Durant les últimes dècades, hi ha hagut gran interès en l'exploració de noves tècniques per modular l'absorció d’un fàrmac a través de la pell. Aquests estudis apunten a la necessitat d'obtenir vehicles de mida adequada, alta estabilitat i biocompatibilitat. Els sistemes bicel•lars són nanoagregats constituïts per fosfolípids de cadena alquílica llarga i fosfolípids de cadena curta. Depenent de la composició i de la temperatura aquests sistemes poden tenir diferents formes sent les més comunes les nanoestructures discoïdals anomenades bicel•les, on els fosfolípids de cadena llarga estan ordenats com una bicapa plana i els fosfolípids de cadena curta s’organitzen en les vores, tancant l’estructura. Tenint en compte l'estructura, composició i nanodimensions d'aquests sistemes, el seu ús com a sistemes tòpics d’ alliberació pot ser interessant. El diclofenac de dietilamina (DDEA) i l'àcid flufenàmic (FFA) són potents fàrmacs antiinflamatoris no esteroides (AINEs) amb efectes analgèsics. DDEA i FFA poden provocar efectes secundaris quan s'administren per via oral o per injecció intramuscular. Per tant, la identificació d'estratègies per reduir la toxicitat i augmentar l'efecte farmacològic dels AINEs pot ser de gran rellevància. A més, el FFA és insoluble en aigua i els dissolvents orgànics que són capaços de solubilitzar aquesta droga podrien afectar a la pell. A causa d'això, la inclusió del DDEA o del FFA en sistemes bicel•lars com a vehicle podria ser una bona alternativa. Normalment, els estudis d’absorció percutània de fàrmacs es realitzen en biòpsies de pell amb la funció barrera del estrat corni (SC) intacta. No obstant això, sota diferents condicions patològiques, la funció de barrera del SC es veu afectada. Es per això que s’ha cregut interessant el fer estudis d’absorció percutània tan en pell sana com en pell amb la funció barrera deteriorada. Anteriorment als estudis d’absorció percutània in vitro amb pell porcina s’ha fet una caracterització fisico-química exhaustiva dels sistemes bicel•lars estudiats amb i sense fàrmac. Aquesta caracterització s’ha dut a terme mitjançant diverses tècniques específiques com ara: DLS, DSC, Cryo-TEM, FFEM, SAXS i WAXS. Posteriorment als estudis de permeació cutània, s’ha estudiat els efectes produïts pels sistemes bicel•lars a la pell mitjançant les tècniques de FS-TEM, ATR-FTIR i SAXS-SR. Els resultats obtinguts en la caracterització fisico-química indiquen que els sistemes bicel•lars són capaços d’incorporar tant un principi actiu amfifílic (DDEA) com un lipofílic (FFA). La inclusió de DDEA en els sistemes bicel•lars ocasiona una disminució del seu tamany de partícula i de l’amplada de la bicapa, i un empaquetament lateral ortoròmbic. En canvi la inclusió de FFA indueix un augment del tamany de l’estructura bicel•lar. S’ha visualitzat la formació de nous agregats, com grans estructures multilaminars, estructures ondulades, discoïdals o tubulars, en funció de la temperatura. Els resultats de SAXS indiquen que a 25 °C aquests nanoagregats formen làmines apilades i a 32.5 i 37 °C no es detecta cap apilament ni reducció del tamany de la bicapa respecte als sistemes sense fàrmac. Dels resultats de WAXS es va deduir que la incorporació del FFA indueix un desordre en l’empaquetament lateral passant d’ortoròmbic a hexagonal. En ambdós casos els resultats d’absorció percutània indiquen un efecte retardant de l’absorció del fàrmac quan aquest és inclòs en els sistemes bicel•lars. En canvi quan es fa un pretractament de la pell amb sistemes bicel•lars sense fàrmac i després s’aplica una solució aquosa de DDEA, l’efecte és de potenciador de l’absorció percutània. S’ha dissenyat un protocol in vitro d’absorció percutània utilitzant com a compostos de referència l’àcid salicílic i la cafeïna, que permet simular el comportament d’una pell patològica amb la seva funció barrera deteriorada. Aquest mètode d’absorció percutània contempla unes condicions més realistes per obtenir un perfil d’absorció percutània més rigorós en el cas d’una pell patològica. Utilitzant aquest protocol específic d’absorció percutània, s’ha pogut constatar que els sistemes bicel•lars que contenen DDEA poden exercir un efecte protector sobre la funció barrera de la pell. A més, l’efecte retardant dels sistemes bicel•lars podria afavorir l’acció antiinflamatòria del DDEA a nivell de l’epidermis i la dermis i disminuiria el possible efecte toxicològic a nivell sistèmic. Considerant conjuntament els resultats es pot deduir que els sistemes bicel•lars poden ser bones estratègies de vehiculització de principis actius per a la seva aplicació tòpica.

