Depuis plus d’un siècle, la chimie hétérocyclique représente l’un des plus vastes domaines de recherche en chimie organique. En particulier, les hétérocycles bicycliques fusionnés à 5 chaînons, contenant à la fois des atomes de soufre et d’azote, présentent, de par leur rareté et leur potentiel biologique, un champ d’intérêt croissant pour les équipes de recherche et développement académiques ou des entreprises pharmaceutiques. Parmi les nombreux composés bicycliques [5-5], notre étude s’est focalisée sur le noyau imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole décrit sporadiquement dans la littérature et pour lequel les voies d’accès actuelles ne se limitent qu’à une seule méthode faisant intervenir une étape de cyclisation et des conditions drastiques. Ce verrou entraine inéluctablement une faible diversité fonctionnelle autour de cet hétérocycle, restreignant ainsi les domaines d’applications notamment biologiques. Afin de pallier à cette problématique, nous avons initié une étude de la réactivité de chacune des trois positions fonctionnalisables du bicycle imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, développant ainsi diverses réactions pallado-catalysées (Suzuki-Miyaura, CH-arylation, Buchwald-Hartwig), de substitution nucléophile aromatique et de Pictet-Spengler. L’étude des propriétés biologiques des différents composés synthétisés et hautement valorisables durant ces travaux a abouti à la découverte de deux séries de molécules inhibant sélectivement les kinases DYRK-1A et CLK-1, deux protéines d’intérêt dans le traitement des affections du système nerveux central (neuropathies, Alzheimer…). / For more than a century, heterocyclic chemistry is one of the largest area in organic chemistry research. In particular, because of their rarity and their biological potential, [5-5] fused ring heterocycles containing both sulfur and nitrogen atoms are a large area of interest for both academic and industrial research and development teams. Among these numerous [5-5] bicycles, our study is focused on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole scaffold, which is quite few described in the literature and whose pathways are limited to almost one method involving a cyclisation step and drastic conditions. This lock leads inevitably to low functional diversity around this heterocycle, thus restricting its applications, including biological. In order to overcome this problematic, we then initiated the reactivity study of each three positions of the bicycle imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, developing thereby several palladium couplings (Suzuki-Miyaura, direct arylation, Buchwald-Hartwig), as well as aromatic nucleophilic substitution and Pictet-Spengler reaction. The study of the biological properties of the different compounds synthesized in this work and highly valuable led to the discovery of two series of molecules, inhibiting selectively DYRK-1A and CLK-1, two kinases of interest in the treatment of dysfunction of central nervous system (neuropathies, Alzheimer…).

Parmi la vingtaine de pathologies neurodégénératives recensées à ce jour, il a été retrouvé des caractéristiques communes telles que des lésions neuronales. Dans le cas de la Maladie d’Alzheimer, une dégénérescence neurofibrillaire a notamment été mise en évidence, ce qui se traduit par l’agrégation de protéines Tau anormalement modifiées. Bien que les mécanismes moléculaires impliqués demeurent encore mal compris, nous nous sommes intéressés, au cours de cette thèse, à la synthèse puis à l’évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de l’agrégation de la protéine TAU impliquée dans la Maladie d’Alzheimer. Les deux premières parties de ce travail sont basées sur la conception de dérivés imidazo[2,1-b]thiazoliques, sur lesquels sont greffés un ou plusieurs groupements (hétéro)aryles. La troisième partie est, quant à elle, consacrée à la formation d’entités thiazolo[3,2-b]triazoliques di- ou trisubstituées. Le choix de ces bicycles fusionnés à cinq chainons [5,5] découle de leurs propriétés biologiques dans des domaines très variés. L’obtention de ces composés a notamment été l’occasion de mettre en oeuvre de nouvelles méthodologies de synthèses. Ainsi, sur le motif imidazo[2,1-b]thiazolique, ont été développées des réactions de couplages de Suzuki-Miyaura, des réactions multicomposants, ainsi qu’une séquence réactionnelle de condensation d’électrophiles. Sur le bicycle thiazolo[3,2-b]triazole, un travail de CH activation a également été mise au point. Une collection de deux cents moléculesoriginales a ainsi pu être constituée, et plus de la moitié des nouveaux produits ont été évalués in vitro. Unetechnique de fluorescence permettant de déterminer l’inhibition de l’agrégation des protéines TAU a été miseau point, utilisant notamment la protéine K18 comme modèle tronqué de protéine TAU. / TAU pathology is a brain lesion common to more than twenty neurodegeneratives diseases. It consists of the abnormal aggregation of the microtubule-associated protein TAU into neurofibrillary tangles. While mechanisms underlying TAU aggregation are not fully understood yet, we have been investigated the synthesis and the biological evaluations of novel class of TAU aggregation inhibitors involved in Alzheimer’s disease. The first two parts of this work reports the synthesis of various imidazo[2,1-b]thiazoles molecules, on which are substituted (het)aryles groups. The third and last part is devoted to the formation of some di-/trisubstituted novel N-fused ring system such as thiazolo[3,2-b]triazoles. In order to provide a functional diversity and generate a therapeutic effect, the peaks C-2, C-3, C-5 and C-6 were functionalized on the imidazo[2,1-b]thiazole ring. It was also the opportunity to develop news synthetic methodologies such as a new Suzuki-Miyaura reaction, a multicomponent reaction, and an electrophilic condensation. On the thiazolotriazole core, an effective procedure of CH activation was performed. More than two hundred original molecules were synthesized, and more than half were evaluated in vitro. A fluorescence technique allowed us to determine the inhibition of TAU aggregation, using the particular K18 protein as a truncated model of normal TAU protein.

