A presença de receptores de estrogênio no coração, músculo liso vascular e em centros cerebrais sugere a influência desse hormônio na regulação cardiovascular tanto durante o repouso quanto durante o estresse físico. O ojetivo desse estudo foi comparar as respostas hemodinâmicas e neurais ao exercício físico em 10 mulheres jovens (J) e em 10 mulheres pós-menopausa (PM). Métodos: A pressão arterial sistólica (PAS), média (PAM) e diastólica (PAD) foram analisadas pelo método oscilométrico (Dixtal), a freqüência cardíaca (FC) pelo ECG, a atividade nervosa simpática periférica (ANSP) pela microneurografia, pré, durante e pós-exercícios estáticos (E) e dinâmicos (D) a 10% e a 30% da contração voluntária máxima. Pós-exercícios a 30%, a circulação no antebraço foi ocluída (Ov) por 2 min. O fluxo sangüíneo no antebraço (FSA) foi mensurado pela pletismografia de oclusão venosa a ar e a resistência vascular periférica a partir da relação FSA / PAM. Os dados coletados durante o período de repouso, bem como os dados da Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) foram analisados através do teste t Studen. Os dados da sessão experimental (? e ?%; expressos em média mais ou menos erro padrão) foram comparados pela análise de variância ANOVA de dois caminhos para amostras dependentes sendo aceito como significante P<= 0,05. Resultados: Durante o período de repouso, as mulheres J apresentaram ANSP, PAS, PAM e PAD (registrados na perna) significantemente menores do que o grupo PM. O FSA apresentou maiores valores nas J quando comparadas às PM. Além disso, a RVP parece estar aumentada em PM, no entanto, os valores verificados não foram estatisticamente significantes. Durante o exercício J apresentaram variações relativas de ANSP significativamente maiores em resposta ao exercício E 10% e a 30% da CVM a qual é mantida durante a Ov e em resposta ao exercício D10% da CVM. As mulheres PM apresentaram variações relativas de FC significativamente maiores em resposta aos exercícios E 30% e D 30% que não se mantêm durante a Ov. Não houve diferença significante na MAPA durante o período de vigília, no entanto, durante o período de sono, os valores de PAD foram menores em J. A queda noturna foi significantemente maior em J do que em PM. Conclusões: O presente estudo demonstrou uma possível relação entre a atenuação da sensibilidade quimiorreflexa e o aumento do controle do comando central na população PM em resposta o exercício físico que pode estar relacionado ao estrogênio por si só ou à associação entre deficiência estrogênica e envelhecimento / The presence of estrogen receptors in the heart, vascular smooth muscle, autonomic brain centers suggest it\'s possible involvement in the regulation of cardiovascular system during and during physical stress.Objective: The aim of this study was to compare haemodynamic and neural responses to physical exercise in 10 young women (Y) and 10 women post menopause (PM).Methods: Systolic Blood Pressure (SBP), Mean Blood Pressure (MBP) and Diastolic Blood Pressure (DBP) were registered by the oscilometric method (Dixtal), heart rate (HR) by ECG, muscle sympathetic nerve activity (MSNA) was accessed by microneurography, before, during and after static (S) and dynamic (D) exercise at 10% and 30% of maximal voluntary contraction (MVC). Post exercise flow ischemia (PEI) was performed for 2 minutes after the exercise at 30% MVC. Muscle blood flow (MBF) was registered by venous occlusion pletismography. Vascular resistance (VR) was calculated by MBP/MBF. The data form 24h Ambulatory Blood Pressure (ABP) and rest period were compared by the t Student test. During exercise MSNA, SBP, DBP, MBP, HR (? and ?%; mean ± standard error) data were analyzed by using two-way within-subject factors repeated-measures ANOVA, values of p<=0.05 were considered to be statistically significant. Results: During the rest period, Y had MSNA, SBP,MBP and DBP (registered in the leg) significantly lower than PM. MBF was superior in Y when compared to PM. Besides that, VR seems to be greater in PM than in Y, even though these values were not statistically significant. During exercise, Y had relative variations of MSNA significantly grater than PM during S 10% and S 30% MVC exercise which is maintained during PEI, and at D 10% MVC exercise. PM women had relative variations of HR significantly grater than Y during exercise at 30% (static and dynamic) which was not maintained at PEI. There were no significant differences at 24h ABP during day time registers, but during night time, DBP is significantly lower in the Y. Night time fall was bigger in the Y when compared to PM. Conclusion: The present study showed a possible relation between the attenuation of chemioreflex sensibility and the increase in the central command control in the PM during exercise. This response might be associated to lack of estrogen its self or to the association of estrogen deficiency and aging

INTRODUÇÃO: Prévios estudos demonstraram que o treinamento físico melhora o controle barorreflexo da freqüência cardíaca em ratos geneticamente hipertensos. Contudo, o efeito do treinamento físico no controle barorreflexo da atividade nervosa simpática e da freqüência cardíaca em pacientes com hipertensão não é conhecido. Desta forma, foram objetivos deste estudo testar as hipóteses de que o treinamento físico poderia melhorar o controle barorreflexo da atividade nervosa simpática muscular (ANSM) e da freqüência cardíaca em pacientes hipertensos, e que o treinamento físico poderia reduzir os níveis de ANSM e pressão arterial nesses pacientes. MÉTODOS: Vinte pacientes hipertensos, sem uso de medicamentos, foram subdivididos em dois grupos: grupo hipertenso treinado (n=11, idade: 46±2 anos) e grupo hipertenso sedentário (n=9, idade: 42±2 anos). Um grupo de indivíduos normotensos pareados por idade (n=12, idade: 42±2 anos) também foi estudado. O controle barorreflexo da ANSM (microneurografia) e da freqüência cardíaca (ECG) foram avaliados pelo método de infusão venosa de doses crescentes de fenilefrina e nitroprussiato de sódio, e analisados pela equação de regressão linear. A pressão arterial foi medida batimento a batimento pelo método oscilométrico automático. O treinamento físico consistiu de três sessões por semana, com duração de 60 minutos cada, por um período de 4 meses. RESULTADOS: Antes das intervenções, em condições basais, os níveis de pressão