Cannabidiol, a non-psychoactive constituent of cannabis, has garnered much attention after United States Food and Drug Administration approved Epidiolex® for oral use. Although therapeutic effect of cannabidiol after systemic absorption has been investigated extensively, its therapeutic potential in treating skin disorders after local delivery still needs further exploration. Our study has investigated the effect of cannabidiol concentration, chemical enhancers, and essential oils on percutaneous absorption of cannabidiol. In vitro permeation tests were conducted on human skin. The 24 h study results suggest no significant difference in amount of drug absorbed into skin, between 5% (242.41 ± 12.17 µg/cm) and 10% (232.79 ± 20.82 cm) cannabidiol solutions. However, 1% delivered (23.02 ± 4.74 µg/cm) significantly lower amount of drug into skin than 5% and 10%. Transcutol and isopropyl myristate did not enhance delivery of cannabidiol. However, oleic acid was found to be useful as chemical enhancer. Oleic acid (43.07 ± 10.11 µg/cm) had significantly higher cannabidiol delivery into skin than the group without oleic acid (10.98 ± 3.40 µg/cm) after a 4 h in vitro permeation study. Essential oils at concentrations tested had lower total cannabidiol delivery when compared to control. This study's findings will help guide future research on the pharmacological effect of percutaneously delivered cannabidiol on inflammatory skin disorders.

La conception de nanoparticules (NPs) polymériques pour le transport de médicaments dans la peau repose sur la compréhension du rôle de leurs compositions chimiques sur leurs interactions avec la peau, notamment la peau pathologique. Ce travail s'est attaché à définir le rôle de la composante hydrophile des NPs sur l'administration cutanée d'un principe actif lipophile modèle (cholécalciférol). Il a été remarqué que la composition hydrophile de polymères amphiphiles à base de PLA conditionnait les propriétés physicochimiques des NPs, notamment la taille, la surface, et la structure, tout comme la protection du cholécalciférol. Concernant l'absorption cutanée sur peau intacte, la composante hydrophile de NPs de 100 nm a eu peu d'influence. Une absorption cutanée du cholécalciférol légèrement plus importante a toutefois été obtenue à partir des NPs très riches en PEG hydrophile en comparaison aux NPs peu PEGylées. A l'inverse sur peau lésée, les NPs hydrophobes et négativement chargées de PLA seul ont permis la meilleure absorption du cholécalciférol. D'une part, la dynamique de la structure des NPs très PEGylées a permis une meilleure mouillabilité de la peau et une possible extraction de lipides cutanés, pouvant faciliter l'absorption sur peau intacte. D'autre part, la composition de la peau a conditionné la structure des NPs, puisque, sur peau lésée, les espèces ioniques libérées de la peau ont déstabilisé les NPs peu ou non PEGylées. Par adhésion à la surface de la peau, les agrégats de PLA ont pu ainsi faciliter l'absorption sur peau lésée.Lors du développement de formulations de NPs, leur composition chimique est donc à optimiser selon l'état pathologique de la peau / The design of clinically efficient polymeric nanoparticles (NPs) for skin drug delivery is based on the understanding of the influence of NPs chemical composition on their interactions with the skin tissue, notably the pathological skin. The aim of this work was to determine the influence of the hydrophilic component of polymeric NPs on the delivery of a lipophilic model drug (cholecalciferol).It was noticed that the polymeric hydrophilic composition of amphiphilic PLA-based NPs conditioned the NPs physico-chemical properties, notably in terms of size, surface properties, structure and drug protection. With regard to absorption into intact skin, the hydrophilic composition of 100 nm NPs had little impact. Only a slightly greater skin absorption was obtained from NPs with high hydrophilic PEG content compared to weakly PEGylated NPs. On the contrary in impaired skin, hydrophobic and negatively charged non-PEGylated NPs (PLA NPs) provided the best drug absorption. On the one hand, the dynamic structure of highly PEGylated NPs providing better skin wettability and potential skin lipids extraction may have contributed for increased absorption in intact skin. On the other hand, skin condition altered the NPs structure since it was observed that a non-negligible quantity of ionic species was released from impaired skin, triggering the destabilization of weakly or non-PEGylated charged NPs. However, only PLA aggregates sedimented/adhered onto the skin surface, which could have facilitated absorption in impaired skin. The polymeric hydrophilic composition of NPs and the pathological skin condition are therefore essential points to consider when designing nanoformulations

