudar a interação destes quatro ligantes com a GluR2 por meio de métodos computacionais ab initio. Os hidrogênios ausentes dos dados de difração de raios-X foram colocados através de um processo semi-clássico de minimização da energia total GluR2-ligante. A seguir, as simulações foram feitas usando a Teoria do Funcional da Densidade (DFT), tanto ao nível da aproximação da densidade local (LDA), como da aproximação do gradiente generalizado (GGA), para descrição dos efeitos de troca e correlação. A utilização do método de fragmentação molecular com capas conjugadas (MFCC) tornou possível analisar a interação dos ligantes com cada um dos resíduos próximos e pós-próximos do GluR2. Considerou-se também a relevância da blindagem dos resíduos pós-próximos que interagem com os ligantes, bem como se fez uma análise da energia de interação dos resíduos (próximos e pós-próximos) considerados com os átomos dos ligantes (resultados apresentados nos gráficos BIRD), sem e com mediação das moléculas de água existentes no sítio de ligação (o que permite se determinar ab initio a relevância da água na energética da interação ligante-GluR2). Obteve-se a energia total de interação GluR2-ligante em função da distância dos centroides dos ligantes aos resíduos, o que permitiu correlacioná-la à intensidade de ativação e antagonismo dos neurotransmissores em questão. Demonstrou-se que ela segue a ordem AMPA > glutamato > cainato > DNQX somente quando um raio do sítio de ligação suficientemente grande é considerado, o que explica dados experimentais publicados sobre a ativação e antagonismo do receptor glutamatérgico GluR2, sugerindo que os resíduos pós-próximos podem ser importantes para determinar o funcionamento do receptor. Para o glutamato, os resultados obtidos indicam que os resíduos atrativos mais relevantes são: Arg485, Lys730 (mediado pela água W39), Ser654, Leu650 mediado por W69, e Lys656 mediado por W22; os resíduos repulsivos mais relevantes para o glutamato são Glu402 (pós-próximo) mediado por W36, Glu657 e Asp651 (pós-próximos). Para o AMPA os resíduos atrativos mais relevantes são: Arg485, Thr655 mediado por W134, Lys730 mediado por W137, Lys656 mediado por W138, Lys449 e Arg684 (pós-próximos); os resíduos repulsivos mais relevantes para o AMPA são Glu402 mediado por W3, Asp651 mediado por W96 e W139 (pós-próximo), e Glu657 (pós-próximo) mediado por W140. Para o cainato os resíduos atrativos mais relevantes são Arg485, Ser654, Thr655 e Arg684 (pós-próximo); os resíduos repulsivos mais relevantes para o Cainato são Glu402, Glu657 mediado por W78 (pós-próximo) e Asp651. Para o DNQX os resíduos atrativos mais relevantes são Arg485, Glu705 e Tyr450 mediado por W26 e W137; o resíduo repulsivo mais relevante para o DNQX é Leu498. Uma plêiade de perspectivas relacionadas aos resultados obtidos reluz e dentre elas podemos destacar a possibilidade do desenvolvimento de agonistas e antagonistas glutamatérgicos com especificidades voltadas à diminuição de efeitos colaterais quando utilizados no tratamento de doenças relacionadas à neurotransmissão glutamatérgica.

Made available in DSpace on 2018-08-28T14:05:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_12521_Dissertação preliminar - aluno Sanderley de Jesus Fernandes.pdf: 6980767 bytes, checksum: 5bd9460296d2b94b82444f9d0bfd183c (MD5) Previous issue date: 2018-08-24 / Neste trabalho, apresentamos uma proposta de um plano complementar de atividades ao Livro-Texto sobre Eletrostática, sob a luz dos pressupostos teóricos e metodológicos da Aprendizagem Significativa de David Ausubel, com a colaboração da Teoria da Motivação no contexto escolar, de José Aloyseo Bzuneck e do método de Ensino Ativo Instrução pelos Colegas (Peer Instruction) de Eric Mazur. A pesquisa foi realizada com alunos da terceira série do ensino médio, em uma escola pública estadual do Espírito Santo, localizada no município de vitória, entre os meses de fevereiro a maio de 2017. Os instrumentos de coleta de dados foram o Pré-Teste, o Pós-Teste, Questionário de Opinião dos Estudantes e as Anotações do Professor. O delineamento escolhido para o trabalho foi o do tipo experimental e a análise dos dados proveniente dos testes, teve enfoque quantitativo. Os dados provenientes do Questionário de Opinião dos Estudantes e das Anotações do Professor foram analisados qualitativamente. Os resultados dos testes estatísticos apontaram que o Plano Complementar elaborado contribuiu para a melhoria do rendimento no Pós-teste dos alunos do Grupo Experimental em relação do Grupo Controle. A análise do Questionário de Opinião dos Estudantes indica que atividades experimentais e recursos multimídias despertam o interesse dos alunos e que o método Instrução pelos Colegas também possui capacidade de engajar os estudantes.