arterial e ANSM foram semelhantes entre os grupos hipertensos, mas significativamente aumentados quando comparados com o grupo normotenso. O controle barorreflexo da ANSM e da freqüência cardíaca foi semelhante entre os grupos hipertensos, mas significativamente diminuídos quando comparados ao grupo normotenso. Nos pacientes hipertensos, o treinamento físico reduziu os níveis de pressão arterial (P<0,01) e ANSM (P<0,01), e significativamente aumentou o controle barorreflexo da ANSM e da freqüência cardíaca durante aumentos (P<0,01 e P<0,03, respectivamente) e diminuições (P<0,01 e P<0,03, respectivamente) na pressão arterial. Além disso, após o treinamento físico, não foi mais observada, a diferença inicial na sensibilidade barorreflexa arterial entre os pacientes hipertensos e indivíduos normotensos. Nenhuma mudança significativa foi observada no grupo hipertenso sedentário. CONCLUSÔES: O treinamento físico restaura o controle barorreflexo da ANSM e da freqüência cardíaca em pacientes hipertensos. Adicionalmente, o treinamento físico normaliza os níveis da ANSM e reduz os níveis de pressão arterial nesses pacientes. / Previous studies demonstrated that exercise training improves the baroreflex control of heart rate in spontaneously hypertensive rats. However, the effects of exercise training on baroreflex control of sympathetic nerve activity and heart rate in patients with hypertension are unknown. We hypothesized that exercise training would improve baroreflex control of muscle sympathetic nerve activity (MSNA) and heart rate in hypertensive patients and that exercise training would reduce MSNA and blood pressure in these patients. Twenty never-treated hypertensive patients were randomly divided into 2 groups: exercise-trained (n=11, age: 46±2 years) and untrained (n=9, age: 42±2 years) patients. An age-matched normotensive exercise-trained group (n=12, age: 42±2 years) was also studied. Baroreflex control of MSNA (microneurography) and heart rate (ECG) was assessed by stepwise intravenous infusions of phenylephrine and sodium nitroprusside and analyzed by linear regression. Blood pressure was monitored on a beat-to-beat basis. Exercise training consisted of three 60-minute exercise sessions per week for 4 months. Under baseline conditions (before training), blood pressure and MSNA were similar between hypertensive groups but significantly increased when compared with the normotensive group. Baroreflex control of MSNA and heart rate was similar between hypertensive groups but significantly decreased when compared with the normotensive group. In hypertensive patients, exercise training significantly reduced blood pressure (P<0.01) and MSNA (P<0.01) levels and significantly increased baroreflex control of MSNA and heart rate during increases (P<0.01 and P<0.03, respectively) and decreases (P<0.01 and P<0.03, respectively) in blood pressure. The baseline (preintervention) difference in baroreflex sensitivity between hypertensive patients and normotensive individuals was no longer observed after exercise training. No significant changes were found in untrained hypertensive patients. In conclusion, exercise training restores the baroreflex control of MSNA and heart rate in hypertensive patients. In addition, exercise training normalizes MSNA and decreases blood pressure levels in these patients.

INTRODUÇÃO: O consumo moderado de vinho tinto está inversamente associado ao desenvolvimento de doença cardiovascular. Efeitos do vinho tinto no sistema nervoso simpático e na reatividade vascular não estão totalmente esclarecidos. MÉTODOS: Foi avaliada a atividade simpática do nervo muscular e a dilatação mediada pelo fluxo na artéria braquial por ultrassom em 10 indivíduos hipercolesterolêmicos, 9 hipertensos e 7 controles antes e após o consumo de vinho tinto durante 15 dias. Medidas hemodinâmicas foram realizadas com Finometer: pressão arterial sistólica, diastólica, freqüência cardíaca, débito cardíaco e resistência vascular sistêmica foram calculados continuamente durante a microneurografia. Para avaliação da atividade simpática, utilizou-se punção de nervo fibular - esta foi medida como bursts/min durante período basal, teste do gelo e exercício estático com 30% da contração voluntária máxima. RESULTADOS: Após 15 dias de vinho tinto, a atividade simpática aumentou de forma significante em hipertensos e hipercolesterolêmicos (p < 0,05); porém, a dilatação mediada pelo fluxo aumentou somente em hipercolesterolêmicos (p < 0,05). As pressões arteriais sistólica e diastólica não apresentaram mudança significante. Não houve mudança na freqüência cardíaca. Houve aumento do débito cardíaco em controles, diminuição da resistência arterial sistêmica durante o gelo em controles no período basal. CONCLUSÃO: O consumo de vinho tinto aumentou a atividade simpática em hipertensos e hipercolesterolêmicos; porém, somente estes experimentaram melhoria da função endotelial, o que sugere diferentes mecanismos na regulação da função endotelial. / Introduction: Moderate red wine intake is inversely associated with development of cardiovascular disease. Red wine effects in sympathetic activity and vascular reactivity are not fully understood. Methods: Muscle sympathetic nerve activity and flow mediated dilatation of brachial artery by ultrasound were evaluated in 10 hypercholesterolemic, 9 hypertensive, and 7 controls subjects before and after red wine intake during 15 days. Hemodynamic measures were done with Finometer: arterial blood pressure, heart rate, cardiac output, and systemic vascular resistance were assessed during mycroneurography. The sympathetic activity was evaluated during baseline, cold test and isometric exercise. Results: After 15 days of red wine intake, sympathetic activity increased significantly in hypertensives and hypercholesterolemics (p < 0.05). On the other hand, flow mediated dilation increased after red wine only in hypercholesterolemics (p < 0.05). Systolic and diastolic blood pressure as well as heart rate did not change significantly. Cardiac output increased in controls and systemic vascular resistance decreased during cold test in controls. Conclusion: There were similar increases in sympathetic activity in hypertensive and hypercholesterolemic subjects; however, endothelial function was restored only in the latter group, which suggests different mechanisms regulating endothelial function.

