Les processus compensatoires qui accompagnent les atteintes du système dopaminergique (DA-ergic) nigrostrié illustrent les capacités adaptatives du cerveau adulte. Cette neuroplasticité permet le maintien de la transmission dopaminergique pendant un certain temps de sorte que les symptômes moteurs cardinaux de la Maladie de Parkinson (MP), qui se caractérise par une dégénérescence progressive des neurones DA-ergiques de la substantia nigra (SN), ne se manifestent qu'après une perte neuronale très importante. De ce fait, le diagnostic présymptomatique est une question cruciale pour le développement de traitements neuroprotecteurs. Un autre exemple de neuroplasticité est illustré par la production de nouveaux neurones dans le cerveau adulte (neurogenèse adulte). Cette neurogenèse s’observe principalement dans deux zones: le continuum zone sous-ventriculaire (SVZ)-bulbe olfactif (OB) et le gyrus denté (DG) de l'hippocampe, et se trouve altérée chez les patients parkinsoniens. Ces dernières années, le traitement chirurgical par la stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau sous-thalamique (NST) s'est avéré être une option thérapeutique très efficace pour ces patients. Dans ce contexte, mon travail de thèse a été axé sur l’étude de la neuroplasticité dans différents modèles de la maladie de Parkinson et de son traitement avec les objectifs principaux: 1) Développer un modèle de MP présymptomatique; 2) étudier les mécanismes compensatoires impliquant le système nigrostrié; 3) Déterminer les effets de la SHF-NST sur la neurogenèse adulte dans la SVZ-OB et le DG.Dans la première étude, nous avons développé des modèles expérimentaux de la MP à différents stades, basés sur l’administration de MPTP chez la souris. Nous avons montré que le passage du stade avancé présymptomatique au stade symptomatique précoce correspondant au seuil d’atteinte des systèmes DA-ergiques associé à l’apparition des déficits moteurs, se caractérise par : (a) une diminution de DA dans les terminaisons striatales épargnées par la lésion; (b) une augmentation de DA et d’expression de la tyrosine hydroxylase dans les cellules de la SN; (c) une augmentation du renouvellement de la DA dans le striatum et une augmentation moindre dans la SN.La deuxième étude est basée sur un modèle de lésion DA-ergique extensive par injection intranigrale de 6-hydroxydopamine chez le rat, imitant les stades tardifs de la MP. Nous avons étudié séparément les étapes de prolifération et de survie des nouvelles cellules sur des animaux non lésés et des animaux lésés avec ou sans SHF subchronique (8 jours) du NST. Nous avons pu montrer une régulation spécifique des étapes de prolifération et de survie suite à la lésion dopaminergique, et des effets stimulateurs de la SHF du NST sur la survie des cellules néoformées, suggérant un effet neuroprotecteur de ce traitement. / The compensatory processes that accompany a lesion of the nigrostriatal dopaminergic (DA-ergic) system serve to maintain its function and illustrate adult brain neuroplasticity. The typical motor symptoms of Parkinson’s diseases (PD), characterized by progressive degeneration of DA-ergic neurons of substantia nigra (SN), appear only after substantial neuronal loss. Therefore presymptomatic diagnosis is a crucial issue for future neuroprotective therapies. Another good manifestation of neuroplasticity is adult neurogenesis, known to persist in two areas: the subventricular zone (SVZ) – the olfactory bulb (OB) continuum, and the dentate gyrus (DG) of the hippocampus, and to be altered in PD. In recent years, the surgical treatment by high frequency stimulation (HFS) of the subthalamic nucleus (STN) has proven to be an efficient therapeutic option for PD patients. In this context, my PhD work was focused on neuroplasticity under the functional deficiency of the nigrostriatal DA-ergic system (parkinsonism) and its treatment with the following main objectives: 1 - Develop a model of presymptomatic parkinsonism; 2 - study compensatory mechanisms in nigrostriatal system; 3 - Characterize the effects of subchronic STN HFS on adult neurogenesis. In the first part, we have developed models of presymptomatic parkinsonism based on MPTP administration in mice, as defined by sub-threshold DA depletion and degeneration of DA-ergic axons in the striatum followed by a loss of DA-ergic cell bodies in the SN (advanced presymptomatic stage). In the early symptomatic stage, these parameters reach a threshold that is associated with the appearance of motor deficiency. We have shown that the transition from the advanced presymptomatic stage to the early symptomatic stage is characterized by: (a) a decrease of DA content in surviving DA-ergic axons in the striatum; (b) an increase of DA content and TH-expression in surviving neuronal cell bodies in the SN; (c) an increase of DA turnover in the striatum and much less increase in the SN. The last part of my work is based on extensive DA lesion in rats, using intranigral 6-hydroxydopamine injection mimicking late PD stages, to determine a possible effect of STN-HFS on adult neurogenesis. We have completed series of animals with DA lesion either sham implanted or subsequently treated for 8 days by STN-HFS to be compared with unlesioned rats, and studied selective phases of neurogenesis: proliferation and survival. This study demonstrates selective regulation of cell proliferation and survival following DA depletion and provides the first evidence that prolonged STN-HFS might have a neuroprotective action as shown by the selective increase in survival of newly formed cells following this treatment.