The major hurdle in the development of transdermal route as a versatile drug delivery method is the formidable transport barrier provided by the stratum corneum. Despite decades of research to overcome the stratum corneum barrier, limited success has been achieved. The objectives of this research were to develop and characterize two different strategies to overcome the stratum corneum barrier for transdermal delivery of biopharmaceuticals and vaccines. In the first strategy, coated microneedles (sharp-tipped, micron-sized structures) were developed to enable delivery of drugs directly into the skin by bypassing the stratum corneum barrier. In the second strategy, instead of bypassing the barrier, microdermabrasion was used to selectively abrade stratum corneum with sharp microparticles for topical drug application. Coated microneedles For developing painless microneedles, the first detailed study was performed to characterize the effect of microneedle geometry on pain caused by microneedle insertions in human volunteers. This study demonstrated that microneedles are significantly less painful than a 26-gage hypodermic needle and that decreasing microneedle length and numbers reduces pain. Next, the first in-depth study of microneedle coating methods and formulations was performed to (i) develop a novel micron-scale dip-coating process, (ii) test the breadth of compounds that can be coated onto microneedles, and (iii) develop a rational basis to design novel coating formulations based on the physics of dip-coating. Finally, a plasmid DNA-vaccine was coated onto microneedles to immunize mice, to provide the first evidence that microneedle-based skin immunization can generate a robust in vivo antigen-specific cytotoxic-T-lymphocyte response using similar, or lower, DNA doses on microneedles as when using the gene gun or intramuscular injection. Microdermabrasion We demonstrated for the first time that microdermabrasion in monkeys and humans can selectively, yet completely remove the stratum corneum layer. Using a mobile mode of microdermabrasion, an increase in the number of treatment passes led to greater tissue removal. Furthermore, topical application of Modified Vaccinia Ankara virus after microdermabrasion induced virus-specific antibodies in monkeys. In conclusion, both coated microneedles and microdermabrasion were developed to enable delivery of biomolecules into the skin, indicating their potential for transdermal delivery of a wide range of biopharmaceuticals and vaccines.

Le développement de nouveaux systèmes pour l’administration de médicaments par la voie transcutanée ne cesse de susciter un intérêt croissant pour élaborer de nouvelles stratégies visant à traverser la barrière du stratum corneum et transporter efficacement les agents thérapeutiques à travers la peau. Bien que l’administration par voie orale soit la plus favorable chez les patients, une faible biodisponibilité est souvent rencontrée pour certains médicaments et notamment pour les produits biopharmaceutiques. Ainsi, la peau représente un site accessible et pratique pour l’absorption de médicaments, mais détient un potentiel encore sous-estimé comme voie alternative à l’administration par voie orale. La conception de systèmes d'administration parentérale prolongée de médicaments capables de contrôler la libération du médicament au long terme et réduire la fréquence d’administration des médicaments pourrait présenter une option de traitement attrayante. Parmi les systèmes d’implants se formant in situ, les implants d’organogel offrent de nombreux avantages pour libérer au long terme une grande variété de molécules médicamenteuses et notamment des substances actives lipophiles piégées dans les huiles gélifiées. Cependant si l’objectif visé est une administration minimalement invasive et rapide de substances actives, les timbres de microaiguilles dissolvant dans la peau seraient d’un grand intérêt en raison de leur auto-administration, leur sécurité d’emploi et leur capacité à administrer des médicaments à base de peptides. Malgré les effets bénéfiques de ces deux nouveaux systèmes d’administration, les rôles exacts de la composition des organogels et des paramètres géométriques des microaiguilles hydrosolubles sur la libération de médicaments restent peu explorés. Le premier objectif principal de cette thèse était de déterminer l’effet de la composition des organogels se formant in situ par rapport au pourcentage massique en organogélifiant de bas poids moléculaire (acide 12-hydroxystéarique, 12-HSA) et de l’ajout de tensioactif (polysorbate 80) dans le système sur le taux de libération de substances actives hydrophile (acyclovir) et lipophile (clotrimazole). De plus, l'influence des paramètres de composition de ces organogels sur l'induction d'effets toxiques au niveau des fibroblastes de prépuce humain a également été étudiée. Pour