Submitted by Natalia de Souza Gonçalves (natalia.goncalves@ufpe.br) on 2016-09-19T13:06:41Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Mestrado-André-Severino-da-Silva-FINAL-2016 digital ok.pdf: 968681 bytes, checksum: 7aa8797460dde7f9b350d87b19110eee (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-19T13:06:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Mestrado-André-Severino-da-Silva-FINAL-2016 digital ok.pdf: 968681 bytes, checksum: 7aa8797460dde7f9b350d87b19110eee (MD5) Previous issue date: 2016-02-23 / FACEPE / Compostos com núcleo pirimidínico têm grande potencial e importância farmacológica para a saúde humana, pois apresentam várias propriedades biológicas como atividade anti-inflamatória, antitumoral, bioherbicida, entre outras. Este trabalho busca analisar os efeitos genotóxicos dos compostos 4-Amino-2-(fenil)-6-(m-nitrofenil)-5-carbonitrila-pirimidina (5a), 4-Amino-2-(fenil)-6-(p-nitrofenil)-5-carbonitrila- pirimidina (5b) e 4-Amino-2-(fenil)-6-(p-anisil)-5-carbonitrila-pirimidina (5c), obtidos por síntese, por meio do teste SMART (Teste de Mutação e Recombinação Somática) e Ensaio Cometa em Drosophila melanogaster. Para o Ensaio Cometa, larvas de D. melanogaster da linhagem Oregon-R foram expostas por 24 horas aos compostos 5a, 5b e 5c, nas concentrações 0,39, 0,78, 1,56 e 3,12 mg/mL, e ao solvente (grupo controle negativo), além de um grupo controle positivo (Ciclofosfamida 1 mg/mL). Para a análise microscópica dos possíveis danos genéticos causados pelos compostos foram observadas as células da hemolinfa (hemócitos) de larvas. No processo metodológico do SMART, larvas de D. melanogaster foram expostas às concentrações 0,04, 0,09, 0,19, 0,39, 0,78, 1,56 e 3.12 mg/mL dos compostos 5a e 5b, além dos grupos controle negativo (tratado apenas com o solvente) e controle positivo (tratado com mitomicina 1mg/mL). Foi estabelecida uma curva de sobrevivência de acordo com o nascimento dos indivíduos adultos para verificar a citotoxicidade dos compostos. As manchas e pelos mutantes das asas dos indivíduos adultos tratados foram analisadas em microscópio óptico e comparados aos resultados do grupo controle negativo. Os resultados indicaram que não houve diferenças significativas entre os grupos tratados e os controles negativos, tanto para o teste SMART, quanto para o Ensaio Cometa. No teste SMART, as curvas de sobrevivência mostraram que os compostos 5a e 5b, não apresentaram toxicidade para os drosofilídeos testados. Podendo-se concluir, assim, que nas condições experimentais testadas em D. melanogaster os compostos não apresentaram atividade tóxica nem mutagênica, o que contribui para o uso dos compostos pirimidínicos aqui investigados na composição de novos fármacos para o tratamento da saúde humana. / Compounds of the core pyrimidine have great potential and pharmacological importance to human health and the environment and therefore exhibit different biological properties as anti-inflammatory, antitumor, bioherbicide among others. This work intent to analyze the genotoxic effects of the compounds 4-Amino-2-(phenyl)-6-(m-nitrophenyl)-5-carbonitrile-pyrimidine (5a) 4-Amino-2-(phenyl)-6-(p-nitrophenyl)-5-carbonitrile-pyrimidine (5b) and 4-Amino-2-(phenyl)-6-(p-anisyl)-5-carbonitrile-pyrimidine (5c) obtained by chemical synthesis using the SMART (Somatic Mutation and Recombination Test) and Comet Assay in Drosophila melanogaster. For SMART, D. melanogaster larvae were exposed to concentrations of 0.04, 0.09, 0.19, 0.39, 0.78, 1.56 and 3.12 mg/mL of the compounds 5a and 5b, and a negative control group treated only with the solvent. A survival curve was established in accordance with the birth of adults in order to check the cytotoxicity of the compounds. The spots and the mutants were analyzed by light microscopy and the results of the groups treated were compared to the negative control group. During the methodological process of the Comet Assay, larvae of D. melanogaster Oregon-R strain were exposed for 24 hours to the compounds 5a, 5b and 5c, at the concentrations 0.39, 0.78, 1.56 and 3.12 mg/mL, and to the solvent (the negative control group). To microscopic analysis of possible genetic damage caused by the compounds, were observed cells from the hemolymph (hemocytes) of larvae. The results indicated that in both tests there were no significant difference between the treated groups and the negative control. It leads us to conclude that the tested compounds showed neither toxic effect, nor mutagenic activity in D. melanogaster over the experimental conditions in D. melanogaster model.