Baseado na hipótese de que a modulação do estresse oxidativo cardíaco é diretamente associada à ativação de vias de sinalização de crescimento celular, propomos estudar o perfil oxidativo cardíaco em modelos de hipertrofia cardíaca patológica (HCP) e fisiológica (HCF). Além disso, buscamos verificar se existe associação deste perfil com a ativação de vias de sinalização de crescimento celular, bem como com a função cardíaca e se isto é influenciado pelo exercício físico e pelos sistemas reninaangiotensina (SRA) e nervoso simpático (SNS). Para isso, desenvolvemos cinco trabalhos onde avaliamos parâmetros funcionais, morfológicos, bioquímicos e moleculares que permitem avaliação dos mecanismos relacionados com o objetivo desta tese. No primeiro artigo (I), mostramos o efeito do exercício em animais SHR sobre a diminuição do estresse oxidativo e da atividade simpática cardíaca, avaliada através da concentração de noradrenalina no coração. Esses parâmetros apresentaram fortes correlações com a redução da hipertrofia cardíaca patológica hipertensiva. Este primeiro estudo mostrou que atividade do SNS sobre o coração está associada ao aumento do estresse oxidativo, podendo, então, estimular o desenvolvimento da HCP. No segundo estudo (artigo II), buscamos comparar o perfil oxidativo cardíaco em ratos normotensos e hipertensos e associar estes parâmetros com a ativação de vias de sinalização intracelulares. Verificamos que os animais SHR com hipertensão estabelecida apresentam elevado estresse oxidativo cardíaco, e isto está fortemente associado com o índice de hipertrofia cardíaca (IHC) e com a ativação da p38. Por outro lado, verificamos uma associação inversa entre o dano protéico oxidativo e a ativação da ERK1/2. Os resultados demonstram, assim, que animais SHR com hipertensão estabelecida e HCP, apresentam um quadro de estresse oxidativo cardíaco, e isso pode determinar o predomínio da ativação de vias pró-apoptóticas, em detrimento das vias de sobrevivência celular. Após, realizamos o terceiro estudo (artigo III), onde avaliamos o efeito do enalapril, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) sobre os parâmetros avaliados no estudo anterior. Mostramos através do uso do enalapril, que o SRA estimula o estresse oxidativo cardíaco e a ativação da p38 nos animais SHR com hipertensão estabelecida e HCP. No entanto, este sistema não exerce influência sobre a Akt e a ERK1/2 nesta fase da hipertensão. Na seqüência, o artigo IV possibilitou a avaliação do perfil oxidativo cardíaco e das vias e fatores relacionados com o crescimento celular e o desenvolvimento da HCF induzida pelo exercício de natação. Demonstramos, através deste estudo, que o estresse oxidativo e o desequilíbrio redox não estão diretamente relacionados com o desenvolvimento da HCF, uma vez que estes estavam diminuídos nos animais treinados. No entanto, verificamos o aumento da fosforilação da Akt e da ERK1/2 na HCF, e esta ativação de vias relacionadas ao crescimento celular pode estar sendo estimulada pelo SRA, provavelmente via fatores de crescimento, como o EGF avaliado neste estudo. Assim, realizamos o último trabalho (artigo V) onde avaliamos os efeitos induzidos pelo exercício sobre a redução da HCP de animais SHR, e a participação do SRA nesses mecanismos. Verificamos que o exercício isolado diminuiu o estresse oxidativo cardíaco, como já havíamos observado no artigo I, mas também demonstramos que esse efeito parece determinar a diminuição da ativação da p38 e o aumento da Akt. Esses achados indicam que o exercício parece reduzir os fatores pró-apoptóticos cardíacos e estimular mecanismos de sobrevivência, que no final resultam na melhora da função cardíaca. A participação do SRA nesse mecanismo benéfico do exercício parece ser discreta pela sua possível redução, porém influencia a ativação da Akt na regressão da HCP. Dessa forma, concluímos que o estresse oxidativo está diretamente associado ao desenvolvimento da HCP possivelmente promovendo o desequilíbrio entre vias de sobrevivência e apoptose celulares, determinando assim, em condições patológicas, o predomínio da última. Nessas condições, o SRA e o SNS são importantes por estimular esse quadro de estresse oxidativo, e o exercício, pelo contrário, atua sobre esses sistemas melhorando o estado geral cardíaco. Em condições fisiológicas, a ativação de vias relacionadas ao crescimento celular passa a desempenhar um papel chave na determinação da HCF, e isso se deve à participação do SRA e de fatores de crescimento sobre o coração. / Considering that oxidative stress is directly associated with cell growth pathways activation, the aim of this study was to assess cardiac oxidative stress profile in rat models of physiological (HCF) and pathological (HCP) cardiac hypertrophy. In addition, we aimed to verify whether an association exists with intracellular pathways activation and cardiac function. The participation of renin-angiotensin (SRA) and sympathethic nervous (SNS) systems and exercise training effect on cardiac hypertrophy were also assessed. Therefore, we have evaluated functional, morphological, biochemical, and molecular parameters to assess hypertrophic mechanisms. The first study (I) demonstrated in spontaneously hypertensive rats (SHR) that exercise training