A principal causa de mortalidade nos pacientes com doença renal crônica é a doença cardiovascular. A alta prevalência de hipertensão arterial nestes pacientes e sua relação com riscos cardiovasculares são indiscutíveis. A doença renal crônica é caracterizada pela hiperatividade simpática, o que contribui para gênese ou agravo da hipertensão arterial. O exercício aeróbico reduz a pressão arterial e a atividade nervosa simpática em diversas populações, mas seus efeitos não são claros em pacientes com doença renal crônica. O objetivo deste estudo foi avaliar nestes pacientes as respostas hemodinâmicas e neurais ao exercício estático com handgrip após uma sessão de exercício aeróbio. Nove pacientes, portadores de doença renal crônica no estágio III (52±8 anos) e doze indivíduos saudáveis (50±5 anos), em ordem aleatória, realizaram uma sessão de exercício aeróbio em ciclo ergômetro (45 minutos a 50% do Vo2pico) e uma sessão de repouso (repouso sentado por 45 minutos). Após as sessões, foram registradas no período basal e durante o exercício estático com handgrip (3 minutos a 30% da contração voluntária máxima): atividade nervosa simpática periférica (microneurografia), pressão arterial, freqüência cardíaca (método oscilométrico Dixtal no membro inferior), fluxo sangüíneo do antebraço (pletismografia) e calculada a resistência vascular periférica. O teste t-studant foi usado para análise de dados no basal e, no período de exercício estático, o ANOVA de dois fatores. Valores de P<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. O exercício físico reduziu a pressão arterial sistólica (162±15 152±23 mm Hg), a pressão arterial diastólica (91±11 vs. 85±14 mm Hg), a atividade nervosa simpática (38±4 31±4 impulsos/min) e a resistência vascular periférica (59±29 41±28 unidades) e aumentou o fluxo sanguíneo do antebraço (2,1±0,8 3,2±1,3 ml(min.100ml)) e a freqüência cardíaca (62±9 67±9 bpm) dos pacientes com doença renal crônica. Durante o exercício estático houve atenuação do metabolorreflexo na sessão exercício, de maneira que a atividade simpática, os níveis pressóricos e a resistência vascular periférica foram reduzidos. Não houve alterações significativas na proteinúria pós-exercício aeróbio. Portanto, o exercício físico aeróbio reduziu os níveis tensionais, a atividade nervosa simpática e a resistência vascular periférica. Estas respostas foram observadas agudamente, mas podemos pressupor que estes efeitos também sejam observados com o treinamento físico / Cardiovascular disease is the major cause of death in chronic kidney disease patients. The high prevalence of hypertension in these patients and its relation with cardiovascular risks are been established. The chronic kidney disease is characterized by a sympathetic overactivity and might contribute to the pathogenesis and worsening of arterial hypertension. The aerobic exercise reduces the blood pressure and sympathetic nerve activity in several populations, but its effects are not fully understood in chronic kidney disease patients. The aim of this study was to evaluate the hemodynamic and neural responses to static handgrip exercise after one session of aerobic exercise in these patients. Nine chronic kidney disease stage III patients (50±8 years old) and twelve healthy volunteers (50±5 years old), in random order, realized an aerobic exercise session on cycle ergometer (45 minutes at 50% of Vo2peak) and a rest session (45 minutes of seated rest). After the sessions, during basal period and static handgrip exercise (3 minutes at 30% of maximal voluntary contraction force) were registered: muscle sympathetic nerve activity (microneurography), blood pressure and heart rate (by the oscilometric method Dixtal in lower limb), forearm blood flow (pletismography) and peripheral vascular resistance was calculated. For data analysis in the basal period, a t-student test was used and a two way ANOVA during handgrip exercise period. Values of P<0,05 were considered to be statistically significant. The aerobic exercise reduced systolic blood pressure (162±15 152±23 mm Hg), diastolic blood pressure (91±11 vs. 85±14 mm Hg), sympathetic nerve activity (38±4 31±4 bursts/min) and peripheral vascular resistance (59±29 41±28 U), and increased the forearm blood flow (2,1±0,8 3,2±1,3 ml(min.100ml)) and the heart rate (62±9 67±9 bpm) in this population. In the exercise session, during the static handgrip exercise, the metabolorreflex was attenuated and blood pressure, sympathetic nerve activity and peripheral vascular resistance were reduced. There were no significant differences in the pos-exercise proteinuria. These responses were observed after a single bout of aerobic exercise, but these effects might be observed in the physical training too

INTRODUÇÃO: Alterações neurovasculares presentes na hipertensão arterial são minimizadas pelo treinamento físico em hipertensos previamente sedentários. Entretanto, é desconhecido se atletas hipertensos apresentam alterações neurovasculares ou se o treinamento físico previne tais danos. Este estudo avaliou o controle neurovascular de corredores hipertensos, durante o treinamento competitivo, assim como o efeito de 4 meses de treinamento de intensidade moderada nesta população. MÉTODOS: 37 corredores, homens (20 normotensos, 43 +-1 anos e 17 hipertensos, 42+-1 anos), foram avaliados no treinamento competitivo e posteriormente divididos em 4 subgrupos: normotensos que mantiveram treinamento competitivo (n=10); normotensos que realizaram treinamento de intensidade moderada (n=10); hipertensos que mantiveram treinamento competitivo (n=8); hipertensos que realizaram treinamento de intensidade moderada (n=8). Após 4 meses de intervenção, todos os corredores foram novamente avaliados. Atividade nervosa simpática muscular (ANSM) (microneurografia), propriedades arteriais (velocidade da onda de pulso (VOP) e sistema echo-tracking de alta resolução), controle barorreflexo da frequência cardíaca (FC) e da ANSM (infusão de drogas vasoativas) foram avaliados. RESULTADOS: Corredores hipertensos apresentaram maior pressão arterial sistólica (P < 0,001), diastólica (PAD) (P < 0,001) e média (PAM) (P < 0,001) que corredores normotensos. A ANSM foi maior no grupo hipertenso (disparos/min.; P=0,02 e disparos/100 batimentos; P=0,004) em relação ao grupo normotenso. Não houve diferença na VOP (P=0,71) e nas variáveis da carótida: espessura intima-média (P=0,18), diâmetro (P=0,09) e distensão (P=0,79) entre os grupos. A equação sigmoidal para controle barorreflexo da FC, mostrou menor ganho