L'organocatalyse, et plus particulièrement l'organocatalyse par les phosphines, est devenu au cours de ces dernières décennies un domaine incontournable en chimie organique. De nombreux groupes ont montré le potentiel des phosphines dans diverses transformations chimiques. Par exemple, on peut noter le développement des réactions de Rauhut-Currier, Morita-Baylis-Hillman, d'additions de Michael ou encore de cyclisations. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux réactions de cyclisations organocatalysées par les phosphines, pour la synthèse de molécules contenant le squelette spirooxindole. En effet, ce motif est présent dans de nombreux composés bioactifs et naturels. Une réaction de cyclisation [3+2] entre une oléfine activée et un allénoate a ainsi été mise au point, permettant l'accès à une nouvelle famille de spirooxindoles hautement fonctionalisés. Ces composés étant des analogues d'inhibiteurs de l'interaction MDM2-p53, leurs propriétés anticancéreuses ont ensuite été évaluées. Un composé possédant une constante d'inhibition (IC50) de 13 nM, similaire aux inhibiteurs précédemment décrits, a pu être mis en évidence.Lors de l'extension de cette réaction de cylisation [3+2], une nouvelle réactivité a pu être découverte. En effet, l'utilisation d'un allénoate substitué en position gamma par un groupement benzylique a permis de réaliser des cylisations [4+2] et ainsi former une nouvelle famille de spirocyclohexane-oxindoles.Au cours de cette thèse, nous avons également developpé l'utilisation d'une phosphine chirale, portant une chiralité hélicoïdale. Ces phosphahélicènes ont permis de réaliser des réactions de cyclisations [3+2] entre une oléfine et un alléne activé, avec des excès énantiomériques atteignant 97%. Ces cyclisations constituent les premiers exemples en organocatalyse utilisant une phosphine hélicoïdale et illustrent le potentiel des phosphahélicènes en organocatalyse énantiosélective. / This last decades, phosphine organocatalysis became an important field in organic chemistry. Various groups showed the potential of phosphines to promote a lot of reactions. For example, Rauhut-Currier reaction, Morita-Baylis-Hillman reaction, Michael addition or cyclizations can be promoted by phosphines. During this thesis, we were particularly interested by cyclization reactions. Moreover, spirooxindole scaffold being present in many bioactive and natural compounds, we focused our attention on this scaffold. A [3+2] cyclisation methodology between electron poor olefins and allenoates has been developed to have access to a new family of highly functionalized spirooxindoles. These compounds being analogs of well know MDM2-p53 interaction inhibitors, we then evaluated them as anticancer agents. One of these compounds showed an inhibition constant (IC50) of 13 nm, which is similar to inhibitors previously describe. During the scope of the [3+2] cyclization methodology, a new reactivity of allenoate has been discovered. Indeed, allenoates bearing benzyl group on gamma position are able to induce [4+2] cylizations. With this new reactivity in hand, a family of highly susbtituted spirocyclohexane-oxindoles have been synthesized. This manuscript also reports the use of new family of chiral phosphines bearing a helical chirality and named phosphahelicenes. These helical catalysts were able to promote [3+2] cyclizations between electron poor olefins and activated allenes with enantiomeric excesses up to 97%. These cyclizations are the first examples of the use of helical phosphines in organocatalysis with high level of enantioselectivity.

La spéciophylline (ou Uncarine D) est une molécule extraite d’une plante africaine endémique Mitragyna inermis qui présente une activité antipaludique contre la souche chloroquinorésistante W2 de Plasmodium falciparum, un des parasites responsables du paludisme. Son mode d’action est encore inconnu et des quantités plus importantes de produit naturel sont nécessaires pour poursuivre les études d’activité biologiques. Ces quantités ne peuvent être fournies par extraction des feuilles de Mitragyna inermis. Les objectifs de ce travail ont été d’établir une méthodologie de synthèse énantiosélective du motif spiranique de la spéciophylline pour en réaliser la synthèse totale, d’étudier l’activité antiplasmodiale de sous-structures afin de déterminer le pharmacophore de la spéciophylline et de fournir des quantités suffisantes de spéciophylline pour continuer l’étude du mode d’action de cette molécule. / Speciophyllin (or Uncarine D) is a natural product extracted from the endemic African plant Mitragyna inermis. It is active against Plasmodium falciparum’s chloroquine-resistant strain W2 which is one of the malaria responsible parasites. Speciophyllin’s action pathway remains unknown and more important amounts that cannot be provided by plant extraction are required to go on with the biologic activity studies. The aims of this work were to develop an enantioselective synthetic methodology to access speciophyllin’s spiranic core to be able to achieve its total synthesis. Through substructures synthesis and antiplasmodial activity evaluation we could study speciophyllin’s pharmacophore.

