Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Le squelette 1,3,5-triazépane-2,6-dione est un hétérocycle à sept chainons dérivé de dipeptides et accessible en quatre étapes en solution. Une voie de synthèse en parallèle sur support solide de cet hétérocycle a été élaborée. Cette synthèse, qui repose sur les principes de "catch and release" et de cyclo-clivage, a permis la création d’une chimiothèque de plus d’une centaine de composés. Pour augmenter la diversité du squelette 1,3,5-triazépane-2,6-dione, des modifications post-cyclisation peuvent avoir lieu telles que des réactions de N-mono-alkylation ou de N,N-di-alkylation de l’urée, des réactions d’acylation ou bien des réactions de thionation des fonctions carbonyles. De même, la synthèse des cycles analogues aux 1,3,5-triazépane-2,6-diones des tailles plus importantes a été examinée conduisant à l’obtention de plusieurs macrocycles.Les 1,3,5-triazépane-2,6-diones présentent un fort potentiel pour la recherche de molécules d’intérêt thérapeutique puisque le cycle est rigide, non-planaire et possède une bonne capacité de distribution des pharmacophores dans l’espace. Des molécules de cette famille présentent une activité inhibitrice modérée mais spécifique sur les phospholipases A2 secrétées humaines de type V et X. La recherche de nouveaux inhibiteurs de sPLA2 par une étude de relation structure/activité, par création d’une pince à calcium ou par simulation moléculaire a conduit à l’identification de nouveaux composés actifs. / The 1,3,5-triazepane-2,6-dione scaffold is a seven membered heterocycle derived from dipeptides and accessible in a four steps synthesis in solution. A parallel solid phase synthesis of this heterocycle was developed. This strategy, based on "catch and release" and cyclo-cleavage processes, had created a library containing more than one hundred compounds. To increase the diversity of 1,3,5-triazepane-2,6-dione moieties, some post-cyclisation modifications were performed, e.g. urea N-mono-alkylation or N,N-di-alkylation, acylation, and carbonyl thionation. Synthesis of larger cycles was also investigated and several macrocycles were obtained.The 1,3,5-triazepane-2,6-diones have a strong pharmacological interest, because their cycle is rigid, non-planar and can allow multiple presentation of pharmacophores in space. Some 1,3,5-triazepane-2,6-diones have shown a small but specific activity on the groups V and X of the human secreted phospholipases A2. Structure/activity relationships, clamp synthesis to bind calcium or virtual screening were the strategies used to identify new active compounds.

Dans ce travail, des méthodes itératives ont été étudiées afin de préparer des oligomères à séquences bien définies en utilisant des supports solides ou solubles. Trois stratégies de couplage de monomères ont été exploitées (i) AB + AB, (ii) AB + CD et (iii) AA + BB. La première méthode a permis la synthèse d’oligopeptides en utilisant les protocoles classiques de la synthèse peptidique à partir notamment d’amino-acides protégés par des groupements Fmoc. Les deux autres stratégies ont permis de préparer des oligo(alcoxyamine amide)s et des oligoamides, en l’absence de groupements protecteurs. Dans ces cas, le contrôle de la structure primaire de l’oligomère a été rendu possible soit par l’utilisation de réactions chimio-sélectives (AB + CD) soit en introduisant un large excès de monomères bifonctionnels (AA + BB). Ainsi, les oligo(alkoxyamine amide)s ont été préparés en utilisant des couplages successifs de bromo-anhydride et d’amino-nitroxide ; et les oligoamides ont été obtenus par couplages de diacides et de diamines.L'approche pratique permettant la formation de ces oligomères à séquence contrôlée ainsi que leur caractérisation seront décrites dans cette thèse. / In this work, iterative methods have been studied to prepare sequence-defined oligomers on solid and soluble supports. Three model monomer coupling strategies have been exploited, (i) AB + AB, (ii) AB + CD and (iii) AA + BB, for the synthesis of oligopeptides, oligo(alkoxyamine amide)s and oligoamides, respectively. In the first strategy (AB + AB), oligopeptides have been synthesized using classical peptide synthesis protocols, in which Fmoc-protected amino acids were used. The other two strategies (AB + CD and AA + BB) are protecting-group free methods. In this case, the control over the oligomer primary structure has been achieved using chemoselective reactions (AB + CD) or a large excess of bifunctional monomers (AA + BB). The oligo(alkoxyamine amide)s have been prepared using successive coupling of bromo-anhydride and amino-nitroxide building blocks. The oligoamides have been obtained by sequential coupling of diacid and diamine building blocks. The practical approach to these primary structures using solid- and liquid-phase methodologies followed by the characterization of formed oligomers is the scope of this thesis.