barorreflexo nos corredores hipertensos em relação aos normotensos (resetting) (P=0,002). O controle barorreflexo da FC, avaliado pela análise de regressão linear, não foi diferente entre os grupos, para aumento (slope P=0,41; intercepto P=0,31) e queda (slope P=0,16; intercepto P=0,73) da PAM. Similarmente, o controle barorreflexo da ANSM foi semelhante entre corredores normotensos e hipertensos, para aumento (slope P=0,65; intercepto P=0,51) e queda (slope P=0,91; intercepto P=0,80) da PAM. Após 4 meses, os dois subgrupos de corredores hipertensos apresentaram maior delta de queda da PAD (P < 0,02) e PAM (P < 0,02), quando comparados com os dois subgrupos de corredores normotensos. O treinamento de intensidade moderada ocasionou diminuição no delta da ANSM (P=0,015) no subgrupo de corredores hipertensos, assim como melhorou o controle barorreflexo da ANSM para aumento da PAM (slope P=0,03) nos subgrupos de normotensos e hipertensos, quando comparados com os subgrupos que mantiveram o treinamento competitivo. A manutenção do treinamento competitivo, em ambos os subgrupos de normotensos e hipertensos, ocasionou mudança no delta do intercepto do controle barorreflexo da FC, para aumento da PAM (P=0,04), quando avaliado pela regressão linear. Em relação às propriedades arteriais, ambos os treinamentos não ocasionaram modificações (P > 0,05). CONCLUSÕES: Corredores hipertensos apresentam ANSM elevada, mas manutenção das propriedades elásticas arteriais e do controle barorreflexo da FC e da ANSM, sugerindo um efeito positivo parcial do treinamento físico competitivo. Por outro lado, o treinamento de intensidade moderada é capaz de diminuir a ANSM dos corredores hipertensos e de melhorar o controle barorreflexo da ANSM, tanto em corredores hipertensos, quanto em corredores normotensos / INTRODUCTION: Neurovascular alterations presented in hypertension are minimized by physical training in previously sedentary hypertensive. However it is unknown if hypertensive athletes present neurovascular alterations or if physical training prevents these damages. This study evaluated the neurovascular control of hypertensive runners during competitive training as well as the effect of 4 months of moderate intensity training in this population. METHODS: 37 runners, male (20 normotensive, 43+-1 years old and 17 hypertensive, 42+-1 years old), were evaluated during competitive training and after that were divided in 4 subgroups: normotensive who maintained competitive training (n=10); normotensive who performed moderate intensity training (n=10); hypertensive who maintained competitive training (n=8); hypertensive who performed moderate intensity training (n=8). After 4 months of intervention, all the runners were evaluated again. Muscle sympathetic nerve activity (MSNA) (microneurography), arterial properties (pulse wave velocity (PWV) and high-resolution echo-tracking system), baroreflex control of heart rate (HR) and MSNA (infusion of vasoactive drugs) were evaluated. RESULTS: Hypertensive runners had higher systolic (P < 0.001), diastolic (DAP) (P < 0.001) and mean (MAP) (P < 0.001) arterial pressure than normotensive runners. MSNA was higher in hypertensive group (bursts/min.; P=0.02 and bursts/100 heart beats; P=0.004) than in normotensive group. There was no difference in PWV (P=0.71) and carotid variables: intima-media thickness (P=0.18), diameter (P=0.09) and distension (P=0.79) between groups. The gain of baroreflex control of HR, evaluated by sigmoidal logistic equation was lower in hypertensive runners than normotensive runners (resetting) (P=0.002). Baroreflex controf of HR, evaluated by linear equation analysis, was not different between groups during increase (slope P=0.41; intercept P=0.31) and decrease (slope P=0.16; intercept P=0.73) of MAP. Similarly, there was no difference between normotensive and hypertensive runners for baroreflex control of MSNA during increase (slope P=0.65; intercept P=0.51) and decrease (slope P=0.91; intercept P=0.80) of MAP. After 4 months, both hypertensive subgroups presented higher delta of decrease in DAP (P < 0.02) and MAP (P < 0.02), when compared to both normotensive subgroups. Moderate intensity training decreased MSNA (P=0.015) in hypertensive subgroup and improved baroreflex control of MSNA (slope P=0.03) in both normotensive and hypertensive subgroups when compared to competitive training subgroups. The intercept delta for baroreflex control of HR, in both normotensive and hypertensive competitive training subgroups, was changed during increase of MAP (P=0.04), when evaluated by linear equation. Arterial properties were not modified by competitive or moderate intensity training (P > 0.05). CONCLUSIONS: Hypertensive runners show high MSNA but preserved arterial elastic properties and baroreflex control of HR and MSNA, suggesting a positive partial effect of competitive physical training. On the other hand, the moderate intensity training is able to decrease MSNA in hypertensive runners and improves baroreflex control of MSNA in hypertensive as well in normotensive runners

Recentemente foi descrito que camundongos com ablação dos receptores \'alfa\' 2A and \'alfa\' 2C adrenérgicos (KO) desenvolvem cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática. No presente trabalho caracterizamos o fenótipo desses camundongos aos três e sete meses de idade avaliando a tolerância ao esforço, a função ventricular e a ultraestrutura cardíaca. Além disso, estudamos o efeito da hiperatividade simpática sobre o sistema renina angiotensina (SRA) cardíaco avaliando a expressão de Ang II cardíaca, a atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA), a atividade e expressão da renina e a expressão do angiotensinogênio cardíaco. Aos três meses de idade os camundongos KO apresentaram redução de 16% na fração de encurtamento e aumento do diâmetro dos cardiomiócitos em relação ao grupo controle (CO), caracterizando uma cardiomiopatia em estágio inicial. Concomitantemente, os animais KO apresentaram aumento da Ang II, atividade da ECA e expressão do angiotensinogênio cardíacos; e aumento da atividade da renina plasmática. Aos sete meses de idade, os camundongos KO apresentaram intolerância ao esforço, redução de 34% na fração de encurtamento, dilatação do ventrículo esquerdo, retenção hídrica nos pulmões, aumento do diâmetro dos cardiomiócitos e acúmulo de colágeno cardíaco em relação ao grupo CO, caracterizando uma cardiomiopatia grave com sinais clínicos de IC. Nessa fase, os camundongos KO apresentaram aumento da