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / FAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais / UFU - Universidade Federal de Uberlândia / UNIPAM - Centro Universitário de Patos de Minas / A metformina (MET) é um fármaco antidiabético utilizado para prevenir a liberação de glicose hepática e aumentar a sensibilidade à insulina nos tecidos. Pacientes diabéticos com câncer têm, em adição, terapia medicamentosa antineoplásica. A doxorrubicina (DXR) é um agente quimioterápico antineoplásico que interfere com enzimas topoisomerase II e gera radicais livres. A MET isolada (2,5; 5,0; 10,0; 25,0 ou 50,0 mM) foi avaliada quanto à mutagenicidade, recombinogenicidade e carcinogenicidade e associado com DXR (0,4 mM) para antimutagenicidade, antirecombinogenicidade e anticarcinogenicidade, utilizando o “Teste para Detecção de Mutação e Recombinação Somática” e o “Teste para Detecção de Clones de Tumores Epiteliais” em Drosophila melanogaster. A MET isolada não induziu mutação ou recombinação, mas foram observados efeitos moduladores da MET sobre as lesões de DNA induzidas pela DXR nas concentrações mais elevadas. Na avaliação da carcinogênese, a MET isolada não induziu tumores, mas quando associado com DXR, MET também reduziu os tumores induzidos por DXR nas concentrações mais elevadas. Sendo assim, nas presentes condições experimentais a MET isolada não apresentou efeitos mutagênicos, recombinogênicos e carcinogênicos, mas foi capaz de modular o efeito da DXR na indução de danos ao DNA e tumores em D. melanogaster. Acredita-se que este efeito modulador esteja relacionado principalmente aos efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e apoptóticos deste medicamento, embora tais efeitos não tenham sido avaliados diretamente. / Metformin (MET) is an anti-diabetic drug used to prevent hepatic glucose release and increase tissue insulin sensitivity. Diabetic cancer patients are on additional therapy with anticancer drugs. Doxorubicin (DXR) is a cancer chemotherapeutic agent that interferes with the topoisomerase II enzyme and generates free radicals. MET (2.5, 5, 10, 25 or 50 mM) alone was examined for mutagenicity, recombinogenicity and carcinogenicity, and combined with DXR (0.4 mM) for antimutagenicity, antirecombinogenicity and anticarcinogenicity, using the Somatic Mutation and Recombination Test and the Test for Detecting Epithelial Tumor Clones in Drosophila melanogaster. MET alone did not induce mutation or recombination. Modulating effects of MET on DXR-induced DNA damage were observed at the highest concentrations. In the evaluation of carcinogenesis, MET alone did not induce tumors. When combined with DXR, MET also reduced the DXR-induced tumors at the highest concentrations. Therefore, in the present experimental conditions, MET alone did not present mutagenic/recombinogenic/carcinogenic effects, but it was able to modulate the effect of DXR in the induction of DNA damage and of tumors in D. melanogaster. It is believed that this modulating effect is mainly related to the antioxidant, anti-inflammatory and apoptotic effects of this drug, although such effects have not been directly evaluated. / Dissertação (Mestrado)