Considéré pendant très longtemps uniquement pour son rôle moteur, dans les deux dernières décennies le noyau subthalamique (NST) a fait l'objet d'études portant sur son rôle dans les processus cognitifs et motivationnels. Nous avons étudié les effets de la lésion du NST sur la prise de décision et le jeu pathologique. Nous avons observé, que la lésion du NST diminuait la prise de risque lors de choix incertain ou lors du jeu pathologique. Nous avons trouvé que la lésion du NST diminuait les comportements compulsifs lorsqu’un choix était mis en jeu. Enfin, nous avons observé que la lésion de la zona incerta avait des effets opposés à celle du NST sur la prise de risque. Nous avons montré que la SHF du NST bloquait le processus de ré-escalade de prise de d’héroïne. Dans un troisième temps, nous avons effectué des enregistrements électrophysiologiques dans une tâche comportementale. Nous avons montré que différentes populations de neurones codaient les différentes récompenses, quel que soit leur nombre ou leur nature. De plus, nous avons montré que : lors du remplacement d'une récompense, les neurones du NST se réorganisaient pour coder différemment une même récompense en fonction du contexte, répondaient spécifiquement aux erreurs dans la réalisation de la tâche spécifiques de la récompense attendue et enfin que les neurones du NST étaient capables de coder l’omission de la récompense. L'ensemble de ce travail apporte un éclairage sur l'implication du NST dans les processus motivationnels et décisionnels en en faisant notamment une cible potentielle dans le traitement de la dépendance aux drogues d’abus, au jeu pathologique et des troubles obsessionnels compulsifs. / Considered for a long time only for his motor role in the last two decades the subthalamic nucleus (STN) has been studied for its role in cognitive and motivational processes. We studied the effects of the STN lesion in decision making and pathological gambling. We observed that the lesion of STN decreased risk taking during uncertain when choosing or pathological gambling. We found that the lesion of STN decreased compulsive behaviors when a choice was put in. Finally, we observed that the lesion of shingles incerta had the opposite effect to that of the STN on risk taking. We have shown that STN HFS blocking the process of re-escalation of taking heroin. Thirdly, we performed electrophysiological recordings in a behavioral task. We showed that different populations of neurons encode different rewards, regardless of their number or nature. In addition, we showed that: when replacing a reward, the STN neurons reorganized differently to encode the same reward depending on the context, specifically meet the errors in the implementation of the specific task of the expected reward and finally STN neurons were capable of encoding the omission of reward. This work highlights the involvement of the STN in motivational and decision making process in particular a potential target in the treatment of addiction to drugs of abuse, pathological gambling and obsessive compulsive disorder.