Ang II e expressão do angiotensinogênio cardíacos; e diminuição da expressão e atividade da renina. Dessa forma, os dados evidenciaram a ativação do SRA cardíaco na progressão da cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática / We have recently reported that disruption of both \'alfa\' 2A and \'alfa\' 2C adrenergic receptor subtypes (KO) in mice leads to sympathetic hyperactivity with evidence of heart failure (HF) by seven months (mo) of age. In the present study, we have performed the phenotypical characterization on KO mice at three and seven month of age. In addition, we evaluated the effect of sympathetic hyperactivity on cardiac renin-angiotensin system (RAS) components. For that, we evaluated cardiac Ang II content, angiotensin converting activity (ACE), plasma renin activity and cardiac angiotensinogen expression. At three mo, KO mice displayed reduced fractional shortening (16%) and increased cardiomyocyte width compared with age-matched wild type (WT). Indeed, KO mice showed significantly increased cardiac Ang II content, cardiac ACE activity, angiotensinogen expression and plasma renin activity. At seven mo, KO mice displayed exercise intolerance, reduced fractional shortening (34%), cardiac dilatation, lung edema, increased cardiomyocyte width and increased cardiac collagen content compared with age-matched WT. In addition, KO mice presented an increased cardiac Ang II content and angiotensinogen expression, concomitantly with a decreased plasma renin activity. Collectively, these results uncover potential feedback regulation of cardiac and circulating components of SNS and RAS, which may contribute to a better understanding of the processes taking place during the progression of cardiomyopathy induced by sympathetic hyperactivit.

Le gène ALK code pour un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé principalement dans le système nerveux central et périphérique au cours du développement chez le mammifère. Ces informations font suspecter un rôle développemental du récepteur ALK bien que ses fonctions précises ne sont pas connues. De la même manière, ses ligands et les voies de signalisation qui lui sont associés demeurent mal caractérisés. En 2008, des mutations ponctuelles du gène ALK ont été identifiées dans des formes sporadiques et familiales de neuroblastome. Deux hotspots de mutation sont situés dans le domaine tyrosine kinase. Ces travaux de thèse ont permis d’étudier l’implication du gène ALK dans l’oncogenèse du neuroblastome sous des aspects cellulaires, génomiques et fonctionnels. L’étude de la régulation de l’activation et de l’adressage de la protéine ALK a révélé qu’à la différence des récepteurs sauvages, l’activation constitutive conduit à une rétention intracellulaire associée à une maturation incomplète des récepteurs mutés. Par ailleurs, la caractérisation complète du locus ALK dans le neuroblastome a mis en évidence une fréquence élevée de réarrangements chromosomiques. Ce travail a notamment identifié un réarrangement chromosomique conduisant à l’expression d’un variant du récepteur ALK tronqué pour une partie du domaine extracellulaire. Ce variant, associé à l’agressivité tumorale, est activé de façon constitutive et présente des propriétés oncogéniques. Enfin, l’analyse de souris knock-in exprimant les mutations AlkF1178L et AlkR1279Q a révélé un rôle majeur du gène Alk dans le développement du système nerveux sympathique. En effet, ces souris présentent une hyperplasie des ganglions sympathiques mise en place chez l’embryon et associée à une augmentation de la prolifération cellulaire à la naissance. Ce travail a aussi mis en évidence la coopération oncogénique in vivo entre les mutations du gène Alk et la surexpression du gène MYCN dans le neuroblastome. Les tumeurs générées chez les souris partageant ces deux altérations se développent après une courte période de latence et avec une pénétrance complète. L’analyse des tumeurs a mis en évidence des propriétés conférées aux tumeurs par les mutations du gène Alk. En effet, ces tumeurs expriment des marqueurs cholinergiques et montrent des signes de différenciation. Ces animaux permettent de mieux comprendre le rôle du gène ALK dans l’oncogenèse du neuroblastome et constituent de bons modèles d’étude préclinique des neuroblastomes dépendants de ALK. / The ALK protein is a receptor tyrosine kinase mainly expressed in the central and peripheral nervous system during the development in mammals. These informations suggest that the ALK receptor might have a developmental role even though its functions remain unknown. Ligands and signaling pathways associated to this receptor are also poorly characterized. In 2008, point mutations of the ALK gene have been identified in sporadic and familial cases of neuroblastoma with two main hotspots of mutation in the kinase domain. This thesis project allowed to study the involvement of the ALK gene in neuroblastoma oncogenesis under cellular, genomic and functional aspects.The study of ALK protein activation and subcellular localization revealed that the constitutive activation of the kinase domain lead to an intracellular retention and to a lack of glycosylation. The genomic characterization of the ALK locus pointed out the high frequency of chromosomal rearrangements in neuroblastoma cell lines. This work notably identified the expression of a chromosomal rearrangement leading to a truncated protein variant of ALK lacking a part of the extracellular domain. This variant, associated with the tumoral aggressiveness, is constitutively activated and harbor oncogenic properties. Finally, the analysis of the knock-in mice expressing the two AlkF1178L and AlkR1279Q mutations demonstrated that the ALK gene has a key role in the regulation of the developing sympathetic nervous system. Indeed, these mice have an hyperplasia of sympathetic ganglia set up during embryogenesis and associated with an increased neuroblast proliferation at birth. This work also described the oncogenic cooperation between ALK mutations and MYCN overexpression in neuroblastoma. Tumors, generated in mice sharing those two alterations, arise with a full penetrance and a short latency. Histological and transcriptomic analysis of tumors identified specific properties provided by ALK mutations. Indeed, these tumors express cholinergic markers and harbor signs of differentiation. Those animals allow to better understand the role of the ALK gene in neuroblastoma oncogenesis and constitute good preclinical models for ALK dependant neuroblastoma.