Submitted by Edileide Reis (leyde-landy@hotmail.com) on 2014-09-09T12:11:00Z No. of bitstreams: 1 Jancarlos Menezes Lapa.pdf: 1255173 bytes, checksum: 8c236b1b39b428cea254726c0f92c368 (MD5) / Approved for entry into archive by Fatima Cleômenis Botelho Maria (botelho@ufba.br) on 2014-09-09T17:16:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Jancarlos Menezes Lapa.pdf: 1255173 bytes, checksum: 8c236b1b39b428cea254726c0f92c368 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-09T17:16:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Jancarlos Menezes Lapa.pdf: 1255173 bytes, checksum: 8c236b1b39b428cea254726c0f92c368 (MD5) / A introdução das Tecnologias da Informação e Comunicação na Educação é um assunto cada vez mais presente no espaço escolar. Seja pela demanda da chegada do equipamento tecnológico às escolas, seja pelo novo perfil do sujeito (educando) no novo milênio. No ensino de Física, tendo em vista suas especificidades enquanto ciência natural, vislumbramos nas simulações computacionais (SC) uma possibilidade viável de ensino e aprendizagem. Neste trabalho apresentamos, após os argumentos teóricos sobre o uso do computador nas aulas de Física, tendo como foco a utilização das simulações, o resultado de uma pesquisa feita junto dez professores de Física do ensino médio da rede particular da cidade de Salvador. Procuramos obter uma maior compreensão a respeito da prática, das concepções e das expectativas destes profissionais sobre a utilização das simulações nas aulas de Física. Esse estudo foi feito em duas etapas. Na primeira foi aplicado um questionário os docentes de Física. De posse dos primeiros resultados foi feita uma entrevista semi-estruturada com os respectivos professores no intuito de esclarecer e aprofundar nossa questão de pesquisa. Examinando os resultados deste trabalho concluímos que apesar da aquisição do equipamento tecnológico pela escola, o docente de Física que faz uso deste recurso se encontra em uma posição de desorientação, tendo em vista a pressão imposta pela instituição baseada em um modismo mercadológico de comunicação de massa., ou por conta da sua pouca formação no uso das TIC. Constatam-se falhas de propósito, de método e de significado na utilização das simulações no ensino de Física. Aspectos sobre a utilização das SC, enquanto espaços interativos de aprendizagem, despontam como novos focos de investigação.

Submitted by FERNANDA DA SILVA VON PORSTER (fdsvporster@univates.br) on 2016-09-06T18:13:19Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) 2015FernandaTeresaMoro.pdf: 2804177 bytes, checksum: 549dc132662480a869a9d59252491351 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Lisboa Monteiro (monteiro@univates.br) on 2016-09-12T17:46:25Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) 2015FernandaTeresaMoro.pdf: 2804177 bytes, checksum: 549dc132662480a869a9d59252491351 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-12T17:46:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) 2015FernandaTeresaMoro.pdf: 2804177 bytes, checksum: 549dc132662480a869a9d59252491351 (MD5) Previous issue date: 2016-09 / Esta dissertação aborda a utilização de atividades experimentais vinculadas às simulações computacionais como recurso para a aprendizagem significativa da transferência de energia térmica. O problema que embasou a pesquisa foi: Quais as implicações da integração das atividades experimentais e simulações computacionais na aprendizagem significativa dos estudantes no conteúdo de transferência de energia térmica? O estudo foi realizado em uma escola privada do município de Erechim, Rio Grande do Sul, tendo, como participantes, trinta e cinco estudantes do 2º ano do Ensino Médio. Os objetivos específicos elencados para esta pesquisa foram: Verificar os conhecimentos prévios dos estudantes relacionados à transferência de energia térmica, bem como suas aplicações em situações do cotidiano; Desenvolver o conteúdo de transferência de energia térmica por meio da integração entre atividades experimentais e simulações computacionais durante as aulas de Física no 2º ano do Ensino Médio; Investigar se as atividades desenvolvidas são potencialmente significativas para a aprendizagem dos alunos sobre elementos importantes da Termologia (formas de propagação da energia térmica). A pesquisa é de