decreased cardiac oxidative stress and sympathetic activity, assessed through cardiac norepinephrine concentration. The data were strongly correlated with the reduction of pathological cardiac hypertrophy. The first study therefore has shown that cardiac SNS activity is associated with the increase of oxidative stress, which could determine HCP. In the second study (II), we aimed to compare the cardiac oxidative status between normotensive and hypertensive rats, and to establish an association with intracellular pathways activation. We have observed that SHR with established hypertension have increased cardiac oxidative stress, and it was directly associated the cardiac hypertrophy index (CHI) and with p38 activation. On the other hand, it was verified negative correlation between protein oxidative damage and ERK1/2 activation. Thus, the results indicate that SHR with established hypertension and HCP have high oxidative stress, which could determine the predominance of proapoptotic mechanisms. Next, the third study (III) has evaluated an angiotensin-converting enzyme (ECA) inhibitor, enalapril, effect on the same parameters assessed in article II. We have shown in SHR with established hypertension that SRA stimulates cardiac oxidative stress and p38 activation, whereas enalapril has not modified Akt and ERK1/2 activation. The fourth study (IV) investigated cardiac oxidative profile and cell grouth related pathways on swimming training-induced HCF. We have demonstrated that the decrease of oxidative stress and the enhanced redox status were not directly associated with IHC. However, we verified increased Akt and ERK1/2 phosphorilation on HCF. This pathways response may be stimulated by SRA through increasing growth factors such as EGF. Thus, the fifth study (V) associated exercise training and enalapril to assess the exercise effect and SRA participation on hypertrophic mechanisms. It was demonstrated that only exercise decreased cardiac oxidative stress, as previously observed in article I, but it has also decreased p38 activation while increased Akt. The findings indicate that, in SHR, exercise may decreases cardiac proapoptotic factors and stimulates survival mechanisms, improving the cardiac function. Moreover, in SHR it is possible that exercise induces the decrease of angiotensin II or inhibits its action whereas it was also observed a small SRA participation in trained SHR by enalapril-induced decrease of Akt phosphorilation. Therefore, the overall results indicate that oxidative stress is directly associated with HCP and might promote the imbalance between cell survival and proapoptotic pathways. Moreover, SRA and SNS stimulate cardiac oxidative stress while exercise improves the overall cardiac function. On the other hand, in physiologic conditions, the activation of cell growth-related pathways exerts a key role on HCF development, and it depends on SRA participation.

Introdução: Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença fatal e com prognóstico reservado, que afeta negativamente a qualidade de vida dos pacientes. O remodelamento progressivo da vasculatura pulmonar leva a um aumento da resistência vascular e da pressão arterial pulmonar, que geralmente culmina em falência ventricular direita. A função do ventrículo direito e a função simpática e parassimpática são grandes determinantes da capacidade funcional e do prognóstico desta doença. Sendo assim, a avaliação da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) pode fornecer informações relevantes sobre o controle autonômico, pois expressa quantitativamente o resultado das ações dos sistemas nervosos simpático e parassimpático sobre o sistema cardiovascular. Objetivo: Este estudo teve como objetivo investigar o balanço simpatovagal na HAP em situações de hipertrofia (grupo HAP-H) e de dilatação (grupo HAP-D) ventricular direita. Hipótese: Na hipertrofia, o balanço autonômico está menos comprometido do que na dilatação do ventrículo. Materiais e métodos: Foi realizado um exame de eletrocardiograma (ECG) em pacientes com HAP e hipertrofia ventricular direita (n=6), com HAP e dilatação ventricular direita (n=9) e em pacientes sem doença diagnosticada (n=5), para avaliação do sistema simpático e parassimpático pela análise espectral. Além disso, foi elaborado um banco de dados com informações dos exames previamente realizados pelos pacientes com HAP para avaliação dos parâmetros hemodinâmicos. Resultados e discussão: Os principais achados desse estudo foram que o balanço simpatovagal, visto pela relação entre as componentes de baixa frequência (LF) e alta frequência (HF) e pela VFC, tiveram uma piora significativa nos grupos HAP-H (LF/HF=0,54±0,38; VFC=1006,8±403 m/s2) e HAP-D (LF/HF=2,05±1,2; VFC=381±100 m/s2), quando comparados com o grupo controle (LF/HF=0,44±0,39; VFC=1916,6±656m/s2). Além disso, a VFC foi significativamente menor no grupo HAP-D do que no HAP-H. Em conjunto, esses resultados demonstram que a dilatação do ventrículo foi acompanhada de maior prejuízo no controle reflexo da frequência cardíaca. Conclusão: Nossos resultados indicam que, na HAP, a cardiomiopatia dilatada está associada com um maior comprometimento no balanço simpático versus parassimpático quando comparada à cardiomiopatia hipertrófica.