A existência de associações bidirecionais entre o Sistema Nervoso e o Sistema Imune reforça a hipótese de que mudanças no Sistema Nervoso Central (SNC) influenciam a resposta imune e a susceptibilidade orgânica às doenças. De fato, em contextos de estresse físico ou psicológico, glicocorticóides liberados pelo córtex das adrenais e catecolaminas produzidas pelo Sistema Nervoso Autônomo Simpático (SNAS) e pela medula das adrenais, modulam a atividade do Sistema Imune. O estresse psicológico associado no ser humano ao ato de cuidar e conviver com companheiros acometidos por diversos tipos de enfermidades crônicas ou transtornos psíquicos têm sido correlacionado ao aparecimento de alterações comportamentais, tais como depressão e ansiedade, assim como alterações imunes e queda da resistência orgânica às infecções. Em nosso laboratório, camundongos que conviveram por 14 dias com coespecíficos portadores de um tumor ascítico de Ehrlich (TAE) apresentaram importantes alterações comportamentais e de imunidade inata, atribuídas tanto à estimulação do sistema catecolaminérgico central e do SNAS. Desta forma, pareceu-nos relevante estudar mais profundamente e dentro de uma perspectiva neuroimune o envolvimento do SNAS com os efeitos desencadeados pela convivência com dois portadores do TAE usando como ferramentas farmacológicas o propranolol (antagonista -adrenérgico) e o ICI-118,551 (antagonista &#946;2-adrenérgico). Os resultados obtidos mostraram que o bloqueio dos receptores &#946;-adrenérgicos nos animais companheiros do doente: 1) reverteu o comportamento do tipo-ansioso, uma vez que os camundongos voltaram a frequentar a zona central do campo aberto e reduziu a velocidade média dos animais no campo aberto, porém, não alterou de forma significante a distância total percorrida; 2) reverteu a diminuição nos níveis de noradrenalina e aumentou os níveis do metabólito VMA no hipotálamo, mas não alterou o turnover hipotalâmico de noradrenalina ou os níveis de monoaminas e de seus metabólitos no córtex frontal e no bulbo olfatório; 3) não alterou os níveis séricos de corticosterona; 4) não alterou o peso relativo das adrenais; 5) não alterou a contagem de células na medula óssea; 6) modulou a porcentagem de células natural killer (NK) sanguíneas e esplênicas e diminuiu a expressão da molécula CD69 em células NK esplênicas, mas não alterou a expressão da molécula CD69 em células NK sanguíneas; 7) não alterou o burst basal ou induzido por PMA ou por SAPI e a fagocitose de neutrófilos. O bloqueio dos receptores &#946;2-adrenérgicos nos animais companheiros do doente alterou apenas a expressão da molécula CD69 em células NK sanguíneas, mas não modificou de forma significante quaisquer dos parâmetros comportamentais e neuroquímicos analisados. Conclui-se, então, que algumas das alterações imunes e comportamentais desencadeadas pela convivência com coespecíficos portadores de TAE sejam mediadas pelo SNAS via receptores beta-adrenérgicos / The existence of bi-directional interactions between the Nervous System and the Immune System reinforces the hypothesis that changes in Central Nervous System (CNS) activity modify not only the immune response but also the susceptibility to diseases. Indeed, in presence of physical or psychological stress, glucocorticoids released by the cortex of the adrenal gland and catecholamines released by the Autonomic Sympathetic Nervous System (ASNS) activation and the adrenal glands were reported to modulate the activity of the Immune System. Psychological stress was described in human caregivers of sick partners, especially when they present chronic diseases and/or psychological disorders, such as depression and anxiety; immune disorders and decreased host resistance to infections were also reported in caregivers. In our laboratory, Swiss mice that lived for 14 days with Ehrlich ascetic tumor bearing conspecifics showed interesting behavioral and innate immune changes that were attributed to catecholaminergic activation within the Central Nervous System or to ASNS activation. Thus, it seemed relevant to study more deeply and under a neuroimmune perspective the involvement of the ASNS in the effects triggered by cohabitation with two sick partners using as pharmacological tools: propranolol (&#946;-adrenergic antagonist) and ICI-118.551 (&#946;2-adrenergic antagonist). Our results showed that &#946;-adrenergic receptors blockade: 1) reversed the anxiety-like behavior induced by cohabitation, once the animals returned to visit the central area of the open field arena and abrogated the effects of the housing condition on the average speed of locomotion measured in those animals; 2) reversed the decrease in norepinephrine levels and increased VMA levels in the hypothalamus; 3) modulated the percentage of natural killer (NK) cells in both, spleen and blood; also, decreased the expression of CD69 molecule on splenic NK cells. Further analysis showed no changes in: 4) the total distance traveled in the open field; 5) the hypothalamic norepinephrine turnover and the levels of monoamines and their metabolites in the frontal cortex and olfactory bulb; 6) the serum corticosterone levels; 7) the relative adrenal glands; 8) cell number in the bone marrow; 9) the basal oxidative burst or those induced by PMA or SAPI in neutrophils and in neutrophils phagocytosis. The blockade of &#946;2-adrenergic receptors by ICI-118.551 changed only the CD69 expression in NK blood cells, being unable to modify any of the behavioral and neurochemical parameters analyzed. Therefore, it seems that only some of the immune and behavioral changes triggered by cohabitation with two sick partners present a relevant participation of SNAS through beta-adrenergic receptors