natureza qualitativa. Para levantamento dos dados foi utilizado um questionário semiestruturado, questionamentos durante as atividades propostas, além de observações feitas em um diário de campo, fotos, filmagens e, por fim, a elaboração de um mapa conceitual. Os dados analisados apontaram que: a) os estudantes evidenciaram, no questionário semiestruturado dos conhecimentos prévios, antes da intervenção pedagógica, a falta de alguns subsunçores relacionados aos conceitos de propagação da energia térmica, pois não diferenciavam calor e temperatura, o que para muitos significavam sinônimos; b) o material elaborado e proposto nesta prática mostrou ser potencialmente significativo, pois contribuiu para que houvesse modificação, enriquecimento e elaboração de subsunçores presentes nas estruturas cognitivas de alguns alunos, possibilitando a verificação dos fenômenos que muitas vezes são observados no cotidiano, bem como a diferenciação entre as três formas de transferência de energia térmica e, a existência concomitante delas; c) os estudantes, diante da proposta apresentada, estavam motivados e predispostos para trabalhar com as atividades experimentais e as simulações, realizando estas com entusiasmo e demonstrando interesse, favorecendo a ocorrência da aprendizagem significativa; d) a elaboração dos mapas conceituais e sua apresentação (ao término das atividades propostas) evidenciaram alterações nos subsunçores dos estudantes, bem como apontaram que as atividades experimentais vinculadas às simulações computacionais podem ser uma ferramenta para auxiliar na aprendizagem de alguns conceitos de transferência de energia térmica. / This essay approaches the application of experimental activities linked with computational simulations as a resource for the significant knowledge of the thermal energy transfer. The problem in which the research was based on was: what are the implications at the integration of experimental activities and computational simulations for the students significant learning at the subject of thermal energy transfer? The study was settled in a private school from the city of Erechim, Rio Grande do Sul, having as participants thirty five students from the second year of high school. The specific aims listed for this research were: to check previous knowledge from the students, related to thermal energy transfer, as well as its applications in daily situations; to develop the subject of thermal energy transfer by the integration between the experimental activities and computational simulations during the second year‟s high school Physics classes; to investigate whether the developed activities are potentially significant for students‟ well learning about main points of Thermology (ways of thermal energy propagation). The research has a qualitative nature. For data collection, a semi structured questionnaire was used, as well as questions during the proposed activities, besides observations done in a field diary, photographs, filming, and, in the final analysis, the elaboration of a conceptual map. The data analysis inferred that: a) students realized,at the semistructured questionary of previous knowledge before pedagogical intervention, the lack of some subsumers related to the concepts of thermal energy transfer, since they had not distinguished heat from temperature, what for the most of students, they were synonyms; b) the material created and proposed in this practice turned to be potentially significant, because it has contributed to have modification, enrichment and elaboration of subsumers presented in students‟ cognitive structures, providing the verification of phenomena which mostly were observed in daily life, as well as the differentiation among the three forms of thermal energy transfer and their concomitant existence; c) students, in face of the required proposal, showed to be motivated and predisposed to work with the experimental activities and simulations, doing it with enthusiasm and showing interest, making the significant learning possible; d) the elaboration of the field maps and its presentation have evidenced changings in students‟ subsumers, as well as it has pointed that experimental activities combined with computational simulations can be a tool to help the learning of some concepts of thermal energy transfer.