Baseado na hipótese de que a modulação do estresse oxidativo cardíaco é diretamente associada à ativação de vias de sinalização de crescimento celular, propomos estudar o perfil oxidativo cardíaco em modelos de hipertrofia cardíaca patológica (HCP) e fisiológica (HCF). Além disso, buscamos verificar se existe associação deste perfil com a ativação de vias de sinalização de crescimento celular, bem como com a função cardíaca e se isto é influenciado pelo exercício físico e pelos sistemas reninaangiotensina (SRA) e nervoso simpático (SNS). Para isso, desenvolvemos cinco trabalhos onde avaliamos parâmetros funcionais, morfológicos, bioquímicos e moleculares que permitem avaliação dos mecanismos relacionados com o objetivo desta tese. No primeiro artigo (I), mostramos o efeito do exercício em animais SHR sobre a diminuição do estresse oxidativo e da atividade simpática cardíaca, avaliada através da concentração de noradrenalina no coração. Esses parâmetros apresentaram fortes correlações com a redução da hipertrofia cardíaca patológica hipertensiva. Este primeiro estudo mostrou que atividade do SNS sobre o coração está associada ao aumento do estresse oxidativo, podendo, então, estimular o desenvolvimento da HCP. No segundo estudo (artigo II), buscamos comparar o perfil oxidativo cardíaco em ratos normotensos e hipertensos e associar estes parâmetros com a ativação de vias de sinalização intracelulares. Verificamos que os animais SHR com hipertensão estabelecida apresentam elevado estresse oxidativo cardíaco, e isto está fortemente associado com o índice de hipertrofia cardíaca (IHC) e com a ativação da p38. Por outro lado, verificamos uma associação inversa entre o dano protéico oxidativo e a ativação da ERK1/2. Os resultados demonstram, assim, que animais SHR com hipertensão estabelecida e HCP, apresentam um quadro de estresse oxidativo cardíaco, e isso pode determinar o predomínio da ativação de vias pró-apoptóticas, em detrimento das vias de sobrevivência celular. Após, realizamos o terceiro estudo (artigo III), onde avaliamos o efeito do enalapril, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) sobre os parâmetros avaliados no estudo anterior. Mostramos através do uso do enalapril, que o SRA estimula o estresse oxidativo cardíaco e a ativação da p38 nos animais SHR com hipertensão estabelecida e HCP. No entanto, este sistema não exerce influência sobre a Akt e a ERK1/2 nesta fase da hipertensão. Na seqüência, o artigo IV possibilitou a avaliação do perfil oxidativo cardíaco e das vias e fatores relacionados com o crescimento celular e o desenvolvimento da HCF induzida pelo exercício de natação. Demonstramos, através deste estudo, que o estresse oxidativo e o desequilíbrio redox não estão diretamente relacionados com o desenvolvimento da HCF, uma vez que estes estavam diminuídos nos animais treinados. No entanto, verificamos o aumento da fosforilação da Akt e da ERK1/2 na HCF, e esta ativação de vias relacionadas ao crescimento celular pode estar sendo estimulada pelo SRA, provavelmente via fatores de crescimento, como o EGF avaliado neste estudo. Assim, realizamos o último trabalho (artigo V) onde avaliamos os efeitos induzidos pelo exercício sobre a redução da HCP de animais SHR, e a participação do SRA nesses mecanismos. Verificamos que o exercício isolado diminuiu o estresse oxidativo cardíaco, como já havíamos observado no artigo I, mas também demonstramos que esse efeito parece determinar a diminuição da ativação da p38 e o aumento da Akt. Esses achados indicam que o exercício parece reduzir os fatores pró-apoptóticos cardíacos e estimular mecanismos de sobrevivência, que no final resultam na melhora da função cardíaca. A participação do SRA nesse mecanismo benéfico do exercício parece ser discreta pela sua possível redução, porém influencia a ativação da Akt na regressão da HCP. Dessa forma, concluímos que o estresse oxidativo está diretamente associado ao desenvolvimento da HCP possivelmente promovendo o desequilíbrio entre vias de sobrevivência e apoptose celulares, determinando assim, em condições patológicas, o predomínio da última. Nessas condições, o SRA e o SNS são importantes por estimular esse quadro de estresse oxidativo, e o exercício, pelo contrário, atua sobre esses sistemas melhorando o estado geral cardíaco. Em condições fisiológicas, a ativação de vias relacionadas ao crescimento celular passa a desempenhar um papel chave na determinação da HCF, e isso se deve à participação do SRA e de fatores de crescimento sobre o coração. / Considering that oxidative stress is directly associated with cell growth pathways activation, the aim of this study was to assess cardiac oxidative stress profile in rat models of physiological (HCF) and pathological (HCP) cardiac hypertrophy. In addition, we aimed to verify whether an association exists with intracellular pathways activation and cardiac function. The participation of renin-angiotensin (SRA) and sympathethic nervous (SNS) systems and exercise training effect on cardiac hypertrophy were also assessed. Therefore, we have evaluated functional, morphological, biochemical, and molecular parameters to assess hypertrophic mechanisms. The first study (I) demonstrated in spontaneously hypertensive rats (SHR) that exercise training decreased cardiac oxidative stress and sympathetic activity, assessed through cardiac norepinephrine concentration. The data were strongly correlated with the reduction of pathological cardiac hypertrophy. The first study therefore has shown that cardiac SNS activity is associated with the increase of oxidative stress, which could determine HCP. In the second study (II), we aimed to compare the cardiac oxidative status between normotensive and hypertensive rats, and to establish an association with intracellular pathways activation. We have observed that SHR with established hypertension have increased cardiac oxidative stress, and it was directly associated the cardiac hypertrophy index (CHI) and with p38 activation. On the other hand, it was verified negative correlation between protein oxidative damage and ERK1/2 activation. Thus, the results indicate that SHR with established hypertension and HCP have high oxidative stress, which could determine the predominance of proapoptotic mechanisms. Next, the third study (III) has evaluated an angiotensin-converting enzyme (ECA) inhibitor, enalapril, effect on the same parameters assessed in article II. We have shown in SHR with established hypertension that SRA stimulates cardiac oxidative stress and p38 activation, whereas enalapril has not modified Akt and ERK1/2 activation. The fourth study (IV) investigated cardiac oxidative profile and cell grouth related pathways on swimming training-induced HCF. We have demonstrated that the decrease of oxidative stress and the enhanced redox status were not directly associated with IHC. However, we verified increased Akt and ERK1/2 phosphorilation on HCF. This pathways response may be stimulated by SRA through increasing growth factors such as EGF. Thus, the fifth study (V) associated exercise training and enalapril to assess the exercise effect and SRA participation on hypertrophic mechanisms. It was demonstrated that only exercise decreased cardiac oxidative stress, as previously observed in article I, but it has also decreased p38 activation while increased Akt. The findings indicate that, in SHR, exercise may decreases cardiac proapoptotic factors and stimulates survival mechanisms, improving the cardiac function. Moreover, in SHR it is possible that exercise induces the decrease of angiotensin II or inhibits its action whereas it was also observed a small SRA participation in trained SHR by enalapril-induced decrease of Akt phosphorilation. Therefore, the overall results indicate that oxidative stress is directly associated with HCP and might promote the imbalance between cell survival and proapoptotic pathways. Moreover, SRA and SNS stimulate cardiac oxidative stress while exercise improves the overall cardiac function. On the other hand, in physiologic conditions, the activation of cell growth-related pathways exerts a key role on HCF development, and it depends on SRA participation.