Orientador: Ana Lia Anbinder / Banca: Gilson César Nobre Franco / Banca: Adriana Aigotti Haberbeck Brandão / Resumo: A ação de beta-bloqueadores na melhoria da qualidade óssea e sua ação anti-inflamatória embasam a hipótese de que a modulação simpática pode influenciar a evolução da doença periodontal (DP). Estudos demonstram relação entre disfunção salivar e DP; no entanto, os efeitos da DP nas glândulas salivares, cuja secreção é controlada pelo sistema nervoso autônomo, são pouco estudados. Objetivou-se analisar os efeitos do bloqueio e da ativação de receptores beta-adrenérgicos na reabsorção alveolar na DP em ratos, assim como os efeitos da DP, associada ou não a tratamento adrenérgico, nas glândulas salivares. Foram utilizados 40 ratos divididos em quatro grupos: (1) Grupo Propranolol 0,1mg/Kg com indução de DP; (2) Grupo Isoproterenol 0,75mg/Kg e DP; (3) Grupo Controle sem DP, com administração solução fisiológica ; (4) Grupo Controle com DP, com administração solução fisiológica. Depois de 14 dias de tratamento, ocorreu a eutanásia. Removeram-se as hemimandíbulas e as glândulas submandibulares e sublinguais para análise. O suporte e a perda óssea alveolar foram determinados radiográfica e macroscopicamente. As glândulas foram pesadas, medidas e submetidas à preparação de rotina para coloração com hematoxilina e eosina e Alcian Blue. Avaliou-se histomorfometricamente a área de ácinos, ductos e a vacuolização celular. Após estatística (p<0,05), verificou-se menor suporte e maior perda alveolar na presença de ligadura e maior perda alveolar em animais com tratados com isoproterenol. O isoproterenol aumentou significantemente peso e dimensões glandulares, reduziu área ductal e vacuolização, e aumentou área acinar na submandibular. Propranolol apenas reduziu vacuolização em relação ao controle com DP, e as demais comparações não foram estatisticamente significantes... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The action of beta-blockers in the improvement of bone quality and their anti-inflammatory actions base the hypothesis that sympathetic nervous system modulation can influence periodontal disease (PD). Studies demonstrate a relationship between salivary dysfunction and PD; however, there are few studies about the effects of PD in salivary glands, whose secretion is controlled by the autonomic nervous system. The aim of this study was to analyze the effects of the blockade and of the activation of beta-adrenergic receptors in alveolar resorption in PD in rats, as well as the effects of PD, associated or not to adrenergic treatment, in salivary glands. Forty rats were divided into four groups: (1) group Propranolol 0.1mg/Kg with PD induction; (2) group Isoproterenol 0.75mg/Kg and PD; (3) group Control without PD, which received saline; (4) group Control with PD, which also received saline. After 14 days of treatment, euthanasia occurred. Hemimandibles and submandibular and sublingual glands were removed for analysis. Alveolar bone support and alveolar bone loss were evaluated by radiographic and macroscopic analysis. Gland weight and dimensions were measured, and then the samples were submitted to routine preparation for hematoxilin and eosin and Alcian blue stainings. Acinar and ductal area and cellular vacuolization were histomorphometrically evaluated. After statistical analysis (p <0.05), less alveolar bone support and larger alveolar loss were verified in animals with ligatures for PD induction and larger alveolar loss were also verified in rats treated with isoproterenol. Isoproterenol also increased significantly glandular weight, size and acinar area, and reduced ductal area and cellular vacuolization in submandibular glands. Group Propranolol presented less vacuolization than group Control with DP... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

INTRODUÇÃO: Alterações neurovasculares presentes na hipertensão arterial são minimizadas pelo treinamento físico em hipertensos previamente sedentários. Entretanto, é desconhecido se atletas hipertensos apresentam alterações neurovasculares ou se o treinamento físico previne tais danos. Este estudo avaliou o controle neurovascular de corredores hipertensos, durante o treinamento competitivo, assim como o efeito de 4 meses de treinamento de intensidade moderada nesta população. MÉTODOS: 37 corredores, homens (20 normotensos, 43 +-1 anos e 17 hipertensos, 42+-1 anos), foram avaliados no treinamento competitivo e posteriormente divididos em 4 subgrupos: normotensos que mantiveram treinamento competitivo (n=10); normotensos que realizaram treinamento de intensidade moderada (n=10); hipertensos que mantiveram treinamento competitivo (n=8); hipertensos que realizaram treinamento de intensidade moderada (n=8). Após 4 meses de intervenção, todos os corredores foram novamente avaliados. Atividade nervosa simpática muscular (ANSM) (microneurografia), propriedades arteriais (velocidade da onda de pulso (VOP) e sistema echo-tracking de alta resolução), controle barorreflexo da frequência cardíaca (FC) e da ANSM (infusão de drogas vasoativas) foram avaliados. RESULTADOS: Corredores hipertensos apresentaram maior pressão arterial sistólica (P < 0,001), diastólica (PAD) (P < 0,001) e média (PAM) (P < 0,001) que corredores normotensos. A ANSM foi maior no grupo hipertenso (disparos/min.; P=0,02 e disparos/100 batimentos; P=0,004) em relação ao grupo normotenso. Não houve diferença na VOP (P=0,71) e nas variáveis da carótida: espessura intima-média (P=0,18), diâmetro (P=0,09) e distensão (P=0,79) entre os grupos. A equação sigmoidal para controle barorreflexo da FC, mostrou menor ganho barorreflexo nos corredores hipertensos em relação aos normotensos (resetting) (P=0,002). O controle barorreflexo da FC, avaliado pela análise de regressão linear, não foi diferente entre os grupos, para aumento (slope P=0,41; intercepto P=0,31) e queda (slope P=0,16; intercepto P=0,73) da PAM. Similarmente, o controle barorreflexo da ANSM foi semelhante entre corredores normotensos e hipertensos, para aumento (slope P=0,65; intercepto P=0,51) e queda (slope P=0,91; intercepto P=0,80) da PAM. Após 4 meses, os dois subgrupos de corredores hipertensos apresentaram maior delta de queda da PAD (P < 0,02) e PAM (P < 0,02), quando comparados com os dois subgrupos de corredores normotensos. O treinamento de intensidade moderada ocasionou diminuição no delta da ANSM (P=0,015) no subgrupo de corredores hipertensos, assim como melhorou o controle barorreflexo da ANSM para aumento da PAM (slope P=0,03) nos subgrupos de normotensos e hipertensos, quando comparados com os subgrupos que mantiveram o treinamento competitivo. A manutenção do treinamento competitivo, em ambos os subgrupos de normotensos e hipertensos, ocasionou mudança no delta do intercepto do controle barorreflexo da FC, para aumento da PAM (P=0,04), quando avaliado pela regressão linear. Em relação às propriedades arteriais, ambos os treinamentos não ocasionaram modificações (P > 0,05). CONCLUSÕES: Corredores hipertensos apresentam ANSM elevada, mas manutenção das propriedades