Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:28Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-03-27Bitstream added on 2014-06-13T20:25:01Z : No. of bitstreams: 1 nassar_po_dr_arafo.pdf: 667309 bytes, checksum: 5cca54174057241803a84367b451b25b (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Há relatos na literatura que os ossos de maneira geral assim como o processo alveolar são acometidos pela Ciclosporina-A (CsA) desequilibrando sua homeostase, induzindo a perda óssea. Alguns trabalhos experimentais mostram que o Tacrolimus (FK506) induz perda óssea, enquanto outros relatam conferir uma proteção contra inflamação e perda óssea associada à periodontite, em ratos com doença periodontal induzida. Adicionalmente, tem sido recentemente revelado que algumas estatinas poderiam estimular a formação óssea e inibir a reabsorção óssea. Assim os objetivos do estudo foram avaliar os efeitos da administração da CsA, FK506 associados ou não com sinvastatina no desenvolvimento da doença periodontal induzida em ratos submetidos a modelo de periodontite experimental, através de avaliações bioquímica, molecular e esterométrica. Foram utilizados 320 ratos divididos em 32 grupos e em diferentes períodos de 15, 30 e 60 dias associados ou não a periodontite experimental e/ou a administração diária de CsA (10mg/kg por peso corporal), FK506 (1mg/kg por peso corporal ) e Sinvastatina (20mg/kg por peso corporal). Ao final de cada período experimental, coletas de sangue foram realizadas para medir os níveis séricos de cálcio, fósforo e fosfatase alcalina e biópsias gengivais para as avaliações de ELISA e PCR. Após o processamento histológico, a densidade volumétrica de osso, osteoblastos e osteoclastos foram medidas na região de primeiro molar inferior. Após 15 e 30 dias de tratamento quando associado ao uso de Sinvastatina, houve melhora nos parâmetros bioquímicos em relação à CsA (p<0.05) e sem ser significante em relação ao FK506 (p>0.05) com ou sem associação de doença periodontal. / In the literature that the bones as well as the alveolar process are attack by the CsA having unbalanced its homeostasis, inducing the bone loss. Some experimental studies show that the FK506 induced bone loss, while others demonstrated to confer a protection against inflammation and bone loss associate to the periodontitis, in rats with induced periodontal disease. Additionally, he has been recently disclosed that some statins could stimulate the bone formation and inhibit the bone resorption. Thus the objectives of the study had been to evaluate the effect of the administration of the CsA, FK506 associates or not with sinvastatin in the development of the induced periodontal disease in submitted rats the model of experimental periodontite, through evaluations biochemistry, molecular and stereometric. 320 rats divided in 32 groups and different periods of 15, 30 and 60 days had been used associates or not to the experimental periodontitis and/or the daily administration of CsA (10mg/kg body weight), FK506 (1mg/kg body weight) and Sinvastatin (20mg/kg body weight). At the end of period experimental, blood collection was obtained and serum levels calcium, phosphorus and alkaline phosphatase were measured and ELISA end PCR analysis were extracted from gingival tissue samples. After the histologic processing, the volumetric density of bone, osteoblasts and osteoclasts had been measured in the first region molar inferior. After 15 and 30 days of treatment when associated to the use of sinvastatin, it had improvement in the parameters biochemistries in relation to the CsA (p<0,05) with or without association of periodontal disease The same characteristics had been presented in the stereometric analysis.