The present PhD thesis describes the synthesis and characterization of novel planarchiral 1,2-P,O-ferrocenes and their application in the Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura reaction. It was especially focused on the development of a new synthetic pathway to this type of substitution pattern by applying the anionic phospho-Fries rearrangement in ferrocene chemistry. Starting from hydroxy ferrocene, a high diversity of Fc–O–P- type (Fc = (n5-C5H5)(n5-C5H4)) compounds were synthesized, whereby the electronic properties of the phosphorus fragments were varied. The anionic phospho-Fries rearrangement successfully occurred subsequent to an ortho-lithiation with a non-nucleophilic base giving the 1,2-P,O-ferrocenes in up to quantitative yields. The usage of chiral pool-based alcohols for the synthesis of chiral ferrocenyl phosphates allowed a diastereoselective proceeding, giving single isomers in up to 95% de. Temperature-dependent investigations of mixed ferrocenyl-, phenyl- and Nheterocyclicphosphates revealed a limitation of ferrocenyl-based rearrangements per reaction step, contrary to phenyls. 1,2-P,O-ferrocenyl phosphonates could successfully be converted into phosphines by applying Stelzer P,C cross-coupling reactions on ferrocenes for the first time. Their usage as ligands for C,C cross-coupling reactions was confirmed by the synthesis of sterically hindered biaryls in high yields at 70°C with a low catalyst loading of 1 mol-% Pd. Functionalization of the 1,2-P,O -structural motif could be achieved by applying nucleophilic aromatic substitution reactions (SNAr) as an alternative pathway for the synthesis of ferrocenyl aryl ethers. Subsequent to a Fries rearrangement sterically-demanding 1,3-di-orthosubstituted aryloxy ferrocenes could be obtained. Multi SNAr reactions of hydroxyferrocenes at polyfluorinated arenes gave up to pentaferrocenyl-functionalized aryl ethers, whose electrochemical properties were investigated. The reaction of CH2-enlarged ferrocenylmethanols gave α-ferrocenylcarbenium ions instead of phosphates, while treating them with chlorophosphates. Enantiopure 2-P(S)Ph2-substituted derivatives of these ions underwent a subsequent intermolecular “S2−“ migration, resulting in thioethers, for example (Sp,Sp)-(2-(P(S)Ph2)FcCH2)2S, in a unique mechanism. Instead, the presence of electronrich arenes gave electrophilic aromatic substituted benzenes bearing chiral ferrocenylmethyl backbones. These type of ligands gave biaryls with up to 26 % ee. / Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung von neuartigen planar-chiralen 1,2-P,O-ferrocenen sowie deren Anwendung in der Pd-katalysierten Suzuki-Miyaura Reaktion. Dabei lag der Focus in der Anwendung anionischer phospho-Fries Verschiebungen auf Ferrocene um dieses spezielle Substitutionsmuster erhalten zu können. Ausgehend von Hydroxyferrocenen wurde so eine Vielzahl neuer Verbindungen des Typs Fc–O–P (Fc = (n5-C5H5)(n5-C5H4)) synthetisiert, wobei die elektronischen Eigenschaften des Phosphor-tragenden Fragmentes variiert wurden. Die anionische phospho-Fries Verschiebung erfolgte im Anschluss einer ortho-Lithiierung mit einer nicht-nucleophilen Base, was 1,2-P,O-Ferrocene nahezu quantitative ergab. Durch die Verwendung von chiral-pool basierten Alkoholen für die Synthese chiraler Ferrocenylphosphate konnte eine diastereoselective 1,3-O->C Umlagerung mit Isomerenreinheiten von bis zu 95 % erreicht werden. Untersuchungen von gemischten Ferrocenyl-, Phenyl- und N-heterocyclischen Phosphaten bei verschiedenen Temperaturen zeigte eine Limitierung Ferrocenyl-basierter Umlagerungen pro Reaktionsschritt im Gegensatz zu denen von Phenylen. Die erhaltenen 1,2-P,O-Ferrocenylphosphate wurden erstmals mittels Stelzer P,C Kreuz-Kupplungsreaktionen erfolgreich in Phosphane umgesetzt. Deren Verwendung als Ligand in C,C Kreuz-Kupplungsreaktionen wurde am Beispiel der Synthese räumlich anspruchsvoller Biaryle in hohen Ausbeuten bei nur 70°C und niedrigen Katalysatorbeladungen von 1 mol-% Pd demonstriert. Die Funktionalisierung des 1,2-P,O-Strukturmotifes konnte durch die Anwendung von nucleophilen aromatischen Substitutionsreaktionen erreicht werden, die einen alternativen Zugang zu Ferrocenylarylethern bietet. Im Anschluss an eine Fries Umlagerung konnten so sterisch anspruchsvolle 1,3-di-ortho-substituierte Ferrocenylarylether erhalten werden. Durch mehrfache SNAr Reaktionen von Hydroxyferrocenen an polyfluorierten Aromaten wurden bis