ce faire, des systèmes d’organogel formant un dépôt sous-cutané à base de 12-HSA ont été développés en utilisant une faible quantité de solvant organique miscible à l’eau (N-méthyl-2-pyrrolidone) en tant qu’agent inhibant partiellement la gélation, favorisant ainsi l’injection des formulations. Au contact du milieu aqueux, les molécules de 12-HSA ont précipité en immobilisant simultanément l’huile et la substance active en son sein. Une augmentation du pourcentage massique en 12-HSA a conduit à une augmentation de la résistance du gel à la déformation grâce à la formation d’une structure de réseau en trois dimensions complexe. Cependant, l’ajout de polysorbate 80 dans le système a conduit à une structure plus fluide (de faible résistance) diminuant la capacité d’injectabilité des formulations et augmentant l’érosion du gel en surface. Ce dernier phénomène étant amplifié avec un plus faible pourcentage massique en 12-HSA. Les organogels de 12-HSA ont montré diminuer significativement les taux de libération au long terme de l’acyclovir comparé aux formulations de clotrimazole in vitro et ex vivo à travers la peau de porc excisé. La toxicité cellulaire était dépendante du pourcentage massique en 12-HSA et du type de culture cellulaire utilisée. En effet, les effets cytotoxiques étaient plus élevés en augmentant la quantité de 12-HSA dans l’implant pour une sensibilité plus élevée dans la culture cellulaire tridimensionnelle que dans celle bidimensionnelle. Ces résultats semblent néanmoins influencés par le type d’huile utilisé et son potentiel cytotoxique. Le deuxième objectif principal de cette thèse était de déterminer l’effet de la hauteur des microaiguilles en forme de pyramide et solubles dans l’eau sur le taux de libération d’un peptide modèle, le growth hormone-releasing peptide-6 (GHRP-6). À cet effet, les microaiguilles ont été préparées par micro-moulage à l’aide de deux polymères biocompatibles hydrosolubles approuvés par la Food and Drug Agency (FDA), l’alcool polyvinylique (PVA) et polyvinylpyrrolidone (PVP). Les timbres de microaiguilles ainsi développés permettaient de pénétrer efficacement dans la peau de porc tout en libérant la molécule encapsulée à l’interface entre l’épiderme et le derme supérieur. La quantification du GHRP-6 dans différentes matrices (peau, microaiguilles, plasma) a pu être réalisée grâce à une méthode analytique robuste et sensible utilisant la chromatographie liquide ultra performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Les études de libération du GHRP-6 ex vivo sur la peau de porc ont montré que le taux de libération du GHRP-6 était plus élevé au long terme pour une hauteur en aiguille plus grande (800 µm contre 500 µm) tout en permettant d’augmenter l’encapsulation du GHRP-6 dans le système. En conclusion, ces résultats suggèrent que les organogels de 12-HSA pourraient constituer une approche prometteuse pour l’administration prolongée de substance active et notamment celles hydrophiles. Toutefois, les formulations développées devront être efficaces in vivo tout en minimisant les effets toxiques par l’utilisation d’huiles plus biocompatibles. Pour une libération rapide de substances actives, les timbres de microaiguilles représentent une avenue très prometteuse notamment pour les médicaments innovants de nature peptidique. Leur efficacité pour la libération de GHRP-6 et de leurs dérivés azapeptides devra être confirmée lors d’études in vivo (pharmacocinétique, pharmacodynamique, biodistribution), ce qui pourrait constituer une avancée dans l’administration de thérapie à base de peptides pour la gestion de l’inflammation chronique. / The development of novel transcutaneous drug delivery systems has gained increasing interest, with the focus on overcoming the stratum corneum barrier and efficiently transport therapeutic agents through the skin. Although oral administration is the most favorable route for patients, low bioavailability is often reported for certain drugs and especially for biopharmaceuticals. Accordingly, the skin represents an accessible and convenient site for drug absorption, but has yet to fully achieve its potential as an alternative to oral delivery. The design of parenteral sustained drug delivery systems capable of controlling long-term delivery of drugs and reducing the frequency of drug administration could present an attractive treatment option. Among in situ forming implants, in situ forming organogels offer many advantages such as controlled-release of a wide variety of drug molecules over a longer period of time, including lipophilic active substances trapped within gelled oil solutions. However, if the objective is the rapid administration of active substances, minimally invasive, dissolving microneedle patches would be of great interest due to their self-administration, their safety and their ability to