Orientador: Wilma De Grava Kempinas / Resumo: A obesidade é um problema mundial de saúde pública associada ao aumento do risco de síndrome metabólica, dislipidemia, entre outras comorbidades. Entre os fármacos utilizados no tratamento de pacientes obesos estão as estatinas, como a rosuvastatina e sinvastatina, as quais reduzem os níveis séricos de colesterol, precursor de testosterona, e os agentes inibidores de recaptura de neurotransmissores, como a sibutramina e a bupropiona, utilizados na redução do peso corpóreo. Estudos anteriores relataram efeitos adversos da exposição isolada a estes fármacos sobre parâmetros reprodutivos masculinos. Considerando a exposição de pacientes obesos a estatinas e inibidores da recaptura de neurotransmissores, o presente estudo objetivou investigar os efeitos da co-exposição à rosuvastatina e sibutramina, bem como a co-exposição à sinvastatina e bupropiona, sobre os parâmetros reprodutivos em ratos adultos. Para isso, foram realizados dois experimentos. No primeiro experimento, ratos adultos (90 dias) alocados nos grupos controle (salina e dimetilsulfóxido), rosuvastatina (5 mg/kg de rosuvastatina), sibutramina (10 mg/kg de sibutramina) e rosuvastatina associada à sibutramina (n = 26-28/grupo) foram tratados via oral por 70 dias. No segundo experimento, ratos adultos (70 dias) alocados nos grupos controle (água destilada), sinvastatina (50 mg/kg de sinvastatina), bupropiona (30 mg/kg de bupropiona) e sinvastatina associada à bupropiona (n = 20/grupo) foram tratados via oral por 52 dias... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Obesity is a global public health problem associated with an increased risk of metabolic syndrome, dyslipidemia, and other comorbidities. The drugs used to treat obese patients include statins, as rosuvastatin and simvastatin, which reduce serum levels of cholesterol, a precursor of testosterone, and neurotransmitter reuptake inhibitors, such as sibutramine and bupropion, used to reduce body weight. Previous studies reported adverse effects of the isolated exposure to these drugs on male reproductive parameters. Considering the exposure of obese patients to statins and neurotransmitter reuptake inhibitors, the present study aimed to investigate the effects of the co-exposure to rosuvastatin and sibutramine, as well as the co-exposure to simvastatin and bupropion, on reproductive parameters in adult male rats. For this, two experiments were conducted. In the first experiment, adult male rats (90 days) allocated into control (saline and dimethylsulfoxide), rosuvastatin (5 mg/kg rosuvastatin), sibutramine (10 mg/kg sibutramine) and rosuvastatin combined with sibutramine (n = 26-28 / group) were treated orally for 70 days. In the second experiment, adult male rats (70 days) allocated into control (distilled water), simvastatin (50 mg/kg simvastatin), bupropion (30 mg/kg bupropion) and simvastatin combined with bupropion (n = 20 / group) were treated for 52 days. In the first experiment, treatment with rosuvastatin, alone or in combination with sibutramine, resulted in hyperplasia... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Resumo: Há relatos na literatura que os ossos de maneira geral assim como o processo alveolar são acometidos pela Ciclosporina-A (CsA) desequilibrando sua homeostase, induzindo a perda óssea. Alguns trabalhos experimentais mostram que o Tacrolimus (FK506) induz perda óssea, enquanto outros relatam conferir uma proteção contra inflamação e perda óssea associada à periodontite, em ratos com doença periodontal induzida. Adicionalmente, tem sido recentemente revelado que algumas estatinas poderiam estimular a formação óssea e inibir a reabsorção óssea. Assim os objetivos do estudo foram avaliar os efeitos da administração da CsA, FK506 associados ou não com sinvastatina no desenvolvimento da doença periodontal induzida em ratos submetidos a modelo de periodontite experimental, através de avaliações bioquímica, molecular e esterométrica. Foram utilizados 320 ratos divididos em 32 grupos e em diferentes períodos de 15, 30 e 60 dias associados ou não a periodontite experimental e/ou a administração diária de CsA (10mg/kg por peso corporal), FK506 (1mg/kg por peso corporal ) e Sinvastatina (20mg/kg por peso corporal). Ao final de cada período experimental, coletas de sangue foram realizadas para medir os níveis séricos de cálcio, fósforo e fosfatase alcalina e biópsias gengivais para as avaliações de ELISA e PCR. Após o processamento histológico, a densidade volumétrica de osso, osteoblastos e osteoclastos foram medidas na região de primeiro molar inferior. Após 15 e 30 dias de tratamento quando associado ao uso de Sinvastatina, houve melhora nos parâmetros bioquímicos em relação à CsA (p<0.05) e sem ser significante em relação ao FK506 (p>0.05) com ou sem associação de doença periodontal. / Abstract: In the literature that the bones as well as the alveolar process are attack by the CsA having unbalanced its homeostasis, inducing the bone loss. Some experimental studies show that the FK506 induced bone loss, while others demonstrated to confer a protection against inflammation and bone loss associate to the periodontitis, in rats with induced periodontal disease. Additionally, he has been recently disclosed that some statins could stimulate the bone formation and inhibit the bone resorption. Thus the objectives of the study had been to evaluate the effect of the administration of the CsA, FK506 associates or not with sinvastatin in the development of the induced periodontal disease in submitted rats the model of experimental periodontite, through evaluations biochemistry, molecular and stereometric. 