zu fünf-fach substituierte Ether erhalten, deren elektrochemischen Eigenschaften untersucht wurden. Die um eine CH2-Einheit verlängerten Ferrocenylmethanole gaben bei Reaktion mit Chlorophosphaten alpha Ferrocenylcarbeniumionen anstelle der gewünschten Phosphate. Enantiomerenreine 2-P(S)Ph2-substituierte Derivate dieser Ionen durchliefen anschließend einen intermolekularen ”S2–“ Transfer in einem einzigartigen Mechanismus, was bspw. in Thioethern des Typs (Sp,Sp)-(2-(P(S)Ph2)FcCH2)2S resultierte. In Anwesenheit elektronenreicher Aromaten wurden elektrophile aromatischen Substitutuionen und die Bildung chiraler ferrocenylmethyl-substitutuierter Benzene beobachtet. Deren Einsatz als Ligand ergab Biaryle mit bis zu 26 % ee.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der Synthese, der Charakterisierung und der Anwendung neuartiger Phosphane in homogenkatalytischen Reaktionen. Dabei wurden die Ferrocenyl- und Ferrocenylethinylphosphan-Palladium und Ferrocenylethinylphosphan-Ruthenium Komplexe in der Palladium-vermittelten Mizoroki-Heck- und Suzuki-Miyaura-Reaktion sowie der Ruthenium-katalysierten Synthese von β-Oxopropylestern verwendet. Der Schwerpunkt lag dabei auf der Untersuchung des Einflusses der elektronischen und räumlichen Eigenschaften der Phosphanliganden auf die Aktivität und Produktivität der entsprechenden Katalysatoren in den homogenkatalytischen Reaktionen. Weiterhin beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit der Synthese und Charakterisierung von funktionalisierten (Phosphino)Imidazol und (Phosphino)Imidazolium Salzen und deren Anwendung in der Suzuki-Miyaura-Reaktion. Dabei wurde neben der Untersuchung des Einflusses der Position der Phosphanylgruppe und der unterschiedlichen Substituenten ebenfalls die Auswirkung von elektronenziehenden und -schiebenden Gruppen am Phosphanrest untersucht. Die neutralen Mono- und Diphosphane wurden außerdem in der Kreuzkupplung von Arylhalogeniden und in der Synthese räumlich anspruchsvoller Biaryle verwendet. Des Weiteren wurden die (Phosphino)Imidazolium-Salze als Liganden in der Suzuki-Miyaura-Reaktion in ionischen Flüssigkeiten als Reaktionsmedium angewendet, um die Möglichkeit des Recyclings der Katalysatorphase zu untersuchen.:Table of Contents Bibliographische Beschreibung und Referat ii Präambel iii Table of Contents 1 List of Abbreviations 5 A Introduction 9 1 Homogeneous Catalysis 9 2 References 11 B State of Knowledge 13 1 Transition Metal-Catalyzed C,C Cross-Coupling Reactions 13 2 Mizoroki-Heck Reaction 16 3 Suzuki-Miyaura Reaction 23 4 β-Oxopropyl Ester Synthesis 29 5 Ferrocenyl Phosphines in C,C Cross-Coupling Reactions 33 6 Phosphino Imidazoles and their Application in C,C Cross-Coupling Reactions 35 7 Motivation 36 8 References 37 C Metallocenyl Phosphine Palladium Dichlorides: Synthesis, Electrochemistry and their Application in C,C Coupling Reactions 44 1 Introduction 44 2 Results and Discussion 45 2.1 Ligand Synthesis and Properties 45 2.2 Electrochemistry 47 2.3 Single Crystal X-ray Structure Determination 51 2.4 Catalytic Investigations 55 2.4.1 Mizoroki-Heck Catalysis 55 2.4.2 Suzuki-Miyaura Catalysis 56 3 Conclusions 58 4 Experimental Section 60 4.1 General Data 60 4.2 Instruments 60 4.3 Electrochemistry 60 4.4 Spectro-electrochemistry 61 4.5 Materials 61 4.6 General Procedure for the Synthesis of Phosphines 3 and 6 61 4.7 General Procedure for the Synthesis of the Seleno Phosphines 4 and 7 65 4.8 General Procedure for the Synthesis of the Palladium Complexes 9a – e and 10a – d 69 4.9 General Procedure for the Mizoroki-Heck Reaction 72 4.10 General Procedure for the Suzuki-Miyaura Reaction 73 4.11 Crystal Data for 4b 73 5 Supporting Information 73 6 Acknowledgement 77 7 References 77 D Fundamental Study of (Ferrocenylethynyl)phosphines: Correlation of Steric and Electronic Effects in C,C Cross-Coupling Reactions 81 1 Introduction 81 2 Results and Discussion 82 2.1 Synthesis, Reaction Chemistry and Characterization 82 2.2 C,C Cross-Coupling Reactions 95 2.2.1 Suzuki-Miyaura Reaction 95 2.2.2 Mizoroki-Heck Reaction 96 3 Conclusions 97 4 Experimental Section 99 4.1 General Data and Materials 99 4.2 Instruments 99 4.3 Electrochemistry 100 4.4 Spectro-electrochemistry 100 4.5 General Procedure for the Synthesis of Phosphines 3b – f 101 4.6 General Procedure for the Synthesis of Seleno Phosphines 4b – f 104 4.7 General Procedure for the Synthesis of Palladium Complexes 6e, 6f and 7a – f 106 4.8 Synthesis of [PdCl2(P(C≡CFc)(Cy)2)2][B(C6F5)4]2 ([7f][(B(C6F5)4)]2) 110 4.9 General Procedure for the Suzuki-Miyaura Reaction 110 4.10 General Procedure for the Mizoroki-Heck Reaction 110 4.11 Crystal Structure Determination 111 5 Supporting Information 112 6 Acknowledgement 114 7 References 114 E (Ethynylferrocenyl)phosphine Ruthenium Complexes in Catalytic β-Oxopropyl Benzoate Formation 119 1 Introduction 119 2 Experimental Section 120 2.1 General Procedure and Materials 120 2.2 General Procedure for the Synthesis of Ruthenium Complexes 3a – 3e and 10 121 2.3 Synthesis of (Et2N)P(C≡C-PPh2)2 (6) 124 2.4 Synthesis of P(C≡CFc)(C≡CPPh2)2 (9) 124 2.5 Synthesis of (RuCl2(η6-p-cymene))(FcC≡C)P(C≡CPPh2(RuCl2(η6-p-cymene)))2 (10) 125 2.6 General Procedure for the Catalytic Reactions 125 2.7 Crystal Structure Determination 126 3 Results and Discussion 127 4 Conclusions 135 5 Supporting Information 135 6 Acknowledgement 135 7 References 136 F Phosphino Imidazoles and Imidazolium Salts for Suzuki-Miyaura C,C Coupling Reactions 138 1 Introduction 138 2 Results and Discussion 139 2.1 Synthesis 139 2.2 Characterization 143 2.3 Catalysis 148 3 Conclusions 152 4 Experimental Section 154 4.1 General Procedures 154 4.2 Synthesis of 1-(4-iodophenyl)-4,5-dimethyl-1H-imidazole (3b) 155 4.3 Synthesis of 1-(4-ferrocenylphenyl)-1H-imidazole (5) 156 4.4 Synthesis of 1-(4-(ethynylferrocenyl)phenyl)-1H-imidazole (7) 156 4.5 Synthesis of 1-(4-(1,1’-biphenyl))-4,5-dimethyl-1H-imidazole (9) 157 4.6 General Synthesis Procedure for Phosphines 11a – f 157 4.7 General Procedure for the Synthesis of Seleno Phosphines 11a-Se – f-Se 165 4.8 General Procedure for the Synthesis of Imidazolium Salts 16a – 16d 169 4.9 Synthesis of 1-phenyl-2-(diphenylphosphino)-3-n-octyl-4,5-dimethyl-1H-imidazolium hexafluorophosphate (17a) 171 4.10 Synthesis of 1-phenyl-2-(dicyclohexylphosphino)-3-n-octyl-4,5-dimethyl-1H-imidazolium hexafluorophosphate (17b) 172 4.11 Synthesis of [(1-(4-Br-C6H4)-cC3H2N2-3-n-Bu)2PdI2] (19) 173 4.12 Synthesis of 1-(4-(diphenylphosphino)phenyl)-3-n-octyl-4,5-dimethyl-1H-imidazolium hexafluorophosphate (20) 173 4.13 General Procedure for the Suzuki-Miyaura Reaction 174 4.14 General Procedure for the Suzuki-Miyaura Reaction in Ionic Liquids 175 4.16 General Procedure for the Synthesis of Sterically Hindered Biaryls 175 4.17 Crystal Structure Determination 176 5 Supporting Information 177 6 Acknowledgement 180 7 References 180 G Imidazole Phosphines: Synthesis, Reaction Chemistry and Their Use in Suzuki-Miyaura C,C Cross-Coupling Reactions 184 1 Introduction 184 2 Results and Discussion 185 2.1 Synthesis and Characterization of Phosphino Imidazoles and Metallamacrocycles 185 2.2 Suzuki-Miyaura C,C Cross-Coupling Reactions 193 3 Conclusions 196 4 Experimental Section 197 4.1 General Procedures 197 4.2 Synthesis of 1-(4-(diphenylphosphino)phenyl)-4,5-dimethyl-1H-imidazole (4a) 198 4.3 Synthesis of 1-(4-(dicyclohexylphosphino)phenyl)-4,5-dimethyl-1H-imidazole (4b) 199 4.4 General Synthesis Procedure for Phosphines 6a – f 199 4.5 Synthesis of [Pd(1-(4-PPh2-C6H4)-2-PFur2-4,5-Me2-1H-C3N2)Cl2]2 (8) 204 4.6 Synthesis of [Pt(dppf)(C≡C-C6H4-4-PPh2)2] (11) 204 4.7 Synthesis of [Pt(dppf)(C≡C-C6H4-4-PPh2)2PtCl2)]2 (13) 205 4.8 General Procedure for the Suzuki-Miyaura Reaction 205 4.9 General Procedure for the Suzuki-Miyaura Coupling of Aryl Chlorides 206 4.10 General Procedure for the Synthesis of Sterically Hindered Biaryls 206 4.11 Crystal Structure Determination 206 5 Acknowledgement 207 6 Supporting Information 208 7 References 208 H Summary 211 Acknowledgement/Dank 219 Publications, Oral Presentations, Poster 220 Publications 220 Oral Presentations 221 Posters 221 Curriculum Vitae 223 Selbstständigkeitserklärung 224 Appendix 225

The present PhD thesis describes the synthesis and characterization of novel planarchiral 1,2-P,O-ferrocenes and their application in the Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura reaction. It was especially focused on the development of a new synthetic pathway to this type of substitution pattern by applying the anionic phospho-Fries rearrangement in ferrocene chemistry. Starting from hydroxy ferrocene, a high diversity of Fc–O–P- type (Fc = (n5-C5H5)(n5-C5H4)) compounds were synthesized, whereby the electronic properties of the phosphorus fragments were varied. The anionic phospho-Fries rearrangement successfully occurred subsequent to an ortho-lithiation with a non-nucleophilic base giving the 1,2-P,O-ferrocenes in up to quantitative yields. The usage of chiral pool-based alcohols for the synthesis of chiral ferrocenyl phosphates allowed a diastereoselective proceeding, giving single isomers in up to 95% de. Temperature-dependent investigations of mixed ferrocenyl-, phenyl- and Nheterocyclicphosphates revealed a limitation of ferrocenyl-based rearrangements per reaction step, contrary to phenyls. 