Submitted by Rafael Santana (rafael.silvasantana@ufpe.br) on 2018-03-12T17:27:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Dissertação - Leandro Claudino.pdf: 4894266 bytes, checksum: f65af739722f202c62db9f213cf0dd14 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-12T17:27:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Dissertação - Leandro Claudino.pdf: 4894266 bytes, checksum: f65af739722f202c62db9f213cf0dd14 (MD5) Previous issue date: 2017-01-10 / CAPES / Devido à dificuldade de extração de petróleo em alto mar, tornou-se necessário o investimento em sistemas tecnológicos de obtenção deste produto, que em muitos casos se encontra a mais de 2000 metros de lâmina d’água, como é o caso da camada pré-sal. Os risers são os sistemas responsáveis por fazerem a ligação entre os poços de petróleo às unidades flutuantes, entretanto, devido à dificuldade existente de se extrair petróleo em águas muito profundas, a utilização de risers rígidos desponta como uma ótima alternativa. Para tanto, faz-se necessário o uso de aços especiais para desempenho deste trabalho, visto a agressividade do meio em que os risers estarão sendo submetidos, onde o aço API 5CT P110 aparece como uma alternativa promissora, por apresentar excelente resistência mecânica e boa tenacidade. Devido a essa agressividade, pode ocorrer o surgimento de trincas, e se essas não forem avaliadas e tomadas as providências necessárias, reparando ou substituindo as partes danificadas, a estrutura pode vir a falhar. Por isso, a avaliação da integridade estrutural desses componentes, através da Mecânica da Fratura, desponta como um procedimento de elevada importância, pois esta técnica visa analisar de maneira minuciosa as trincas existentes numa estrutura, aplicando princípios que garantam sua operacionalidade. Portanto, este estudo tem como objetivo avaliar a integridade estrutural de risers rígidos de injeção trincados, por meio do diagrama FAD (Failure Assessment Diagram), baseando-se na metodologia recomendada pela norma britânica BS 7910, comparando estes resultados com os obtidos através de simulações computacionais realizadas com o software Abaqus. Os resultados alcançados mostraram a importância de se utilizar estes procedimentos de avaliação, visto que é possível postergar, em alguns casos, a troca de um riser reduzindo os custos associados ao novo riser e aos processos operacionais de troca. / Due to the difficulty of oil extraction in the high seas, it became necessary to invest in technological systems to obtain this product, which in many cases is more than 2000 meters of water, such as the pre- salt. Risers are the systems responsible for linking oil wells to floating units. However, due to the difficulty of extracting oil in ultra deep waters, the use of rigid risers is a great alternative. In order to do so, it is necessary to use special steels to perform this work, considering the aggressiveness of the medium in which the risers will be submitted, where API 5CT P110 steel appears as a promising alternative, as it presents excellent mechanical strength and good toughness. Because of this aggressiveness, cracking may occur, and if these are not evaluated and taken care of by repairing or replacing damaged parts, the structure may fail. For this reason, the evaluation of the structural integrity of these components, through Fracture Mechanics, emerges as a procedure of great importance, since this technique aims to analyze in detail the cracks in a structure, applying principles that guarantee its operability. Therefore, this study aims to evaluate the structural integrity of rigid injection risers, through the FAD (Failure Assessment Diagram) diagram, based on the methodology recommended by the British standard BS 7910, comparing these results with those obtained through simulations with Abaqus software. The results showed the importance of using these valuation procedures, since it is possible to postpone, in some cases, the exchange of a riser, reducing the costs associated with the new riser and the operational processes of exchange.

Made available in DSpace on 2014-06-12T18:06:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Investigamos o modelo do voto da maioria com ruído para uma rede de interações sociais em um sistema com duas classes de indivíduos, classe σ e classe τ. Na dinâmica deste sistema, um dado indivíduo adota o estado oposto à maioria dos seus vizinhos com probabilidade referente à sua classe, 𝑞𝑐𝑙𝑎𝑠𝑠𝑒, e o estado da maioria dos seus vizinhos com probabilidade (1−𝑞𝑐𝑙𝑎𝑠𝑠𝑒), onde 𝑞𝑐𝑙𝑎𝑠𝑠𝑒 é chamado de parâmetro de ruído para uma dada classe. Desta maneira, um indivíduo da classe σ e um indivíduo da classe τ possuem parâmetros de ruído 𝑞𝜎 e 𝑞𝜏 respectivamente. No nosso modelo cada classe de indivíduos possui uma dinâmica própria, sendo que os indivíduos da classe σ são influenciados por vizinhos das classes σ e τ, enquanto os indivíduos da classe τ são influenciados por vizinhos da classe τ somente. Em nossas simulações computacionais consideramos que os agentes, ou indivíduos, de cada classe estão distribuídos em uma rede bidimensional quadrada de lado 𝐿, de maneira que 𝑁=𝐿2 é a quantidade de sítios de uma classe, totalizando 2𝐿2 indivíduos no sistema. Usamos o método de Monte Carlo e técnicas de escalamento de tamanho finito, para obter as propriedades críticas do sistema no estado estacionário. Calculamos, para cada classe de indivíduos, a magnetização, a susceptibilidade e o cumulante de quarta ordem de Binder como funções dos ruídos 𝑞𝜎 e 𝑞𝜏, para diferentes valores do tamanho 𝑁 de uma classe. Encontramos os valores dos ruídos críticos, 𝑞𝜎∗ e 𝑞𝜏∗, e identificamos cinco regiões distintas no digrama de fases no plano 𝑞𝜎 𝑞𝜏. Os valores dos expoentes críticos de cada classe são os mesmos, ou seja, 𝛽𝜎=𝛽𝜏, γ𝜎=γ𝜏, ν𝜎=ν𝜏, e nos permitem concluir que o modelo proposto pertence à mesma classe de universalidade do modelo de Ising