deliver peptide-based drugs. Despite the beneficial effects of these two new delivery systems, the exact roles of the composition of organogels and geometrical parameters of microneedles on drug delivery are largely understudied. The first main objective of this thesis was to determine the effect of the composition of in situ forming organogels with respect to the organogelator concentration (12-hydroxystearic acid, 12-HSA) and the addition of a nonionic surfactant (polysorbate 80) to the system on the release rate of a hydrophilic (acyclovir) and a lipophilic (clotrimazole) active substances. In addition, the toxic effects of these organogels of different compositions on human foreskin fibroblasts were also studied. To do so, 12-HSA-based organogel systems forming a depot in the subcutaneous tissue have been developed using a small amount of water-miscible organic solvent (N-methyl-2-pyrrolidone) as an agent that can partially inhibit gelation, thus enhancing injectability of the formulations. Upon contact with aqueous medium, 12-HSA molecules precipitated simultaneously immobilizing the oil and the active substance therein. An increase in the concentration of 12-HSA led to an increase in the resistance of the gel to deformation thanks to the formation of a complex three-dimensional network structure. However, the addition of polysorbate 80 to the system resulted in fluid-matrix organogel (weak gel) decreasing the syringability of the formulations while increasing the erosion of the gel on the surface. The latter phenomenon is also intensified with a lower concentration of 12-HSA. 12-HSA organogels have been shown to significantly decrease acyclovir release rates for a longer time period in vitro and ex vivo through excised pig skin compared to clotrimazole formulations. Cellular cytotoxicity was dependent on the concentration of 12-HSA and the type of cell culture used. Indeed, the cytotoxic effects were higher by increasing the concentration of 12-HSA in the implant for a higher sensitivity in the three-dimensional cell culture than in the two-dimensional one. However, these results seem to be influenced by the type of oil used and its cytotoxic potential. The second main objective of this thesis was to determine the effect of dissolving pyramidal microneedles height on the release rate of a model peptide, the growth hormone-releasing peptide-6 (GHRP-6). For this purpose, the microneedles were prepared by micromolding process using two water-soluble biocompatible polymers approved by the Food and Drug Agency (FDA), poly(vinyl alcohol) (PVA) and polyvinylpyrrolidone (PVP). The microneedle patches allowed the microneedles to efficiently penetrate pig skin while releasing the encapsulated molecule at the interface between the epidermis and upper dermis. The quantification of GHRP-6 in different matrices (skin, microneedles, plasma) was achieved using a robust and sensitive analytical method using ultra performance liquid chromatography - tandem mass spectrometry. Ex vivo GHRP-6 release studies on pig skin showed that the release rate of GHRP-6 was higher over time for high-height microneedle (800 µm vs. 500 µm) while increasing the amount of GHRP-6 loaded in microneedles. In conclusion, these results suggest that 12-HSA organogels could constitute a promising approach as a sustained-release dosage form of active substances and in particular hydrophilic ones. However, the formulations developed must be effective in vivo while minimizing toxic effects through the use of more biocompatible oils. For a rapid release of drugs, microneedle patches represent a very promising avenue, in particular for emerging peptide drugs. Their efficacy for the release of GHRP-6 and azapeptide derivatives of GHRP-6 needs to be confirmed using in vivo studies (pharmacokinetic, pharmacodynamic, biodistribution), which may represent a breakthrough in the transdermal delivery of therapeutic peptides for the management of chronic inflammation.

Topical exposure to isopropyl alcohol has been reported in the literature to be toxic if sufficient isopropyl alcohol is absorbed (1-5). A clinical case is reported where a 48-y-old female presented with multiple unexplained cardiac and neurological deficits. The woman had developed the deficits over a 6-mo period in which she had been soaking towels with isopropyl alcohol and applying then to her skin overnight to ease arm pain she was experiencing. Cessation of the isopropyl alcohol exposure resolved her deficits within 3 d. A controlled repeat dermal exposure to isopropyl alcohol under clinical observation reproduced the deficits noted with corresponding serum and urine concentrations of isopropyl alcohol and acetone. Cessation of topical isopropyl alcohol exposure lead to subsequent resolution of all toxicities.

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