Introdução: Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença fatal e com prognóstico reservado, que afeta negativamente a qualidade de vida dos pacientes. O remodelamento progressivo da vasculatura pulmonar leva a um aumento da resistência vascular e da pressão arterial pulmonar, que geralmente culmina em falência ventricular direita. A função do ventrículo direito e a função simpática e parassimpática são grandes determinantes da capacidade funcional e do prognóstico desta doença. Sendo assim, a avaliação da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) pode fornecer informações relevantes sobre o controle autonômico, pois expressa quantitativamente o resultado das ações dos sistemas nervosos simpático e parassimpático sobre o sistema cardiovascular. Objetivo: Este estudo teve como objetivo investigar o balanço simpatovagal na HAP em situações de hipertrofia (grupo HAP-H) e de dilatação (grupo HAP-D) ventricular direita. Hipótese: Na hipertrofia, o balanço autonômico está menos comprometido do que na dilatação do ventrículo. Materiais e métodos: Foi realizado um exame de eletrocardiograma (ECG) em pacientes com HAP e hipertrofia ventricular direita (n=6), com HAP e dilatação ventricular direita (n=9) e em pacientes sem doença diagnosticada (n=5), para avaliação do sistema simpático e parassimpático pela análise espectral. Além disso, foi elaborado um banco de dados com informações dos exames previamente realizados pelos pacientes com HAP para avaliação dos parâmetros hemodinâmicos. Resultados e discussão: Os principais achados desse estudo foram que o balanço simpatovagal, visto pela relação entre as componentes de baixa frequência (LF) e alta frequência (HF) e pela VFC, tiveram uma piora significativa nos grupos HAP-H (LF/HF=0,54±0,38; VFC=1006,8±403 m/s2) e HAP-D (LF/HF=2,05±1,2; VFC=381±100 m/s2), quando comparados com o grupo controle (LF/HF=0,44±0,39; VFC=1916,6±656m/s2). Além disso, a VFC foi significativamente menor no grupo HAP-D do que no HAP-H. Em conjunto, esses resultados demonstram que a dilatação do ventrículo foi acompanhada de maior prejuízo no controle reflexo da frequência cardíaca. Conclusão: Nossos resultados indicam que, na HAP, a cardiomiopatia dilatada está associada com um maior comprometimento no balanço simpático versus parassimpático quando comparada à cardiomiopatia hipertrófica.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ceilândia, Programa de Pós-Graduação Strictu-Sensu em Ciências e Tecnologias em Saúde, 2014. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2014-06-06T16:16:18Z No. of bitstreams: 1 2014_FilipeVargasSiqueiraCampos.pdf: 2793165 bytes, checksum: 7e2edcb4a44079097a4e1a130542478e (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-06-09T12:06:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_FilipeVargasSiqueiraCampos.pdf: 2793165 bytes, checksum: 7e2edcb4a44079097a4e1a130542478e (MD5) / Made available in DSpace on 2014-06-09T12:06:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_FilipeVargasSiqueiraCampos.pdf: 2793165 bytes, checksum: 7e2edcb4a44079097a4e1a130542478e (MD5) / Introdução: A Neuro-estimulação Elétrica Transcutânea (TENS) é uma técnica de tratamento capaz de modular o sistema nervoso autônomo e o ergorreflexo. No entanto, achados na literatura sobre os efeitos hemodinâmicos induzidos pela TENS são escassos e controversos (lacuna 1). Assim como relatos sobre os efeitos desta terapia nas respostas cardiovasculares e desempenho muscular durante exercício resistido em indivíduos com insuficiência cardíaca (lacuna 2). Objetivo: O objetivo da presente dissertação é estudar ambas lacunas do conhecimento supracitadas. Método: Para responder o 1o objetivo, foi realizada uma revisão sistemática e metanálise comparando os efeitos hemodinâmicos (pressão arterial sistólica e diastólica e frequência cardíaca) da TENS com efeitos de terapia controle ou placebo apresentados em estudos prévios. Para responder o 2o objetivo, foi realizado um estudo experimental do tipo ensaio clínico randomizado e controlado do tipo cruzamento. Resultados: Objetivo 1: Foram encontrados 6 estudos avaliando os efeitos da TENS na pressão arterial diastólica e sistólica e na frequência cardíaca. Na comparação dos dados, observou-se redução da pressão sistólica de 4,22 mmHg (p<0,000), da pressão diastólica de 2,59 mmHg (p=0,002) e da frequência cardiaca de 2,61 bpm (p=0,04). Objetivo 2: Durante o exercício isocinético de membro inferior com aplicação da TENS em gânglios tóracocervicais, não foi observado efeitos da terapia na resposta cardiovascular e no desempenho do exercício. Conclusão: Objetivo 1: A TENS promove redução significativa de medidas hemodinâmicas, apresentando-se como uma potencial estratégia de tratamento. Objetivo 2: A TENS posicionada em regiões tóraco-cervicais não demonstrou efeitos durante exercício de membros inferiores em indivíduos com insuficiência cardíaca isquêmica. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Introduction: Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS) is a treatment technique able to promote autonomic and ergoreflex modulation. However, findings in the literature on hemodynamic effects induced by TENS are scarce and controversial (gap 1). Just like reports on the effects of this therapy on cardiovascular responses and muscle performance during resistance exercise in heart failure patients (gap 2). Objective: The aim of this thesis is to study both the aforementioned knowledge gaps. Method: To answer 1st aim, a systematic review and meta-analysis was performed comparing the hemodynamic effects (systolic and diastolic blood pressure and heart rate) induced by TENS to placebo or control effects presented in previous studies. To answer 2nd aim, a clinical trial randomized and controlled, crossover type, was performed. Results: 1st aim: 6 studies were found evaluating the TENS effects on blood pressure and heart rate. The data comparison: showed a systolic blood pressure reduction of 4.22 mmHg (p<0.000), diastolic blood pressure reduction of 2.59 mmHg (p=0.002) and heart rate reduction of 2.61 bpm (p=0.04). 2nd aim: During the isokinetic leg exercise with TENS applied in thorac-cervical ganglia, no significant TENS effects on cardiovascular response and exercise performance was observed. Conclusion: 1st aim: TENS significantly reduces the hemodynamic measurements. TENS may be considered as a potential strategy treatment. 2nd aim: TENS applied in thoracic-cervical ganglia showed no effect during lower limb resistance exercise in ischemic heart failure patients.