Des oligonylons et des oligo(triazole-amide)s possédant des séquences contrôlées de comonomères ont été étudiés dans cette thèse. Ces polymères ont été synthétisés par des approches itératives ne nécessitant pas l’emploi de groupes protecteurs. Les oligonylons ont été préparés par une approche de type «AA+BB», c.à.d. par couplage alterné de monomères diacides (AA) et diamines (BB) utilisés en excès. Cette approche s’est avérée possible mais a conduit à des réactions non-souhaitées de pontage intermoléculaire. Une approche plus robuste de type «AB+CD» a été utilisée pour la synthèse des oligo(triazole-amide)s. Dans ce cas, les polymères ont été obtenus par couplage chimioséléctif de monomères bi-fonctionnels de type AB (A = acide carboxylique, B = alcyne) et CD (C = amine, D = azoture). Cette méthode a permis la synthèse d’oligomères monomoléculaires. De plus, un codage moléculaire de type binaire (0, 1) a pu être créé sur ces oligomères. Cependant, cette approche itérative reste lente et limitée à de courtes séquences. Afin de simplifier le processus, une stratégie basée sur des couplages de trimères a été étudiée. Cette nouvelle approche a permis la synthèse de longues séquences codées contenant un octet moléculaire. / In this thesis, iterative syntheses of sequence-controlled oligonylons and oligo(triazole-amide)s by protecting group-free approaches have been described. Oligonylons have been prepared by an «AA+BB» approach i.e. by stepwise couplings of a large excess of diacids (AA) and diamines (BB) monomers. This strategy was interesting but could not prevent the formation of bridged molecules. Therefore, an «AB+CD» strategy has been adopted for the synthesis of oligo(triazole-amide)s. In this case, the growth of oligomers was controlled by consecutive chemoselective couplings of AB (A = acid, B = alkyne) and CD (C = amine, D = azide) monomers. This approach was found to be efficient for the preparation of encoded monodisperse oligo(triazole-amide)s whose sequence is based on a binary code (0, 1). However, this iterative approach is slow and is not adapted to longer sequences. Consequently, a strategy based on trimers couplings has been developed in order to simplify the process. This new approach has enabled the synthesis of long code sequences containing a molecular byte.

Cette thèse est consacrée au développement de réactions d'amination C(sp³)-H catalysées au Rhodium(ᴵᴵ) impliquant la chimie des nitrènes. La première partie décrit la valorisation des sous-produits des réactifs d'iode hypervalent comme des briques moléculaires dans des séquences Amination/Couplage croisé. Le réactif d'iode hypervalent joue alors le rôle d'oxydant pour la génération d'un nitrène, du substrat pour l'amination C(sp³)-H et de partenaire de couplage pour les réactions palladocatalysées. La seconde partie concerne le développement d'une nouvelle source de nitrène : les carbamimidates dont la structure est inspirée des précédents travaux sur les carbamates et les sulfonimidamides. La préparation de ces nouveaux réactifs ainsi que leur utilisation dans des réactions intramoléculaires est présentée. La troisième partie du manuscrit vise à combiner la chimie des nitrènes et le domaine de la catalyse hétérogène, dans le but d'obtenir un catalyseur pour l'amination C(sp³)-H immobilisé sur une matrice solide. La synthèse d'un catalyseur hétérogène et son utilisation en réaction d'amination est décrite. La quatrième partie montre les résultats obtenus lors de l'étude DFT du mécanisme d'arylation intramoléculaire de glyosides catalysée au Palladium. / This thesis describes the development of Rhodium(ᴵᴵ) catalyzed C(sp³)-H amination reactions with nitrenes. A first part will describe the recycling of hypervalent iodine reagents by-products as building-blocks in Amination/Cross Coupling sequences. The hypervalent iodine reagent is used as an oxidant to generate nitrene, a substrate for C(sp³)-H amination and a building block for palladium-catalyzed cross coupling reactions. A second part is centered on the development of a new nitrene precursor: carbamimidate, which structure is inspired from previous work on both carbamates and sulfonimidamides. Their preparation and use in intramolecular reactions will be presented. A third part of this work aim to combine the nitrene chemistry and the heterogeneous catalysis field to obtain an immobilized catalyst for C(sp³)-H amination. The preparation of the heterogeneous catalyst and its use in amination reactions is described. A last part will show the results obtained from mechanistic insights by DFT about palladium-catalyzed intramolecular arylation of glycosides.