A base evolucionaria da senescência é um problema biológico de longa data. Senescência, no sentido da deterioração progressiva de um organismo, distingue-se de envelhecimento, ou a mera passagem do tempo. Como, pelo menos em mamíferos, senescência e envelhecimento ocorrem simultaneamente, os termos são tomados erroneamente como sinônimos. A senescência parece explicada pelo desgaste do organismo, levando a um paradoxo frente aos mecanismos de seleção natural, pois, sendo a maquinaria biológica portadora de mecanismos de auto-reparo, esperáramos o aprimoramento destes, com gradual eliminação da deterioração associada ao envelhecimento. Historicamente, procurou-se resolver este paradoxo imaginando-se que a senescência conferisse uma vantagem adaptativa, mas este argumento, que requereria distinguir os indivíduos mais velhos, é circular. A partir de meados do século XX, três hipóteses prevaleceram. O acúmulo de mutações, proposto por Medawar (1951), considera que o decaimento gradual da força de seleção com a idade favorece o acúmulo de genes deletérios expressos em idades avançadas. O antagonismo pleiotrópico, proposto por Williams (1957), defende que genes ligados a características benéficas e deletérias poderiam ser, em certas condições, favoravelmente selecionados. Finalmente, a teoria da soma descartável, proposta por Kirkwood (1975), sugere que organismos são favoravelmente selecionados quando investem em Reprodução mesmo em detrimento da manutenção somática. A descrição dinâmica dos fenômenos envolvidos em cada hipótese e a contribuição relativa de cada uma é, ainda, objeto de debate. O presente trabalho visa ao desenvolvimento de modelos computacionais estocásticos que mimetizem as condição para cada uma delas. Iniciamos o desenvolvimento pela ordem histórica, testando o mecanismo proposto por Medawar, que é o objeto desta tese. A teoria do acúmulo de mutações encontrou críticos que sugerem que este mecanismo levaria os efeitos deletérios à sincronia em idades muito avançadas, tornando a senescência um fenômeno repentino e limitado a tais idades. Isto contrariaria a observação experimental, pois a senescência é um processo gradual e mesmo animais silvestres exibem fenômenos senescentes detectáveis precocemente. Para manter a modelagem compatível com o conhecimento atual sobre genética de populações, incluímos neste modelo os efeitos da seleção, da deriva genética e de diferentes taxas de mutação. Como previsto, em nossas simulações a moda das idades de manifestação dos genes deletérios se estabilizou apenas em idades muito avançadas, próximas ao término das distribuições etárias. Também como esperado, estas distribuições terminaram em idades mais precoces nos cenários de maior mortalidade extrínseca. No entanto, em todas as nossas simulações, houve distribuição mais ou menos larga das idades de manifestação em torno da moda. A distribuição alargou-se com o aumento da probabilidade de mutação, sugerindo que as idades de manifestação podem espalhar-se ao longo da vida, chegando, em alguns cenários, à manutenção de alelos com manifestação ao nascer. Isto é compatível com o modelo de alelos ineptos utilizado em genética populacional, em que diferentes variantes concorrem até atingirem um equilíbrio entre seleção, mutação e deriva genética. Considerando-se o critério demográfico para senescência, em que a mortalidade aumenta em função da idade, podemos dizer que as nossas simulações evoluíram populações senescentes. Embora nossos dados não contrariem as outras teorias da senescência, claramente mostram que a perda da força de seleção não é um mecanismo suficiente para a senescência. Especialmente com alelos de expressão tardia, as forças de deriva podem ser preponderantes e devem ser levadas em conta para explicar a evolução da senescência / The evolutionary basis of senescence is a long standing biological problem. Senescence, in the sense of progressive deterioration of an organism, is distinguished from aging, or the mere passage of time. Because, at least in mammals, aging and senescence occur simultaneously, the terms are wrongly taken as synonyms. Senescence seems explained by the wear of the organism, leading to a paradox facing the mechanisms of natural selection, because, being the biological machinery bearer of self-repair mechanisms, we would expect their improvement, with gradual elimination of the deterioration