1,2-P,O-ferrocenyl phosphonates could successfully be converted into phosphines by applying Stelzer P,C cross-coupling reactions on ferrocenes for the first time. Their usage as ligands for C,C cross-coupling reactions was confirmed by the synthesis of sterically hindered biaryls in high yields at 70°C with a low catalyst loading of 1 mol-% Pd. Functionalization of the 1,2-P,O -structural motif could be achieved by applying nucleophilic aromatic substitution reactions (SNAr) as an alternative pathway for the synthesis of ferrocenyl aryl ethers. Subsequent to a Fries rearrangement sterically-demanding 1,3-di-orthosubstituted aryloxy ferrocenes could be obtained. Multi SNAr reactions of hydroxyferrocenes at polyfluorinated arenes gave up to pentaferrocenyl-functionalized aryl ethers, whose electrochemical properties were investigated. The reaction of CH2-enlarged ferrocenylmethanols gave α-ferrocenylcarbenium ions instead of phosphates, while treating them with chlorophosphates. Enantiopure 2-P(S)Ph2-substituted derivatives of these ions underwent a subsequent intermolecular “S2−“ migration, resulting in thioethers, for example (Sp,Sp)-(2-(P(S)Ph2)FcCH2)2S, in a unique mechanism. Instead, the presence of electronrich arenes gave electrophilic aromatic substituted benzenes bearing chiral ferrocenylmethyl backbones. These type of ligands gave biaryls with up to 26 % ee. / Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese und Charakterisierung von neuartigen planar-chiralen 1,2-P,O-ferrocenen sowie deren Anwendung in der Pd-katalysierten Suzuki-Miyaura Reaktion. Dabei lag der Focus in der Anwendung anionischer phospho-Fries Verschiebungen auf Ferrocene um dieses spezielle Substitutionsmuster erhalten zu können. Ausgehend von Hydroxyferrocenen wurde so eine Vielzahl neuer Verbindungen des Typs Fc–O–P (Fc = (n5-C5H5)(n5-C5H4)) synthetisiert, wobei die elektronischen Eigenschaften des Phosphor-tragenden Fragmentes variiert wurden. Die anionische phospho-Fries Verschiebung erfolgte im Anschluss einer ortho-Lithiierung mit einer nicht-nucleophilen Base, was 1,2-P,O-Ferrocene nahezu quantitative ergab. Durch die Verwendung von chiral-pool basierten Alkoholen für die Synthese chiraler Ferrocenylphosphate konnte eine diastereoselective 1,3-O->C Umlagerung mit Isomerenreinheiten von bis zu 95 % erreicht werden. Untersuchungen von gemischten Ferrocenyl-, Phenyl- und N-heterocyclischen Phosphaten bei verschiedenen Temperaturen zeigte eine Limitierung Ferrocenyl-basierter Umlagerungen pro Reaktionsschritt im Gegensatz zu denen von Phenylen. Die erhaltenen 1,2-P,O-Ferrocenylphosphate wurden erstmals mittels Stelzer P,C Kreuz-Kupplungsreaktionen erfolgreich in Phosphane umgesetzt. Deren Verwendung als Ligand in C,C Kreuz-Kupplungsreaktionen wurde am Beispiel der Synthese räumlich anspruchsvoller Biaryle in hohen Ausbeuten bei nur 70°C und niedrigen Katalysatorbeladungen von 1 mol-% Pd demonstriert. Die Funktionalisierung des 1,2-P,O-Strukturmotifes konnte durch die Anwendung von nucleophilen aromatischen Substitutionsreaktionen erreicht werden, die einen alternativen Zugang zu Ferrocenylarylethern bietet. Im Anschluss an eine Fries Umlagerung konnten so sterisch anspruchsvolle 1,3-di-ortho-substituierte Ferrocenylarylether erhalten werden. Durch mehrfache SNAr Reaktionen von Hydroxyferrocenen an polyfluorierten Aromaten wurden bis zu fünf-fach substituierte Ether erhalten, deren elektrochemischen Eigenschaften untersucht wurden. Die um eine CH2-Einheit verlängerten Ferrocenylmethanole gaben bei Reaktion mit Chlorophosphaten alpha Ferrocenylcarbeniumionen anstelle der gewünschten Phosphate. Enantiomerenreine 2-P(S)Ph2-substituierte Derivate dieser Ionen durchliefen anschließend einen intermolekularen ”S2–“ Transfer in einem einzigartigen Mechanismus, was bspw. in Thioethern des Typs (Sp,Sp)-(2-(P(S)Ph2)FcCH2)2S resultierte. In Anwesenheit elektronenreicher Aromaten wurden elektrophile aromatischen Substitutuionen und die Bildung chiraler ferrocenylmethyl-substitutuierter Benzene beobachtet. Deren Einsatz als Ligand ergab Biaryle mit bis zu 26 % ee.