Dados recentes mostram que o remodelamento ósseo está sujeito ao controle do SNC, com o SNS. Para tanto, avaliamos o (CLO) e a morfologia da (LE) do fêmur de camundongos de 21 dias de idade selvagens (WT) e Knockout (KO) para a2CAR, tratados, para mimetizar o hipertiroidismo (Hiper) ou tratados para indução do hipotiroidismo (Hipo). Os animais KO eutiroideos (Eut) apresentaram uma desorganização da ZP e aumento do número de CHM da LE. Nos animais WT, o Hipo promoveu redução do CLO, desorganização da ZP e diminuição do número de CHM. O Hipo promoveu efeitos contrários na LE dos animais KO em relação aos animais WT, sendo capaz de reverter, parcialmente, a desorganização da ZP dos camundongos KO Eut, além de resultar em maior número de CHM, em relação aos animais WT Hipo. Já o Hiper levou a aumento do número de CH nos animais WT e redução nos animais KO. Os animais KO Hiper apresentaram diminuição de CHM, quando comparados aos animais WT Hiper. Esses achados reforçam as hipóteses de que o SNS regula o CLO via a2CAR e que o HT e SNS interagem para regular o CLO. / Recent data show that bone remodeling is under control of the CNS, with the SNS. Thus, we evaluated the bone growth and the morphology of the femoral EGP of 21- day old female wild-type (WT) and a2CAR-/- mice (KO), treated to mimic hyperthyroidism (Hyper), or treated for hypothyroidism (Hypo). The euthyroid KO mice had a disorganization of PZ and increase in the number of MHC of the EGP. In WT animals, Hypo promoted a significant reduction in the BLG, PZ disorganization and a decreased number of MHC. Hypo promoted opposite effects in EGP of KO compared to WT mice. Hypo was able to partially revert the PZ disorganization observed in euthyroid KO, and resulted in a greater number of MHC compared to WT Hypo. On the other hand, Hyper caused an increase in the number of HC in WT mice and a reduction in KO mice. Furthermore, Hyper KO animals showed a reduction in the number of MHC, when compared to the Hyper WT mice. These findings support the hypothesis that the SNS regulates the BLG via a2CAR and that the interaction between SNS and TH can regulate the BLG.

Baseado na hipótese de que a modulação do estresse oxidativo cardíaco é diretamente associada à ativação de vias de sinalização de crescimento celular, propomos estudar o perfil oxidativo cardíaco em modelos de hipertrofia cardíaca patológica (HCP) e fisiológica (HCF). Além disso, buscamos verificar se existe associação deste perfil com a ativação de vias de sinalização de crescimento celular, bem como com a função cardíaca e se isto é influenciado pelo exercício físico e pelos sistemas reninaangiotensina (SRA) e nervoso simpático (SNS). Para isso, desenvolvemos cinco trabalhos onde avaliamos parâmetros funcionais, morfológicos, bioquímicos e moleculares que permitem avaliação dos mecanismos relacionados com o objetivo desta tese. No primeiro artigo (I), mostramos o efeito do exercício em animais SHR sobre a diminuição do estresse oxidativo e da atividade simpática cardíaca, avaliada através da concentração de noradrenalina no coração. Esses parâmetros apresentaram fortes correlações com a redução da hipertrofia cardíaca patológica hipertensiva. Este primeiro estudo mostrou que atividade do SNS sobre o coração está associada ao aumento do estresse oxidativo, podendo, então, estimular o desenvolvimento da HCP. No segundo estudo (artigo II), buscamos comparar o perfil oxidativo cardíaco em ratos normotensos e hipertensos e associar estes parâmetros com a ativação de vias de sinalização intracelulares. Verificamos que os animais SHR com hipertensão estabelecida apresentam elevado estresse oxidativo cardíaco, e isto está fortemente associado com o índice de hipertrofia cardíaca (IHC) e com a ativação da p38. Por outro lado, verificamos uma associação inversa entre o dano protéico oxidativo e a ativação da ERK1/2. Os resultados demonstram, assim, que animais SHR com hipertensão estabelecida e HCP, apresentam um quadro de estresse oxidativo cardíaco, e isso pode determinar o predomínio da ativação de vias pró-apoptóticas, em detrimento das vias de sobrevivência celular. Após, realizamos o terceiro estudo (artigo III), onde avaliamos o efeito do enalapril, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) sobre os parâmetros avaliados no estudo anterior. Mostramos através do uso do enalapril, que o SRA estimula o estresse oxidativo cardíaco e a ativação da p38 nos animais SHR com hipertensão estabelecida e HCP. No entanto, este sistema não exerce influência sobre a Akt e a ERK1/2 nesta fase da hipertensão. Na seqüência, o artigo IV possibilitou a avaliação do perfil oxidativo cardíaco e das vias e fatores relacionados com o crescimento celular e o desenvolvimento da HCF induzida pelo exercício de natação. Demonstramos, através deste estudo, que o estresse oxidativo e o desequilíbrio redox não estão diretamente relacionados com o desenvolvimento da HCF, uma vez que estes estavam diminuídos nos animais treinados. No entanto, verificamos o aumento da fosforilação da Akt e da ERK1/2 na HCF, e esta ativação de vias relacionadas ao crescimento celular pode estar sendo estimulada pelo