associated with aging. Historically, there were attempts to resolve this paradox by supposing that senescence confers an adaptive advantage, but this argument would require that older individuals were previously distinct from younger ones and is, therefore, circular. From mid-twentieth century, three hypotheses have prevailed. The mutation accumulation, proposed by Medawar (1951), proposes that the gradual decay of the force of selection with age favors the accumulation of deleterious genes expressed in advanced ages. The antagonistic pleiotropy, proposed by Williams (1957), argues that genes linked to benecial and deleterious traits could, under certain conditions, be favorably selected. Finally, the disposable soma theory, proposed by Kirkwood (1975), suggests that organisms are positively selected when they invest in reproduction even at the expense of somatic maintenance. The dynamic description of the phenomena involved in each mechanism and the relative contribution of each one is still debated. The present work aims to develop stochastic computer models that mimic the conditions for each. We started by historical order, testing the mechanism proposed by Medawar, which is the subject of this thesis. The theory of mutation accumulation found critics who suggest that this mechanism would cause deleterious eects to synchronize in very advanced ages, causing senescence to be a sudden phenomenon limited to these ages. This is a contradiction with the experimental observation, because senescence is a gradual process and even wild animals exhibit senescent phenomena detectable in young ages. To keep the model consistent with the current knowledge on population genetics, this model included the eects of selection, genetic drift and dierent mutation rates. As predicted, in our simulations the mode of the age of onset of deleterious genes stabilized only in very advanced ages, near the end of the age distribution. Also as expected, these distributions ended in earlier ages in scenarios of higher extrinsic mortality. However, in all our simulations, there was more or less wide distribution of ages of onset around the mode. The distribution is enlarged with increased probabilities of mutation, suggesting that the ages of onset may spread throughout life, including, in some scenarios, the maintenance of alleles with manifestation at birth. This is consistent with the innite alleles\' model used in population genetics, where dierent variants compete until achieving an equilibrium between selection, mutation and genetic drift. Considering the demographic criterion for senescence, in which mortality increases with age, we can say that our simulations evolved senescent populations. Although our data do not con ict with the other theories of senescence, they clearly show that the falling force of selection with age is not a sucient mechanism for senescence. Especially with alleles of late expression, the forces of genetic drift may be prominent and should be taken into account to explain the evolution of senescence

Computer simulations have become a great tool to assist the medical field. The present work is a study of a non-invasive patient-specific methodology to evaluate the hemodynamic importance of coronary stenosis using computer simulations. The severity of the lesion is evaluated by the Fractional Flow Reserve, calculated by the pressure gradient before and after the lesion. The geometry models are obtained from medical images of Computed Tomography Angiography exams, and the simulations considers the pulsatile flow and the blood as a non-Newtonian fluid. The governing equations of the blood flow are solved by using Finite Element Method applied to the numerical method called Incremental Pressure Correction Scheme, and with the aid of the libraries from the open-source software FEniCS. Computer simulations of three different patients are performed and the results are compared with the invasive FFR measurements. The methodology proposed shows to be feasible in the study and analysis of stenosed coronaries. / Simulações computacionais tornaram-se uma excelente ferramenta para auxiliar a área médica. O presente trabalho é um estudo de uma metodologia não invasiva para avaliar a importância hemodinâmica de artérias coronárias com estenose através do uso de simulações computacionais. A severidade da lesão da artéria é avaliada através do Fractional Flow Reserve, calculado pelo gradiente de pressão antes e depois da lesão. Os modelos geométricos computacionais foram obtidos a partir de imagens médicas de exames de Angiografia por Tomografia Computadorizada e as simulações consideram o fluxo pulsátil e as propriedades não-Newtonianas do sangue. As equações governantes do fluxo de sangue são resolvidas utilizando o Método dos Elementos Finitos aplicado ao método numérico chamado Incremental Pressure Correction Scheme, e com o uso de bibliotecas do programa em código aberto FEniCS. Foram realizados simulações de três pacientes e os resultados foram confrontados com as medidas invasivas do FFR. A metodologia proposta mostrou-se viável para o estudo e análise de coronárias com estenose.