Le motif imidazole, un hétérocycle à 5 atomes contenant 2 atomes d’azote et trois atomes de carbone, présente des propriétés physico-chimiques intéressantes qui en font un composé de choix pour plusieurs applications. Parmi ces propriétés, la fonctionnalisation simple des deux atomes d’azote pour former un sel d’imidazolium est très intéressante. Ces sels sont d’excellents précurseurs de carbènes N-hétérocycliques (NHC) et sont couramment utilisés pour synthétiser des ligands en vue d’une utilisation en catalyse organométallique. D’autre part, cette famille de composés possède des propriétés anionophores permettant une utilisation en transport anionique. Le présent travail contient les résultats de travaux concernant ces deux domaines, soit la catalyse et le transport anionique. Dans un premier temps, les propriétés de dérivés de l’imidazole sont exploitées pour former un catalyseur de type palladium-NHC qui est utilisé pour catalyser la réaction de Suzuki-Miyaura en milieu aqueux. L’efficacité de ce catalyseur a été démontrée en utilisant aussi peu que 0,001 mol% pour un rendement quantitatif. Il s’agit de la première occurrence d’un processus hétérogène et recyclable dans l’eau, utilisant un catalyseur de type Pd-NHC et qui ne nécessite aucun additif ou co-solvant. Le recyclage a été prouvé jusqu’à 10 cycles sans diminution apparente de l’activité du catalyseur. Dans un second temps, plusieurs sels d’imidazolium ont été testés en tant que transporteurs transmembranaires d’anions chlorures. Les propriétés intrinsèques des sels utilisés qui en font des transporteurs efficaces ont été élucidées. Ainsi, les paramètres qui semblent affecter le plus le transport anionique sont le changement du contre-anion du sel d’imidazolium de même que la propension de ce dernier à s’auto-assembler via une succession d’empilements-π. De plus, les propriétés du transport ont été élucidées, montrant la formation de canaux transmembranaires qui permettent non-seulement la diffusion d’ions Cl-, mais aussi le transport de protons et d’ions Ca2+. L’intérêt de cette recherche repose d’abord dans le traitement de diverses pathologies voyant leur origine dans le dysfonctionnement du transport anionique. Cependant, les propriétés bactéricides des sels d’imidazolium utilisés ont été identifiées lors des dernières expériences. / The imidazole moiety is a 5-membered heterocyclic ring, containing 2 nitrogen atoms and 3 carbon atoms. It possesses interesting physico-chemical properties that make it an interesting choice for various uses. One of its most interesting properties is structural versatility, accessible by the simple alkylation of the two nitrogen atoms leading to the formation of an imidazolium salt. These salts are excellent N-heterocyclic carbene (NHC) precursors and are frequently used to synthesize ligands used in organometallic catalysis. In addition, imidazolium salts possess anionophoric properties, allowing their use in anion transmembrane transport. The current work contains the results of research in these two fields: catalysis and anion transport. First, the properties of imidazole derivatives were used to synthesize a palladium-NHC catalyst that was used for the Suzuki-Miyaura coupling in neat water. The efficiency of this catalyst was demonstrated by using loading as low as 0,001 mol% to get quantitative yields. It is the first occurrence of a heterogeneous and recyclable process in neat water using a NHC-Pd catalyst without the need to use either a co-solvent or an additive. The recycling was demonstrated by performing 10 consecutive runs of the reaction, without observing any diminishing of the catalyst’s activity. Second, many imidazolium salts were tested as transmembrane chloride anion carriers. The intrinsic properties of these salts that make them potent anion transporters were elucidated. Specifically, small modifications to the structure of these salts turned out to allow better self-association by π-stacking interactions and to increase their activity. Similarly, changing the counter-anion of these salts affected their transport effectiveness. Moreover, the transport properties were studied and showed the formation of transmembrane channels that allow the diffusion of chloride anions, but also of protons and calcium ions. The interest of this research lies in the possible treatment of various pathologies that originate from faulty anion transport. In addition, the bactericidal properties of imidazolium salts were also identified and may prove useful in the future work.

Le développement de synthèses chimiques "propres" mobilise actuellement un grand nombre d'équipes scientifiques. Ainsi, la catalyse organométallique en milieu aqueux est un procédé qui utilise un solvant vert par excellence, l'eau. Dans ce type de procédés, le catalyseur organométallique est généralement rendu hydrosoluble grâce à l'emploi de phosphanes hydrosolubles. Toutefois, ces systèmes sont peu actifs avec des substrats organiques hydrophobes. Afin de contourner ce problème, il est possible d'utiliser les cyclodextrines afin de favoriser le transfert de matière entre la phase organique et la phase aqueuse. Cependant, un complexe d'inclusion entre la phosphine hydrosoluble et la cyclodextrine peut se former, engendrant une diminution de l'activité catalytique du fait de l'empoisonnement de la cavité du macrocycle, ainsi qu'une modification de la nature du système catalytique aboutissant à la formation d'espèces catalytiques moins sélectives. L'étude de différents systèmes catalytiques mettant en jeu des cyclodextrines modifiées a permis d'obtenir des systèmes catalytiques dont les propriétés sont conservées. Par ailleurs, une autre approche dans l'utilisation des cyclodextrines dans les procédés de catalyse organométallique en milieu aqueux a permis de synthétiser des ligands modifiés par une cyclodextrine qui joue alors le rôle de groupement hydrophile. Dans ce cas, en plus d'assurer l'hydrosolubilité du ligand, la cyclodextrine confère à ces ligands des propriétés de reconnaissance moléculaire pouvant conduire à des systèmes catalytiques possédant des propriétés spécifiques. / The development of clean chemical synthesis currently mobilizes a wide range of scientific teams. Thereby, the aqueous phase organometallic catalysis is a process that uses a green solvent par excellence, water. In this type of processes, the organometallic catalyst generally gets water-soluble thanks to the use of water-soluble phosphanes. However, these systems aren't really active with hydrophobic organic substrates. In order to avoid this problem, we can use cyclodextrins to promote mass transfer between the organic phase and the aqueous phase. However, the formation of an inclusion complex between the water-soluble phosphane and the cyclodextrin can also be created, generating a decrease in the catalytic activity due to the poisoning of the macrocyclic cavity, and also a modification of the catalytic system's nature leading to the formation of less selective catalytic species. Studying various catalytic systems which involve chemically modified cyclodextrins enabled the creation of catalytic systems the properties of which are kept. Otherwise, another approach in the use of cyclodextrins in aqueous phase organometallic catalytic processes enabled the synthesis of cyclodextrin-based ligands where the cyclodextrin plays the role of hydrophilic group. In this case, not only does it ensure the water-solubility of the ligand, but the cyclodextrin also gives molecular recognition properties to these ligands, which can lead to catalytic systems which possess specific properties.