elásticas arteriais e do controle barorreflexo da FC e da ANSM, sugerindo um efeito positivo parcial do treinamento físico competitivo. Por outro lado, o treinamento de intensidade moderada é capaz de diminuir a ANSM dos corredores hipertensos e de melhorar o controle barorreflexo da ANSM, tanto em corredores hipertensos, quanto em corredores normotensos / INTRODUCTION: Neurovascular alterations presented in hypertension are minimized by physical training in previously sedentary hypertensive. However it is unknown if hypertensive athletes present neurovascular alterations or if physical training prevents these damages. This study evaluated the neurovascular control of hypertensive runners during competitive training as well as the effect of 4 months of moderate intensity training in this population. METHODS: 37 runners, male (20 normotensive, 43+-1 years old and 17 hypertensive, 42+-1 years old), were evaluated during competitive training and after that were divided in 4 subgroups: normotensive who maintained competitive training (n=10); normotensive who performed moderate intensity training (n=10); hypertensive who maintained competitive training (n=8); hypertensive who performed moderate intensity training (n=8). After 4 months of intervention, all the runners were evaluated again. Muscle sympathetic nerve activity (MSNA) (microneurography), arterial properties (pulse wave velocity (PWV) and high-resolution echo-tracking system), baroreflex control of heart rate (HR) and MSNA (infusion of vasoactive drugs) were evaluated. RESULTS: Hypertensive runners had higher systolic (P < 0.001), diastolic (DAP) (P < 0.001) and mean (MAP) (P < 0.001) arterial pressure than normotensive runners. MSNA was higher in hypertensive group (bursts/min.; P=0.02 and bursts/100 heart beats; P=0.004) than in normotensive group. There was no difference in PWV (P=0.71) and carotid variables: intima-media thickness (P=0.18), diameter (P=0.09) and distension (P=0.79) between groups. The gain of baroreflex control of HR, evaluated by sigmoidal logistic equation was lower in hypertensive runners than normotensive runners (resetting) (P=0.002). Baroreflex controf of HR, evaluated by linear equation analysis, was not different between groups during increase (slope P=0.41; intercept P=0.31) and decrease (slope P=0.16; intercept P=0.73) of MAP. Similarly, there was no difference between normotensive and hypertensive runners for baroreflex control of MSNA during increase (slope P=0.65; intercept P=0.51) and decrease (slope P=0.91; intercept P=0.80) of MAP. After 4 months, both hypertensive subgroups presented higher delta of decrease in DAP (P < 0.02) and MAP (P < 0.02), when compared to both normotensive subgroups. Moderate intensity training decreased MSNA (P=0.015) in hypertensive subgroup and improved baroreflex control of MSNA (slope P=0.03) in both normotensive and hypertensive subgroups when compared to competitive training subgroups. The intercept delta for baroreflex control of HR, in both normotensive and hypertensive competitive training subgroups, was changed during increase of MAP (P=0.04), when evaluated by linear equation. Arterial properties were not modified by competitive or moderate intensity training (P > 0.05). CONCLUSIONS: Hypertensive runners show high MSNA but preserved arterial elastic properties and baroreflex control of HR and MSNA, suggesting a positive partial effect of competitive physical training. On the other hand, the moderate intensity training is able to decrease MSNA in hypertensive runners and improves baroreflex control of MSNA in hypertensive as well in normotensive runners

A existência de associações bidirecionais entre o Sistema Nervoso e o Sistema Imune reforça a hipótese de que mudanças no Sistema Nervoso Central (SNC) influenciam a resposta imune e a susceptibilidade orgânica às doenças. De fato, em contextos de estresse físico ou psicológico, glicocorticóides liberados pelo córtex das adrenais e catecolaminas produzidas pelo Sistema Nervoso Autônomo Simpático (SNAS) e pela medula das adrenais, modulam a atividade do Sistema Imune. O estresse psicológico associado no ser humano ao ato de cuidar e conviver com companheiros acometidos por diversos tipos de enfermidades crônicas ou transtornos psíquicos têm sido correlacionado ao aparecimento de alterações comportamentais, tais como depressão e ansiedade, assim como alterações imunes e queda da resistência orgânica às infecções. Em nosso laboratório, camundongos que conviveram por 14 dias com coespecíficos portadores de um tumor ascítico de Ehrlich (TAE) apresentaram importantes alterações comportamentais e de imunidade inata, atribuídas tanto à estimulação do sistema catecolaminérgico central e do SNAS. Desta forma, pareceu-nos relevante estudar mais profundamente e dentro de uma perspectiva neuroimune o envolvimento do SNAS com os efeitos desencadeados pela convivência com dois portadores do TAE usando como ferramentas farmacológicas o propranolol (antagonista -adrenérgico) e o ICI-118,551 (antagonista &#946;2-adrenérgico). Os resultados obtidos mostraram que o bloqueio dos receptores &#946;-adrenérgicos nos animais companheiros do doente: 1) reverteu o comportamento do tipo-ansioso, uma vez que os camundongos voltaram a frequentar a zona central do campo aberto e reduziu a velocidade média dos animais no campo aberto, porém, não alterou de forma significante a distância total percorrida; 2) reverteu a diminuição nos níveis de noradrenalina e aumentou os níveis do metabólito VMA no hipotálamo, mas não alterou o turnover hipotalâmico de noradrenalina ou os níveis de monoaminas e de seus metabólitos no córtex frontal e no bulbo olfatório; 3) não alterou os níveis séricos de corticosterona; 4) não alterou o peso relativo das adrenais; 5) não alterou a contagem de células na medula óssea; 6) modulou a porcentagem de células natural killer (NK) sanguíneas e esplênicas e diminuiu a expressão da molécula CD69 em células NK esplênicas, mas não alterou a expressão da molécula CD69 em células NK sanguíneas; 7) não alterou o burst basal ou induzido por PMA ou por SAPI e a fagocitose de neutrófilos. O bloqueio dos receptores &#946;2-adrenérgicos nos animais companheiros do doente alterou apenas a expressão da molécula CD69 em células NK sanguíneas, mas não modificou de forma significante quaisquer dos parâmetros comportamentais e neuroquímicos analisados. Conclui-se, então, que