320 rats divided in 32 groups and different periods of 15, 30 and 60 days had been used associates or not to the experimental periodontitis and/or the daily administration of CsA (10mg/kg body weight), FK506 (1mg/kg body weight) and Sinvastatin (20mg/kg body weight). At the end of period experimental, blood collection was obtained and serum levels calcium, phosphorus and alkaline phosphatase were measured and ELISA end PCR analysis were extracted from gingival tissue samples. After the histologic processing, the volumetric density of bone, osteoblasts and osteoclasts had been measured in the first region molar inferior. After 15 and 30 days of treatment when associated to the use of sinvastatin, it had improvement in the parameters biochemistries in relation to the CsA (p<0,05) with or without association of periodontal disease The same characteristics had been presented in the stereometric analysis. / Orientador: Luis Carlos Spolidorio / Coorientador: Marcelo Nicolas Muscara / Banca: Maria Lúcia Bonfleur / Banca: Sandra Lucinei Balbo / Banca: Paulo Sérgio Cerri / Banca: Joni Augusto Cirelli / Doutor

Orientadores: Anibal Eugenio Vercesi, Mariana Pinheiro Fernandes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T13:38:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_RuteAlvesPereirae_M.pdf: 1931770 bytes, checksum: c11c3126a7042737485a72a01e8020a7 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Estatinas são fármacos amplamente utilizadas no tratamento das hipercolesterolemias. Elas são inibidores competitivos da 3-hidroxi 3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase impedindo, dessa forma, a síntese do colesterol. L-carnitina é sintetizada a partir dos aminoácidos essenciais lisina e metionina no fígado e no rim. Desempenha função importante na célula onde está envolvida na oxidação dos ácidos graxos agindo como um cofator no transporte de grupos acil através da membrana mitocondrial interna. Piracetam é uma droga nootropica cuja função é melhorar o desempenho cognitivo, e as funções envolvidas nos processos de aprendizagem, memória, atenção e consciência. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a ação protetora da Lcarnitina ou piracetam contra a morte por necrose de células PC-3 induzida por sinvastatina 60 µM ou tert-butyl-hidroperóxido (t-BOOH) 500 µM. Tanto a sinvastatina quanto o t-BOOH causam transição de permeabilidade mitocondrial (TPM), seguida de morte celular por necrose. L-carnitina e piracetam protegeram contra a morte celular induzida por sinvastatina ou t-BOOH por meio de um mecanismo dose-dependente (1- 12 µM). Na avaliação da disfunção mitocondrial causada por sinvastatina ou t-BOOH, tanto a L-carnitina quanto o piracetam protegeram contra a perda de potencial de membrana mitocondrial de forma semelhante à ciclosporina A. As quedas nas velocidades de respiração de estado III e estado IV, (fosforilação e repouso), também foram prevenidas por L-carnitina, piracetam e ciclosporina A. Quando linhagens de células não tumorais (GN16-P6 e HaCaT) foram analisadas, observou-se que tanto Lcarnitina quanto o piracetam também protegeram contra a morte celular induzida por sinvastatina. Podemos concluir que nas células PC-3, estes compostos protegem contra necrose celular através da inibição da TPM e que em linhagens não tumorais estes compostos apresentam efeitos semelhantes. / Abstract: Statins are drugs widely used in the treatment of hypercholesterolemia. They are competitive inhibitors of 3-hydroxy 3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase preventing in this way, the synthesis of cholesterol. L-carnitine is synthesized from the essential aminoacids lysine and methionine in liver and kidney and plays na important role in the cell, where it is involved in fatty acid oxidation by acting as a cofactor in the transport of acyl groups across the inner mitochondrial membrane. Piracetam is a nootropic drug which function is to improve cognitive performance, and the functions involved in the processes of learning, memory, attention and consciousness. This study aimed to evaluate the protective action of L-carnitine or piracetam against necrosis in PC-3 cells induced by 60 µM simvastatin or 500 µM tertbutyl- hydroperoxide (t-BOOH). Both simvastatin and t-BOOH causes mitochondrial permeability transition (MPT) followed by necrosis. L-carnitine and piracetam protected against cell death induced by simvastatin or t-BOOH by a dose-dependent mechanism (1-12 µM). In the assessment of mitochondrial dysfunction caused by simvastatin or t- BOOH, L-carnitine or piracetam similarly to cyclosporin A protected against the loss of mitochondrial membrane potential. The decrease in state III or state IV respiration rates, were also prevented. When non-tumor cell lines (GN16-P6 and HaCaT) were analyzed, it was observed that both L-carnitine and piracetam also protected against cell death induced by simvastatin. We can conclude that these compounds protected against cell necrosis by inhibiting MPT in both tumor or non tumor cell lines. / Mestrado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Mestre em Fisiopatologia Médica