Les recherches effectuées au cours de ce travail de thèse sont centrées sur les dérivés cycliques de type 2-azahetaryl-3-énaminonitrile qui représentent une structure d'intérêt du fait de son nombre élevé de sites réactifs potentiels. La fonctionnalisation régiosélective de chaque site donne en effet accès à des une grande diversité structurelle de composés azoté et substitué par un azahétérocycle. Un atout majeur des 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acétonitriles est leur grande accessibilité à partir de matières premières simples et bon marché. Nous avons pu étudier leur emploi dans la synthèse des pyrazoles (isoxazoles). Ils jouent alors le rôle de diélectrophiles 1,3. L'action d'hydrazine (hydroxylamine) conduit à des 5-amino-4- azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole) formés avec une régiosélectivité complète et de bons rendements 50-85%. Ceci établit une approche en deux étapes efficace et facilement reproductible à des amino-pyrazoles substitués par des hétérocycles à partir d'acétonitriles hétérocycliques. Des transformations subséquentes ont été réalisées donnant accès à des polyamino-azoles dérivatisés régiosélectivement, à des composés tétracycliques jusqu'à un rendement global de 45% et à des pyrazoles arylés jusqu'à 71% de rendement par diazotation suivie d'une arylation par couplage croisé Suzuki-Miyaura ou C-H activation. Nous avons illustré une protection de l'azote efficace sous forme de nitrosamine pendant le couplage croisé catalysé par Pd. Nous avons également effectué la quaternarisation de l'azote de l'hétérocycle pour étudier l'effet d'une moitié cationique sur la régiosélectivité de la réaction de tels dérivés 2-azahetaryl-3-énaminonitrile avec des 1,2-binucléophiles. L'augmentation de la demande en électrons sur l'hétérocycle a induit un changement de chemin réactionnel qui a conduit à un produit issu de l'ouverture du cycle azole. Une différence de réactivité entre les dérivés du benzoxazole et du benzimidazole d'une part et du benzothiazole d'autre part a été observée. Alors que les premiers suivent la voie d'ouverture de cycle, le second suit une transformation "classique" puis une substitution nucléophile au centre C-2 du benzothiazole conduisant à la formation du cycle de l'azépine. Dans le cas des énaminonitriles substitués par un benzoxazolyle dans les mêmes conditions, les deux régioisomères sont formés. La réaction de formylation du 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidène) acétonitrile avec le N,N-diméthylformamide diméthylacétal (DMF DMA), suivie d'une amination et d'une cyclisation dans des conditions basiques a engendré à la pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, un composé qui présente un rendement quantique fluorescent élevé (Φ = 61%) et s'est révélé très sensible à la protonation. Les deux caractéristiques devraient être utiles pour développer un test de détection d'eau originaux pour les solvants aprotiques. Nous avons démontré qu'une telle méthode fluorométrique pour déterminer la teneur en eau dans le DMSO présente une limite de détection de 0,068%. / The research carried out in the course of this PhD work is centered on cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives which represent an attractive scaffold due to its high number of potential reactive sites. Regioselective functionalization of each site may give access to various structurally different Nitrogen-containing moieties featuring an azaheterocycle substituent. One first application in heterocyclic synthesis of 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles, readily accessed from available and cheap starting materials, is their involvement in Knorr-type synthesis of pyrazoles (isoxazoles) where they play the role of the 1,3-dielectrophiles. Thus 4-azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole)-5-amines are formed with complete regioselectivity in good yields 50-85%. This establishes an efficient and easily reproducible two-step approach to heterocycle- substituted amino-pyrazoles from heterocyclic acetonitriles. Unprecedented subsequent transformations were carried out providing an access to regioselectively derivatized polyamino azoles, tetracyclic compounds in up to 45% overall yield and arylated pyrazoles in up to 71% yield through diazotization, followed by arylation through Suzuki-Miyaura cross-coupling or C-H activation. We illustrated the unprecedented but efficient nitrogen protection as a nitrosamine during the Pd-catalyzed cross-coupling. Also the possibility of pyrazoles C-H activation in order to get densely substituted pyrazoles was shown for the first time. We also performed the quaternarization of the nitrogen of the heterocycle to investigate the effect of a cationic moiety on the regioselectivity of the reaction of such azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives with 1,2-binucleophiles. The increased electron demand on the heterocycle induced a reaction path shift that produced the azole ring- opened product. Derivatives of benzoxazole and benzimidazole form second way products straight away, while the one of benzothiazole undergoes the "classical" transformation pathway and subsequent nucleophilic substitution at C-2 center of benzothiazole leading to azepine cycle formation. In the case of benzoxazolyl substituted enaminonitriles under the same conditions both regioisomers are formed. Formylation reaction of 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidene) acetonitrile with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (DMF DMA), followed by further reamination and cyclization under basic conditions gave rise to pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, a compound that exhibits a high fluorescent quantum yield (Φ = 61%) and proved to be very sensitive to protonation. Both characteristics are expected to be useful to develop an unprecedented water detection test for aprotic solvents. We have demonstrated that such a fluorometric method for determining water content in DMSO presents a limit of detection of 0.068%. From other enaminonitriles reactions with DMF DMA provided either a mixture of methylated and formylated products, or only methylated products (few adducts also shown non reactivity). These observations prompted us to assume that the presence of easily accessible NH group is essential in formylation of the C-3 center of pyrrolidine allowing to propose a mechanism for this uncommon reaction. 2-Azahetaryl-2-(pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles and their 3-oxo-benzo- analogues were also used to create: a) visible spectrophotometric probes for Zn(II) b) water stable BF2-rigidified complexes that overcome the limitations of BODIPY-dyes and have Stokes shifts up to 9000 cm-1, emission at violet-blue range, fluorescence both in solution (Φ up to 90%) and crystalline state; c) films of polymeric composites exhibiting photovoltaic effect.