algumas das alterações imunes e comportamentais desencadeadas pela convivência com coespecíficos portadores de TAE sejam mediadas pelo SNAS via receptores beta-adrenérgicos / The existence of bi-directional interactions between the Nervous System and the Immune System reinforces the hypothesis that changes in Central Nervous System (CNS) activity modify not only the immune response but also the susceptibility to diseases. Indeed, in presence of physical or psychological stress, glucocorticoids released by the cortex of the adrenal gland and catecholamines released by the Autonomic Sympathetic Nervous System (ASNS) activation and the adrenal glands were reported to modulate the activity of the Immune System. Psychological stress was described in human caregivers of sick partners, especially when they present chronic diseases and/or psychological disorders, such as depression and anxiety; immune disorders and decreased host resistance to infections were also reported in caregivers. In our laboratory, Swiss mice that lived for 14 days with Ehrlich ascetic tumor bearing conspecifics showed interesting behavioral and innate immune changes that were attributed to catecholaminergic activation within the Central Nervous System or to ASNS activation. Thus, it seemed relevant to study more deeply and under a neuroimmune perspective the involvement of the ASNS in the effects triggered by cohabitation with two sick partners using as pharmacological tools: propranolol (&#946;-adrenergic antagonist) and ICI-118.551 (&#946;2-adrenergic antagonist). Our results showed that &#946;-adrenergic receptors blockade: 1) reversed the anxiety-like behavior induced by cohabitation, once the animals returned to visit the central area of the open field arena and abrogated the effects of the housing condition on the average speed of locomotion measured in those animals; 2) reversed the decrease in norepinephrine levels and increased VMA levels in the hypothalamus; 3) modulated the percentage of natural killer (NK) cells in both, spleen and blood; also, decreased the expression of CD69 molecule on splenic NK cells. Further analysis showed no changes in: 4) the total distance traveled in the open field; 5) the hypothalamic norepinephrine turnover and the levels of monoamines and their metabolites in the frontal cortex and olfactory bulb; 6) the serum corticosterone levels; 7) the relative adrenal glands; 8) cell number in the bone marrow; 9) the basal oxidative burst or those induced by PMA or SAPI in neutrophils and in neutrophils phagocytosis. The blockade of &#946;2-adrenergic receptors by ICI-118.551 changed only the CD69 expression in NK blood cells, being unable to modify any of the behavioral and neurochemical parameters analyzed. Therefore, it seems that only some of the immune and behavioral changes triggered by cohabitation with two sick partners present a relevant participation of SNAS through beta-adrenergic receptors

O sistema nervoso simpático (SNS) inerva a maioria dos órgãos linfoides e durante situações de estresse, por meio da liberação da noradrenalina de seus ramos eferentes, emitem sinais capazes de modular as repostas imunes. Nossa hipótese foi de que esta via poderia alterar a função de células dendríticas (DCs) derivadas de monócitos humanos, uma vez que receptores adrenérgicos já foram demonstrados em DCs murinas e pelo fato de que as estas células são chave na iniciação de respostas imunes adaptativas, bem como indutoras de tolerância. Desta forma, DCs diferenciadas a partir de monócitos sanguíneos provenientes de doadores saudáveis tratadas com ligantes adrenérgicos foram analisadas quanto a expressão de marcadores de membrana, atividade fagocítica, apresentação antigênica em ensaio de reação mista de linfócitos, expressão gênica de marcadores de diferenciação e ativação, bem como produção de citocinas. Os resultados revelaram que as DCs apresentam transcritos apenas para o adrenoceptor &#946;2, e esta expressão é similar à de macrófagos, mas inferior a de linfócitos. A análise dos marcadores fenotípicos de membrana, atividade fagocítica, apresentação antigênica e produção de citocinas não mostraram alterações nas células tratadas com agonistas adrenérgicos. No entanto, o tratamento com ligantes adrenérgicos foi capaz de alterar a expressão dos genes CD40, CD80, CD83, CXCL1, TGFB1, FCGR3A, CCR7 e CCL5 em DCs e macrófagos estimulados com LPS ou TNF-&#945;. Embora os efeitos dos ligantes adrenérgicos não tenham sido fortemente evidenciados nos testes realizados, os resultados sugerem que pequenas alterações podem ser provocadas pela ligação das catecolaminas em DCs, sugerindo que estas possam ser moduladas pelo SNS, modificando as respostas imunes / The sympathetic nervous system (SNS) innervates most of the lymphoid organs and during stress situations, by releasing norepinephrine from its efferent branches, emit signals capable of modulating immune responses. Our hypothesis was that this pathway could alter the function of human monocyte-derived dendritic cells (DCs), since adrenergic receptors have already been demonstrated in murine DCs, and by the fact that these cells are key in initiating adaptive immune responses as well as tolerance inducers. Thus, differentiated DCs from blood monocytes from healthy donors treated with adrenergic ligands were analyzed for expression of membrane markers, phagocytic activity, antigenic presentation in a mixed lymphocyte reaction assay, gene expression of differentiation and activation markers and cytokine production. The results revealed that DCs present transcripts only for the &#946;2 adrenoceptor, and this expression is similar to that observed in macrophages, but lower than what it is found in lymphocytes. The analysis of phenotypic membrane markers, phagocytic activity, antigenic presentation and cytokine production did not revealed any changes in the cells treated with adrenergic agonists. However, treatment with the adrenergic ligands was able to alter the expression of CD40, CD80, CD83, CXCL1, TGFB1, FCGR3A, CCR7 and CCL5 genes in DCs and macrophages stimulated with LPS or TNF-&#945;. Although the effects of adrenergic ligands have not been strongly demonstrated in the tests performed, the results suggest that small changes can be caused by the binding of catecholamines in DCs, suggesting that they can be modulated by the SNS, modifying immune responses.