L’incertitude est un processus cognitif communément expérimenté lors d’une prise de décision. Dansle trouble obsessionnel-compulsif (TOC), il est excessif et compromet les capacités décisionnelles del'individu.Ce travail avait comme objectif une meilleure compréhension des aspects physiologiques etphysiopathologiques de l’incertitude, au travers d'une double approche, comportementale etélectrophysiologique. Dans un premier temps, nous avons construit une tâche originale qui permetd'exprimer son incertitude au cours d'une prise de décision. Avec cette "tâche d’incertitude", nousavons exploré les relations entre mémoire de travail et incertitude. Nous avons montré que lescapacités de mémoire de travail prédisaient la propension à l'incertitude chez les volontaires sains alorsque l'incertitude était suivie d'une dégradation des performances mnésiques chez les patients TOC.Puis, nous avons trouvé une relation entre capacités mnésiques et incertitude dans une population depatients épileptiques caractérisée par des déficits mnésiques, confirmant ainsi le rôle des capacitésmnésiques dans la survenue de l'incertitude physiologique.Pour l'étude des corrélats neuronaux, nous avons mesuré l'activité électrophysiologique intracérébraledes régions impliquées dans la prise de décision au cours de la tâche d'incertitude, chez des patientsépileptiques pour les structures corticales et chez des patients TOC pour les structures sous-corticales.Nous avons montré que l'incertitude était associée à : 1/ une diminution d’amplitude des potentielsévoqués des régions préfrontales et prémotrices ; 2/ une moindre synchronisation des bandes defréquence alpha et bêta en temps-fréquence ; 3/ une augmentation de l'amplitude des potentielsévoqués dans le noyau sous-thalamique. Nos résultats suggèrent un défaut d'engagement des structurescorticales impliquées dans la prise de décision au cours de l'incertitude. Enfin, notre travail tend àconfirmer le rôle du noyau sous-thalamique dans la physiopathologie du TOC et dans les mécanismessous-tendant l’incertitude pathologique. / Uncertainty is a cognitive process that frequently influences our decisions in everyday life. Inobsessive-compulsive disorder (OCD), the high level of uncertainty usually alters the decision-makingprocess.This work aimed to a better understanding of physiological and pathophysiological aspects ofuncertainty, by exploring its relationships with working memory abilities and its neural correlates. Anoriginal task derived from a delayed matching-to-sample task was created with the possibility toexpress felt uncertainty during decision-making. With this "uncertainty task", we demonstrated thatbaseline working memory abilities predicted the occurrence of uncertainty in healthy individualswhereas uncertainty was followed by a decrease in working memory abilities in OCD patients. Therole of working memory abilities in the occurrence of uncertainty was further confirmed in a clinicalpopulation of epileptic patients suffering from baseline working memory impairments.For the study of the neural correlates of uncertainty, we measured intracerebral local field potentials(LFPs) in regions involved in decision-making during the uncertainty task. Cortical and subcorticalLFPs were obtained in epileptic and OCD patients, respectively. We showed that uncertainty wasassociated with: 1/ a decreased amplitude of evoked responses in cortical prefrontal and premotorregions, 2/ a reduced synchronization of alpha-beta frequency bands in time-frequency analyses, 3/ anincreased amplitude of evoked responses in the subthalamic nucleus. Our findings suggested adiminished cortical activation in uncertain decision-making and confirmed the role of the subthalamicnucleus in OCD pathophysiology and in the mechanisms underlying the occurrence of pathologicaluncertainty.