Le motif 3-hydroxyoxindole est présent dans de nombreuses molécules biologiquement actives, qu’elles soient d’origine naturelle ou synthétique. Dans le cadre de cette thèse nous nous sommes intéressés aux différents aspects de la chimie associée à ce motif. Dans un premier temps, nous avons développé une nouvelle méthodologie très générale donnant accès à cet hétérocycle. En effet, une réaction de Friedel-Crafts cyclisante promue par l’acide trifluoroacétique permet d’obtenir des 3-hydroxy, 3-amino et 3-spirooxindoles diversement substitués à partir de cétoanilides non préfonctionnalisés. Dans un deuxième temps, nous avons commencé l’étude vers la synthèse de l’azonazine, qui fait intervenir un intermédiaire 3-hydroxyoxindole. L’étape clé de cette synthèse est la réaction de Friedel-Crafts cyclisante, développée dans la première partie. Le 3-hydroxyoxindole intermédiaire a été obtenu avec un bon rendement, illustrant notre méthodologie. Finalement, nous avons poursuivi l’étude vers la synthèse du TMC-95A, qui contient le motif 3-hydroxyoxindole, initiée précédemment dans notre laboratoire. Nous avons développé la voie de synthèse permettant d’accéder à la partie Nord, 3-hydroxyoxindole hautement fonctionnalisé de la molécule. L’étape clé est la synthèse du motif 3-hydroxoxindole à partir d’une isatine par addition d’un acide alcénylboronique catalysée au rhodium(I). / The 3-hydroxyoxindole motif can be found in many biologically active compounds, natural or man-made. In the context of this work, we got interested in the different aspects of the chemistry associated with this motif. First, we developed a new and very general methodology to access this heterocycle. Indeed, a cyclizing reaction of Friedel-Crafts promoted by trifluoroacetic acid gave us access to variously substituted 3-hydroxy, 3-amino and 3-spirooxindoles from non prefunctionalized ketoanilides. Then, we started studies towards the synthesis of azonazine, which involves a 3-hydroxyoxindole intermediate.The key step of this synthesis is the cyclizing reaction of Friedel-Crafts developed in the first part. The 3-hydroxyoxindole intermediate was obtained with a good yield, thus illustrating our methodology. Finally, we continued the studies towards the synthesis of TMC-95A, which contains the 3-hydroxyoxindole motif. We developed the synthetic pathway enabling us to access the Northern part of the molecule, a highly functionalized 3-hydroxyoxindole. The key step is the synthesis of the 3-hydroxyoxindole from an isatin by a rhodium(I)-catalyzed addition of an alkenylboronic acid.

The need for alternative cognitive enhancers has risen due to the fact that clinical trial results of the drugs currently approved for treating these disorders have not been satisfactory. IRAP has become a possible drug target for treating cognitive impairment brought about by Alzheimer’s disease, head trauma or cerebral ischemia, among others. This came after the revelation that Angiotensin IV enhances memory and learning. Angiotensin IV, the endogenous ligand of IRAP has been structurally modified with the aim of producing potent IRAP inhibitors. However, the peptidic nature of these inhibitors restricts their use; they are not likely to cross the blood brain barrier. Other strategies for generating IRAP inhibitors have been through structure-based design and receptor based virtual screening. These drug-like molecules have exhibited positive results in animal studies. IRAP inhibitors have been identified via a HTS of 10500 low-molecular weight compounds to give the hit based on a spirooxindole dihydroquinazolinone scaffold, with an IC50 value of 1.5 µM. In this project, some analogues to this hit compound have successfully been synthesized using a known method, whereas others have been synthesized after additional method development. The application of the developed method was found to be limited, because poor yield was obtained when a compound with an electron withdrawing substituent on the aniline was synthesized. As a result of this, modification of this method may be required or new methods may have to be developed to synthesize these types of analogues. Inhibition capability of 5 new spirooxindole dihydroquinazolinones was tested through a biochemical assay. Compound 6e emerged as the most potent inhibitor in the series, with an IC50 value of 0.2 µM. This compound will now serve as a lead compound and should be used as a starting point for future optimization in order to generate more potent IRAP inhibitors.