Introdução: Alterações autonômicas e reduzido desempenho cognitivo têm sido reportados em pacientes com apneia obstrutiva do sono (AOS). Estudos anteriores demonstraram que o treinamento físico (TF) reduz a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) durante testes que exige maior demanda cognitiva em pacientes obesos e com insuficiência cardíaca. O objetivo do estudo foi avaliar o efeito do TF na ANSM e no desempenho executivo durante o teste de controle inibitório e sustentação da atenção em pacientes com AOS. Métodos: Trinta e três pacientes com AOS (índice de apneia e hipopneia = 43 ± 5 eventos por hora de sono, idade = 52 ± 1 anos, índice de massa corporal = 30 ± 1 kg/m2) e sem outras comorbidades foram randomizados em grupo não treinado (n = 15) e grupo treinado (n = 18). A ANSM (microneurografia), frequência cardíaca (eletrocardiograma), pressão arterial média (método oscilométrico) foram coletados durante 4 minutos em repouso seguido pela aplicação de 3 minutos do Stroop Color Word Test (SCWT), conhecido como teste de estresse mental. O consumo de oxigênio no pico do exercício (VO2 pico) foi avaliado pela ergoespirometria. O desempenho executivo foi avaliado pelo total de cores corretas faladas durante 3 minutos de SCWT. O TF consistiu de 3 sessões semanais de exercício aeróbio, exercícios resistidos e flexibilidade pelo período 6 meses. Resultados: Os grupos foram semelhantes no início do estudo em relação ao nível de escolaridade, mini exame de estado mental, índice de massa corporal, VO2 pico, fração de ejeção, frequência cardíaca, pressão arterial de repouso e percepção subjetiva de estresse (P > 0,05). O TF aumentou o consumo de oxigênio pico (P < 0,05), reduziu o IAH (P < 0,05), índice de despertares (P < 0,05) e os eventos de dessaturação de O2 durante o sono (P < 0,05). O TF também reduziu a ANSM tanto na condição basal como durante o esforço cognitivo ao longo da aplicação do SCWT (P < 0,05). No período pré e pós dos grupos não treinado e treinado, a frequência cardíaca e pressão arterial média durante o SCWT não diferiu entre os grupos (P > 0,05), entretanto, ambos os grupos apresentaram um aumento significativo (P < 0,05) da frequência cardíaca (nos 3 minutos de SCWT) em relação ao basal e aumento da pressão arterial média (no 2º e 3º minutos de SCWT) em relação ao basal e ao 1º minuto de SCWT. Após a intervenção o grupo treinado obteve maior quantidade de cores corretas faladas durante 3 minutos de SCWT quando comparado ao grupo não treinado (P < 0,05). Conclusões: O TF reduziu a ANSM e melhorou o desempenho executivo durante o teste de SCWT em pacientes com AOS. Estes efeitos estão associados a um menor risco de eventos cardiovasculares, assim como melhor desempenho na realização de tarefas que exijam maior demanda cognitiva nos pacientes com AOS moderada a grave / Introduction: Autonomic alterations and reduced cognitive performance have been reported in patients with obstructive sleep apnea (OSA). Previous studies have shown that exercise training (ET) reduces muscle sympathetic nerve activity (MSNA) during tests that demand greater cognitive demand in obeses and heart failure patients. The aim of the study is to evaluate the effect of physical training on MSNA and executive performance during the inhibitory control and attention span test in patients with OSA. Methods: Thirty-three patients with OSA (apnea and hyponea índex = 43 ± 5 events per hour of sleep, age = 52 ± 1 years, body mass index = 30 ± 1 kg/m²) and without other comorbidities were randomized into a untrained group (n = 15) and exercise-trained group (n = 18). The MSNA (microneurography), heart rate (electrocardiogram), mean arterial pressure ( oscillometric methods) were collected during 4 minutes at rest followed by the 3-minute application of the Stroop Color Word test (SCWT), known as mental stress test. Oxygen consumption at peak exercise (VO2 peak) was evaluated by ergospirometry. Executive performance was assessed by the total correct colors spoken during 3 minutes of SCWT. The ET consisted of 3 weekly sessions of aerobic exercise, resisted exercises and flexibility for the 6-month period. Results: The groups were similar in relation to level of schooling, mini mental state examination, body mass index, VO2 peak, ejection fraction, heart rate, resting blood pressure and subjective perception of stress (P > 0.05). The ET increased the peak oxygen consumption (P < 0.05), reduced AHI (P < 0.05), arousal index (P < 0.05) and O2 desaturation events (P < 0.05) and weight (P < 0.05). The ET also reduced MSNA both at baseline and during cognitive effort throughout the SCWT application (P < 0.05). Heart rate and mean arterial pressure during SCWT did not differ between groups (P > 0.05); however, both groups showed a significant increase (P < 0.05) in heart rate (in the 3 minutes of SCWT) in baseline and increase mean arterial pressure (at the 2nd and 3rd minutes of SCWT) in relation to the baseline and at the 1st minute of SCWT. The exercise-trained group obtained the highest amount of correct colors spoken during 3 minutes of SCWT when compared to the control group (P < 0.05). Conclusions: The ET reduces MSNA and improves executive performance during the SCWT test in patients with OSA. These effects are associated with a lower risk of cardiovascular events, as well as better performance in tasks requiring greater cognitive demand in patients with moderate to severe OSA