La maladie de Parkinson est caractérisée par la manifestation de symptômes moteursprincipalement dus à la dégénérescence du système dopaminergique. Malgré l'accent mis surles déficits moteurs, la maladie de Parkinson est également caractérisée par des symptômesnon moteurs, incluant l'anxiété et la dépression, qui sont sous-étudiés et de ce fait pas bientraités. Alors que certaines études cliniques ont suggéré que l'anxiété et la dépressionpourraient être associées à la dégénérescence des neurones dopaminergiques, d'autres ontsuggéré l'implication de la dégénérescence des neurones noradrénergiques etsérotoninergiques dans les troubles observés mais également dans les effets induits par laLévodopa et la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique.Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle respectif de la dopamine, de lanoradrénaline et de la sérotonine dans la manifestation des déficits parkinsoniens moteurs etnon moteurs chez le rat. L’ensemble de nos résultats démontre que malgré l’importance dusystème dopaminergique, la perturbation des trois systèmes monoaminergiques joue un rôleimportant à la fois dans la manifestation des troubles moteurs et non moteurs.Nous avons également étudier l’impact des monoamines sur l’efficacité des traitementsantiparkinsoniens, à savoir, la Lévodopa et la stimulation cérébrale profonde du noyau sousthalamique,sur les troubles observés. Nos résultats montrent que la déplétion combinée dessystèmes monoaminergiques peut altérer l’efficacité de la Lévodopa ainsi que de lastimulation cérébrale profonde sur certains troubles. Ces résultats peuvent expliquer lemanque d’efficacité des traitements antiparkinsoniens chez certains patients et la difficulté àtraiter tous les symptômes.Pour finir, nous avons voulu mettre en évidence le lien entre le noyau sous-thalamique,structure excitatrice des ganglions de la base et les troubles moteurs, ainsi que l’amygdalebasolatérale et l’habénula latérale, structures impliquées dans les comportements émotionnels,et les troubles non moteurs. Nous avons mis en évidence le parallèle existant entre lesmodifications du mode de décharge des neurones du NST et les troubles moteurs, leschangements de l’amygdale basolatérale et les troubles anxieux ainsi que ceux de l’habénulalatérale et les troubles dépressifs.Les résultats de ces travaux de thèse ont donc permis d’apporter de nouvelles évidences surl’implication des trois systèmes monoaminergiques dans la physiopathologie et la thérapie dela maladie de Parkinson. / Parkinson’s disease is characterized by the manifestation of motor symptoms mostlyassociated with the degeneration of dopaminergic neurons. While Parkinson’s disease is oftenfocused on motor deficits, the disease is also characterized by non-motor deficits, includinganxiety and depression, which are under studied and consequently are not well treated.Whereas some clinical studies suggested that anxiety and depression could be linked to thedegeneration of dopaminergic neurons, others suggested the involvement of norepinephrineand serotonin in the observed symptoms and also in the efficacy of Levodopa and deep brainstimulation of the subthalamic nucleus.In a first time, we investigated the respective role of the neuronal degeneration of dopamine,noradrenaline and serotonin in the manifestation of motor and non-motor parkinsonian-likedisorders in the rat. Our results demonstrate that despite the importance of the dopaminergicsystem, the disturbances in the three-monoaminergic systems play a key role in themanifestation of motor and non-motor deficits.In a second time, we studied the impact of monoamine depletions on the efficacy ofantiparkinsonian treatments, the Levodopa and deep brain stimulation of the subthalamicnucleus. Our results showed that the combined depletions could deteriorate the efficacy of theLevodopa and of the deep brain stimulation on some deficits. Together, these results canexplain the lack of efficacy of the antiparkinsonian treatments in some patients and thedifficulty to treat all the symptoms.Finally, we investigated the link between the subthalamic nucleus, which is an excitatorystructure of the basal ganglia, and the motor deficits, as well as the involvement of thebasolateral amygdala and the lateral habenula in emotional control of the behavior, and nonmotordeficits. We showed the parallel between changes in the neuronal activity of thesubthalamic nucleus and the motor deficits, of the basolateral amygdala and anxiety and ofthe lateral habenula and depression.Results from this thesis provide new evidences on the involvement of the threemonoaminergicsystems in the pathophysiology and the therapy of Parkinson’s disease.