Nesta tese estudamos o espectro de absorção da Merocianina de Brooker (MB) e três derivados em solventes com diferentes polaridades. O interesse no estudo desses sistemas se dá pela presença de algumas propriedades particulares das merocianinas, por exemplo, apresentam um grande deslocamento solvatocrômico devido à mudança na polaridade do meio. Nós apresentamos os resultados teóricos obtidos para o espectro de absorção das moléculas considerando diferentes estruturas para o estado fundamental: formas trans, cis, zwiteriônica (zw), protonada (MBH+) e dímero(MB2). O efeito do solvente foi considerado utilizando diferentes modelos de solvatação: (i) modelo contínuo polarizável (PCM), (ii) através de uma configuração eletrostática média do solvente (ASEC), (iii) incluindo algumas moléculas explícitas do solvente juntamente com um ambiente eletrostático gerado pelas demais moléculas do solvente. Como uma investigação adicional, apresentamos nossos resultados de medidas experimentais para o espectro de absorção da MB em vários solventes variando acidez e concentração. Vimos, através de cálculos quânticos, que as formas cis/trans apresentam a excitação eletrônica na mesma região, e que a deformação estrutural gerada pela forma zw provoca um deslocamento para o vermelho na excitação eletrônica. Os nossos resultados teóricos e experimentais mostram que a forma MBH+ apresenta um solvatocromismo pequeno, com deslocamento de 20 nm provocado pela mudança água-clorofórmio. Realizando medidas experimentais através da titulação espectroscópica nós obtivemos o pKa associado ao processo de desprotonação/protonação da MB em água e metanol. Em água obtivemos um valor de 8.7, em boa concordância com valores da literatura. Apresentamos um valor inédito do pKap da MB em metanol, 9.9. Conseguimos uma boa descrição teórica para a excitação eletrônica da MB em solventes com alta polaridade, na região entre 430-500 nm, utilizando o método quântico TD-DFT com funcionais B3LYP e CAM-B3LYP e conjunto de funções base 6-311+G**, porém a excitação em solventes de baixa polaridade, que ocorre na região entre 550-650 nm, não é corretamente descrita considerando a MB nos solventes. Nós vimos, através de estudos experimentais, que a sonda MB pode agregar em solventes de baixa polaridade. Os cáculos teóricos para dímeros em solução mostraram a existência de uma excitação eletrônica de baixa intensidade nesta região. Adicionalmente, os espectros experimentais em solventes de baixa polaridade mostraram 2 bandas, onde a segunda se assemelha com a banda observada para a forma MBH+. Para explicar essas 2 bandas experimentais para a MB, apresentamos uma proposta teórica onde ocorre uma transferência de prótons (H+) entre os monômeros do dímero formado, gerando uma estrutura desprotonada (MBH-) e uma protonada (MBH+). Cálculos teóricos para a forma MBH- mostram que essa forma apresenta uma excitação eletrônica de intensidade moderada na região entre 550-650 nm. Com essa hipótese nós conseguimos descrever, através de cálculos teóricos, o solvatocromismo anômalo observado experimentalmente para o espectro eletrônico de absorção da MB nas duas regiões de polaridade dos solventes: alta polaridade, sendo descrita pela forma MB, e baixa polaridade, descrita pela forma MBH-. / In this thesis we studied the absorption spectrum of merocyanine Brooker (MB) and three derivatives in solvents with different polarities.The interest in this system is given by the presence of some particular properties of this molecule, for example, it presents a large solvatochromic shift due to the change in the polarity of the medium. We present the results for the absorption spectrum of the molecules considering different structures to the ground state: forms trans, cis, zwitterionic (zw), protonated MBH+ and dimer (MB2). The solvent effect was treaty by different ways: (i) continuous model using the PCM polarizable, (ii) by an average electrostatic configuration of solvent, ASEC, (iii) including some explicit solvent molecules with an electrostatic environment generated by other solvent molecules. As an additional investigation, we present results of experimental measurements in the thesis. We have seen, through quantum calculations, that the forms cis/trans have the electronic excitation in the same region and the structural deformation generated in the zw form causes a red shift. Our theoretical and experimental results show that the MBH+ form has a small solvatochromism, with displacement of 20 nm caused by water-chloroform change. Performing spectroscopic titration we got the pKa associated with the process of deprotonation/protonation of MB in water and methanol. In water we obtained a value of 8.7, in good agreement with the values reported in the literature. We present a unpublished pKap for the MB in methanol, 9.9. We got a good theoretical description for electronic excitation of MB in solvents with high polarity, in the region between 430-500 nm, using a method quantum TD-DFT B3LYP and CAM-B3LYP functional whit basic functions set 6-311+G** but the excitation in low polarity solvents, which occurs in the region between 550-650 nm, is not properly described considering the MB form in the solvents. We have seen, through experimental studies that the MB probe can aggregate in low polarity solvents. Theoretical calculations for dimer in solution showed the existence of a low intensity electron excitation in this region. Additionally, the experimental spectra in low polarity solvents showed 2 bands, where in the second band is similar to the observed to MBH+ form. To explain these two experimental bands for MB, we present a theoretical proposal where there is a proton transfer (H+) between the monomers of the dimer, generating a deprotonated structure (MBH-) and a protonated (MBH+). Theoretical calculations for the MBH- show that this form presents an electronic excitation of moderate intensity in the region between 550-650 nm. With this assumption we can describe, through theoretical calculations, the anomalous solvatochromism for the electronic absorption spectrum of MB in the two polarity regions of solvents: high polarity is described by the MB form, and low polarity, described by the MBH- form.