<p>This thesis describes the use of copper and palladium to mediate transformations of carboranes, especially <i>p</i>-carborane.</p><p>1-(1-<i>p</i>-carboranyl)-<i>N</i>-methyl-<i>N</i>-(2-butyl)-3-isoquinolinecarboxamide, a carborane containing analogue of the peripheral benzodiazepine receptor (PBR) ligand PK11195, has been synthesised. A key step in the reaction is the copper (I) mediated coupling of p-carborane with ethyl 1-bromo-isoquinoline-3-carboxylate. </p><p><i>p</i>-Carborane has been arylated on the 2-<i>B</i>-atom in high yields, using the Suzuki–Miyaura reaction. Thus the reaction between 2-I-<i>p</i>-carborane and various arylboronic acids [1-naphthyl-, phenyl-, 4-MeO-C₆H₄-, 3-CH₃CONH-C₆H₄-, 4-NC-C₆H₄-, 3-NO₂-C₆H₄-], gave the corresponding 2-aryl-<i>p</i>-carboranes in DME solution when reacted in the presence of cesium fluoride and the catalytic Pd₂(dba)₃–dppb system. Under the same conditions, the boron-boron bond forming reaction of two <i>p</i>-carboranylboronic esters (2-[(pinacolato)boron]-<i>p</i>-carborane and 2-[(neopentyl glycolato)boron]-p-carborane) was also shown feasible.</p><p><i>p</i>-Carborane has been vinylated on the 2-<i>B</i>-atom in high yields by use of the Heck reaction. The coupling between 2-I-<i>p</i>-carborane and various styrenes [4-H-, 4-C₆H₄-, 4-Cl , 4-Br-, 4-NO₂-, 4-CH3O- and 4 CH₃ ] resulted in the formation of the corresponding<i>trans</i>-β-(2-<i>B</i>-<i>p</i>-carboranyl) styrene in DMF solution when reacted in the presence of silver phosphate and the palladacycle Herrmann´s catalyst. The reaction was shown to proceed at higher rate with electron rich than with electron deficient olefins.</p><p>The feasibility of palladium-catalysed isotopic exchange of an iodinated closo-carborane with a radioisotope of iodine has been studied. 2-I-<i>p</i>-carborane was selected as a model compound. It was shown, that such isotopic exchange is possible and provides a high yield (83 ± 4.2 %) during 40 min long reaction. The reaction conditions were optimised, and it was demonstrated that presence of the tetra n-butylammonium hydrogensulphate is important in order to stabilise catalyst and provide reproducibility of labelling. In this work we have modified the methodology and extended the application to a wider range of iodinated carboranes. By the use of Herrmann’s catalyst in toluene at 100 °C this [¹²⁵I]-iodide labelling could be improved and extended. 2-I-<i>p</i>- 9-I-<i>m</i>-, 9-I-<i>o</i>-, 3-I-<i>o</i>-carborane, 1-phenyl-3-I-<i>o</i>-carborane and 1,2-diphenyl-3-I-<i>o</i>-carborane could be [¹²⁵I]-iodide labelled in high to excellent yields within 5 minutes.This reported palladium catalyzed radio-iodination of the uncharged closo-carboranes might find use in pharmacokinetic studies of carborane derivatives.</p>

This thesis describes the use of copper and palladium to mediate transformations of carboranes, especially p-carborane. 1-(1-p-carboranyl)-N-methyl-N-(2-butyl)-3-isoquinolinecarboxamide, a carborane containing analogue of the peripheral benzodiazepine receptor (PBR) ligand PK11195, has been synthesised. A key step in the reaction is the copper (I) mediated coupling of p-carborane with ethyl 1-bromo-isoquinoline-3-carboxylate. p-Carborane has been arylated on the 2-B-atom in high yields, using the Suzuki–Miyaura reaction. Thus the reaction between 2-I-p-carborane and various arylboronic acids [1-naphthyl-, phenyl-, 4-MeO-C6H4-, 3-CH3CONH-C6H4-, 4-NC-C6H4-, 3-NO2-C6H4-], gave the corresponding 2-aryl-p-carboranes in DME solution when reacted in the presence of cesium fluoride and the catalytic Pd2(dba)3–dppb system. Under the same conditions, the boron-boron bond forming reaction of two p-carboranylboronic esters (2-[(pinacolato)boron]-p-carborane and 2-[(neopentyl glycolato)boron]-p-carborane) was also shown feasible. p-Carborane has been vinylated on the 2-B-atom in high yields by use of the Heck reaction. The coupling between 2-I-p-carborane and various styrenes [4-H-, 4-C6H4-, 4-Cl , 4-Br-, 4-NO2-, 4-CH3O- and 4 CH3 ] resulted in the formation of the correspondingtrans-β-(2-B-p-carboranyl) styrene in DMF solution when reacted in the presence of silver phosphate and the palladacycle Herrmann´s catalyst. The reaction was shown to proceed at higher rate with electron rich than with electron deficient olefins. The feasibility of palladium-catalysed isotopic exchange of an iodinated closo-carborane with a radioisotope of iodine has been studied. 2-I-p-carborane was selected as a model compound. It was shown, that such isotopic exchange is possible and provides a high yield (83 ± 4.2 %) during 40 min long reaction. The reaction conditions were optimised, and it was demonstrated that presence of the tetra n-butylammonium hydrogensulphate is important in order to stabilise catalyst and provide reproducibility of labelling. In this work we have modified the methodology and extended the application to a wider range of iodinated carboranes. By the use of Herrmann’s catalyst in toluene at 100 °C this [125I]-iodide labelling could be improved and extended. 2-I-p- 9-I-m-, 9-I-o-, 3-I-o-carborane, 1-phenyl-3-I-o-carborane and 1,2-diphenyl-3-I-o-carborane could be [125I]-iodide labelled in high to excellent yields within 5 minutes.This reported palladium catalyzed radio-iodination of the uncharged closo-carboranes might find use in pharmacokinetic studies of carborane derivatives.