Σκοπός της παρούσης εργασίας είναι η βιβλιογραφική αναζήτηση, παράθεση και επιβεβαίωση παλαιότερων τεχνικών που έχουν χρησιμοποιηθεί κατά καιρούς για τη βέλτιστη στόχευση και ηλεκτρικό ερεθισμό δομών των βασικών γαγγλίων και του θαλάμου, αλλά και η αναζήτηση νέων τεχνικών που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν τόσο κατά τη διάρκεια του χειρουργείου όσο και μετά από αυτό. Το κύριο μέρος της εργασίας είναι η εύρεση νέων συνδυαστικών τεχνικών οι οποίες επηρεάζουν τη στόχευση των εν τω βάθει πυρήνων, και πιο συγκεκριμένα την διεγχειρητική στόχευση του υποθαλάμιου πυρήνα κατά την διάρκεια στερεοτακτικής και λειτουργικής νευροχειρουργικής Παρκινσονικών ασθενών, καθώς και ο καθορισμός συγκεκριμένων τροχιών μικρο/μακροηλεκτροδίων οι οποίες να μπορούν να εγγυηθούν μακροχρόνια θετικά κλινικά αποτελέσματα. Προτού αναφέρουμε λεπτομερώς αυτές τις τεχνικές, αναλύουμε τον τρόπο λειτουργίας του εν τω βάθει εγκεφαλικού διεγέρτη, αναφέρουμε κάποια ιστορικά ορόσημα στην ανάπτυξη της στερεοτακτικής και λειτουργικής νευροχειρουργικής και αναφέρουμε τους διαφόρους πυρήνες που έχουν διεγερθεί κατά καιρούς για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων διαφόρων νευρολογικών παθήσεων. Επίσης αναφέρουμε αρκετά ανατομικά στοιχεία (συνοδεία σχεδίων) των υπό διέγερση περιοχών καθώς και τη φυσιολογία που εμπλέκεται έτσι ώστε να έχουμε μείωση ή και εξάλειψη των διαφόρων νευρολογικών/ψυχιατρικών συμπτωμάτων. Αναφερόμαστε στη γενικότερη εφαρμογή του ηλεκτρισμού στην ιατρική καλύπτοντας τόσο το κεντρικό όσο και το περιφερειακό νευρικό σύστημα, σε ασθένειες οι οποίες παρουσιάζουν νευρολογικές και ψυχιατρικές εκφάνσεις, ενώ αναλύουμε και διεξοδικά τον μηχανισμό δράσης νευρολογικών ασθενειών από μοριακό επίπεδο μέχρι των αλλαγών που παρατηρούνται στα μετρήσιμα ηλεκτρικά πεδία τόσο των εν τω βάθει δομών όσο και του φλοιού. Στο τελευταίο κεφάλαιο αυτής της εργασίας αναλύουμε τις μετρήσεις μας που ελήφθησαν από 7 Παρκινσονικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια χειρουργείου για την στόχευση και ερεθισμό του υποθαλάμιου πυρήνα, και αναφέρουμε πως με τη χρήση μη γραμμικής δυναμικής και χάους μπορούμε να επιτύχουμε το βέλτιστο κλινικό αποτέλεσμα. / The objective of the present thesis is the bibliographical research, instantiation and confirmation of various techniques that have been occasionally used for the most optimal targeting and electric stimulation of basal ganglia nuclei and thalamus, as well as the finding of new innovative techniques that can be used so much intraoperatively as much postoperatively. The main part of this thesis is the finding of new combined techniques that influence the targeting of deep brain nuclei, and more specifically the targeting of subthalamic nucleus during functional neurosurgery in parkinsonian patients, as well as the determination of specific trajectories of micro/macroelectrodes which can guarantee long-lasting positive clinical results. Before we report in detail these techniques, we analyze the function of the deep brain stimulator, we report certain historical landmarks in the growth of stereotactic and functional neurosurgery and we report the various nuclei that they occasionally have been stimulated for the amelioration of symptoms of various neurological diseases. Also we report many anatomical information (accompanied by drawings) of the areas under stimulation as well as the physiology that is involved so as to induce amelioration of various neurological/psychiatric symptoms. We have analyzed the more general application of electricity in the medicine covering so much the central as much the peripheral nervous system, the symptoms of diseases that present neurological and psychiatric manifestations, while we have analyzed in depth the mechanism of action of neurological diseases from molecular level up to the changes that are observed in the measurable electric fields from both deep brain nuclei and the cerebral cortex. In the last chapter of this thesis we analyze the electric activity that was measured intraoperatively from scalp and deep brain electrodes of 7 parkinsonian patients during targeting and stimulation of the subthalamic nucleus, and we report that with the use of non linear dynamics and chaos we can achieve the most optimal clinical result.

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