Orientadores: Anibal E. Vercesi, Luciane Carla Alberici / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicaas / Made available in DSpace on 2018-08-15T19:15:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guardia_PaoloGadioliLa_M.pdf: 2017398 bytes, checksum: 71295ad7aacb6f016fb0abb80fd36bf9 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (estatinas) são fármacos utilizados para diminuir os níveis plasmáticos de colesterol e são, geralmente, seguros e bem tolerados. Ocasionalmente esses fármacos induzem miotoxicidade, como miopatia e rabdomiólise, e hepatotoxicidade. Neste trabalho investigou-se o mecanismo, in vitro e in vivo, pelo qual as estatinas atuam sobre a respiração mitocondrial de biópsias de músculo esquelético e de fígado de ratos. A incubação (1 hora) de biópsias permeabilizadas de músculo sóleo (2-3 mg) com doses crescentes de sinvastatina reduziu a velocidade de respiração mitocondrial estimulada por ADP ou FCCP de forma dose-dependente e significativa (p<0,05). A inibição causada por 1 |iM de sinvastatina nas velocidades de respiração estimuladas por ADP e FCCP foi de respectivamente cerca de 25% e 27%. Em contraste, não houve alteração significativa na velocidade de respiração de repouso. O efeito de 1|iM de sinvastatina foi inibido pela incubação concomitante com 100 |uM de mevalonato (produto da enzima HMG-CoA redutase), ou 10 |JM de coenzima Q10 (um outro produto da via de síntese do colesterol). A redução na velocidade de respiração também foi inibida pela incubação concomitante com 1 mM de L-carnitina. A incubação com sinvastatina aumentou de forma significativa (p<0,05) a produção de lactato pelas biópsias musculares em cerca de 26%, efeito protegido pela incubação concomitante com mevalonato ou coenzima Q10 ou L-carnitina na mesma concentração descrita anteriormente. Por outro lado, esta mesma concentração de sinvastatina não provocou efeito algum sobre as velocidades de respiração de mitocôndrias isoladas de músculo de ratos. A incubação (1 hora) de biópsias hepáticas (2-3 mg) com doses crescentes de sinvastatina reduziu a respiração mitocondrial estimulada por ADP ou FCCP, sem alterar a respiração de repouso. Sinvastatina (5 uM) inibiu significativamente (p<0,05) a respiração estimulada por ADP e FCCP em cerca de 24% e 29% respectivamente. Esta inibição não foi sensível a 100 |iM de mevalonato ou 10 |iM de coenzima Q10 ou 1 mM de L-carnitina. Biópsias de músculo sóleo de ratos tratados durante 15 dias com 100 mg / kg (gavagem) de sinvastatina apresentaram velocidades de consumo de oxigênio reduzidas em todos os estados respiratórios. Este efeito foi inibido pela administração concomitante de L-carnitina 200 mg / kg (gavagem). / Abstract: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors (statins) are safe and well-tolerated therapeutic drugs, that occasionally induce myotoxicity such as myopathy and rhabdomyolysis, and hepatotocixity. Here, we investigated in vitro and in vivo the mechanisms of statin-induced toxicity on mitochondrial respiration of rat skeletal muscle and liver biopsies. One hour incubation of permeabilized soleus muscle biopsies (2-3 mg) with increasing doses of simvastatin (1 to 40 |iM) reduced ADP- or FCCP-stimulated mitochondrial respiration rate in a dose-dependent manner. The inhibition of ADP- or FCCP-stimulated mitochondrial respiration rate by simvastatin 1 |iM was 25% and 27%, respectively. No changes in rest respiration rate was observed. Simvastatin (1 |JM) inhibition of muscle respiration was prevented by coincubation with 100 |JM mevalonate, 10 |JM coenzyme Q10 or 1 mM L-carnitine. Simvastatin (1 |JM) also increased lactate production in muscle biopsies by 26%; this effect was prevented by the coincubation with mevalonate, coenzyme Q10 or L-carnitine. At the same concentration, simvastatin did not inhibit the respiration of isolated skeletal muscle mitochondria suggesting that simvastatin effect on mitochondrial respiration is not direct. Incubation (1 hour) of liver biopsies (2-3 mg) with increasing doses of simvastatin reduced ADP- or FCCP-stimulated mitochondrial respiration rate without changes in rest respiration rate. The lowest simvastatin concentration able to reduce liver biopsies respiration rates was 5 |JM, which promoted 24% and 29% inhibition in ADP- or FCCP-stimulated respiration rates, respectively. This was not modified by mevalonate, coenzyme Q10 or L-carnitine. Soleus muscle biopsies from rats treated during 15 days with simvastatin (100 mg/kg, p.o.) presented L-carnite sensitive inhibition of oxygen consumption rate in all respiratory states. / Mestrado / Medicina Experimental / Mestre em Fisiopatologia Médica