SRA, provavelmente via fatores de crescimento, como o EGF avaliado neste estudo. Assim, realizamos o último trabalho (artigo V) onde avaliamos os efeitos induzidos pelo exercício sobre a redução da HCP de animais SHR, e a participação do SRA nesses mecanismos. Verificamos que o exercício isolado diminuiu o estresse oxidativo cardíaco, como já havíamos observado no artigo I, mas também demonstramos que esse efeito parece determinar a diminuição da ativação da p38 e o aumento da Akt. Esses achados indicam que o exercício parece reduzir os fatores pró-apoptóticos cardíacos e estimular mecanismos de sobrevivência, que no final resultam na melhora da função cardíaca. A participação do SRA nesse mecanismo benéfico do exercício parece ser discreta pela sua possível redução, porém influencia a ativação da Akt na regressão da HCP. Dessa forma, concluímos que o estresse oxidativo está diretamente associado ao desenvolvimento da HCP possivelmente promovendo o desequilíbrio entre vias de sobrevivência e apoptose celulares, determinando assim, em condições patológicas, o predomínio da última. Nessas condições, o SRA e o SNS são importantes por estimular esse quadro de estresse oxidativo, e o exercício, pelo contrário, atua sobre esses sistemas melhorando o estado geral cardíaco. Em condições fisiológicas, a ativação de vias relacionadas ao crescimento celular passa a desempenhar um papel chave na determinação da HCF, e isso se deve à participação do SRA e de fatores de crescimento sobre o coração. / Considering that oxidative stress is directly associated with cell growth pathways activation, the aim of this study was to assess cardiac oxidative stress profile in rat models of physiological (HCF) and pathological (HCP) cardiac hypertrophy. In addition, we aimed to verify whether an association exists with intracellular pathways activation and cardiac function. The participation of renin-angiotensin (SRA) and sympathethic nervous (SNS) systems and exercise training effect on cardiac hypertrophy were also assessed. Therefore, we have evaluated functional, morphological, biochemical, and molecular parameters to assess hypertrophic mechanisms. The first study (I) demonstrated in spontaneously hypertensive rats (SHR) that exercise training decreased cardiac oxidative stress and sympathetic activity, assessed through cardiac norepinephrine concentration. The data were strongly correlated with the reduction of pathological cardiac hypertrophy. The first study therefore has shown that cardiac SNS activity is associated with the increase of oxidative stress, which could determine HCP. In the second study (II), we aimed to compare the cardiac oxidative status between normotensive and hypertensive rats, and to establish an association with intracellular pathways activation. We have observed that SHR with established hypertension have increased cardiac oxidative stress, and it was directly associated the cardiac hypertrophy index (CHI) and with p38 activation. On the other hand, it was verified negative correlation between protein oxidative damage and ERK1/2 activation. Thus, the results indicate that SHR with established hypertension and HCP have high oxidative stress, which could determine the predominance of proapoptotic mechanisms. Next, the third study (III) has evaluated an angiotensin-converting enzyme (ECA) inhibitor, enalapril, effect on the same parameters assessed in article II. We have shown in SHR with established hypertension that SRA stimulates cardiac oxidative stress and p38 activation, whereas enalapril has not modified Akt and ERK1/2 activation. The fourth study (IV) investigated cardiac oxidative profile and cell grouth related pathways on swimming training-induced HCF. We have demonstrated that the decrease of oxidative stress and the enhanced redox status were not directly associated with IHC. However, we verified increased Akt and ERK1/2 phosphorilation on HCF. This pathways response may be stimulated by SRA through increasing growth factors such as EGF. Thus, the fifth study (V) associated exercise training and enalapril to assess the exercise effect and SRA participation on hypertrophic mechanisms. It was demonstrated that only exercise decreased cardiac oxidative stress, as previously observed in article I, but it has also decreased p38 activation while increased Akt. The findings indicate that, in SHR, exercise may decreases cardiac proapoptotic factors and stimulates survival mechanisms, improving the cardiac function. Moreover, in SHR it is possible that exercise induces the decrease of angiotensin II or inhibits its action whereas it was also observed a small SRA participation in trained SHR by enalapril-induced decrease of Akt phosphorilation. Therefore, the overall results indicate that oxidative stress is directly associated with HCP and might promote the imbalance between cell survival and proapoptotic pathways. Moreover, SRA and SNS stimulate cardiac oxidative stress while exercise improves the overall cardiac function. On the other hand, in physiologic conditions, the activation of cell growth-related pathways exerts a key role on HCF development, and it depends on SRA participation.