As variáveis biológicas de muitos seres vivos apresentam ritmos diários, em paralelo ao dia e à noite do ambiente. A maioria desses ritmos não é uma mera reação aos estímulos cíclicos do ambiente: eles são ritmos circadianos gerados endogenamente por um temporizador interno - o oscilador circadiano - que sustenta uma ritmicidade com período diferente de 24 horas na ausência de pistas ambientais, mas se sincroniza para um período de 24 horas quando exposto ao ambiente cíclico. Em mamíferos, o oscilador circadiano se localiza no cérebro e pode ser sincronizado pelo ciclo diário de claridade e escuridão (ciclo CE) do dia e da noite transmitido através das retinas. Animais subterrâneos passam boa parte do tempo abaixo da terra, onde as condições ambientais variam menos que na superfície. Em razão disso, questiona-se até que ponto estes animais mantêm ritmos circadianos e se seus osciladores circadianos se baseiam no ciclo CE para se sincronizar com o ambiente. Procuramos responder essas questões nos roedores subterrâneos da espécie Ctenomys cf. knighti (tuco-tucos). Em campo, realizamos observações visuais diretas para registrar o padrão temporal de exposição à luz. Em laboratório, construímos a Curva de Resposta de Fase (CRF), que consiste em medir indiretamente a resposta do oscilador circadiano a estímulos luminosos em diferentes momentos do dia. Por fim, recorremos a simulações computacionais de um modelo matemático de oscilador, para integrar os dados anteriores. Verificamos, em campo, que os tuco-tucos se expõem, diariamente, a pulsos de luz irregularmente distribuídos nas horas claras do dia levantando alguns questionamentos sobre sua capacidade como sincronizador dos ritmos em campo. Contudo, a CRF nos indicou que o sistema circadiano dos tuco-tucos responde a estímulos luminosos de forma semelhante aos animais não-subterrâneos. Nós verificamos 3 hipóteses: ou a informação da exposição à luz em campo é suficiente para sincronizar o oscilador circadiano, apesar da aparente irregularidade; ou a CRF do tuco-tuco possui alguma característica que facilita a sincronização pelo regime observado de exposição à luz; ou seu sistema circadiano se baseia em outra pista temporal do ambiente para se manter sincronizado. Nossas simulações computacionais indicaram que a primeira hipótese é a mais provável, visto que os padrões de exposição à luz simulados, como aqueles observados em campo, com o mínimo de informação temporal, ainda assim são suficientes para sincronizar os osciladores. Em conjunto, nossos dados indicam que o ciclo claro-escuro tem um papel importante na sincronização dos ritmos circadianos dos tuco-tucos na natureza. / Daily rhythms are found in the biological variables of many organisms, in parallel to the environmental day and night. Most of those rhythms are not mere reactions to the cyclic stimulus of the environment. They are actually circadian rhythms, endogenously generated by an internal timer, the circadian oscillator, which sustains a non-24-hour rhythm under constant conditions, but is synchronized to a 24-hour period when exposed do a cyclic environment. In mammals, this oscillator is located in the brain, and can be synchronized by the daily light-dark cycle (LD cycle) of day and night. Subterranean animals remain most of the time in an underground habitat, where environmental conditions vary less markedly than aboveground. Therefore, there are doubts whether these animals maintain circadian rhythms and whether their circadian oscillators rely on the LD cycle for environmental synchronization. We attempted to answer those questions in subterranean rodents of the species Ctenomys cf. knighti (tuco-tucos). In the field, we performed direct visual observations to assess their temporal pattern of light-exposure. In the lab, we build the Phase Response Curve (PRC), which consists in an indirect measurement of the circadian oscillator responses to light stimuli applied at different times of the day. Finally, computer simulations of an oscillator model were used to integrate these previous data. We verified that tuco-tucos expose themselves to light pulses that are irregularly distributed through day-light hours, raising some questions about its validity as an environmental synchronizer. However, the PRC results indicated that the tuco-tucos circadian system responds to light stimuli in a way similar to non-subterranean animals. We then verified three hypothesis: either the light-exposure temporal information was enough for the synchronization of the circadian system, despite its apparent irregularity; or the tuco-tuco\'s PRC present some feature that facilitates the synchronization by the observed light-exposure regimen; or the tuco-tuco\'s circadian system rely on another environmental temporal cue to maintain its synchronization. Our computer simulations support the first hypothesis, given that the simulated regimens, despite being little informative in the temporal sense, were still sufficient to synchronize the simulated oscillators. Together, our data indicate that the light-dark cycle plays an important role in the synchronization of the tuco-tucos\' circadian rhythms in nature.