Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 234-241.

Developmental specifics of individuals with Angelman and Prader - Willi syndrome as the basis for special educator's work The thesis deals in a complex way with the issue of two rare syndromes - Angelman and Prader- Willi syndrome. It describes the manifestations and genetic background, outlines the options for special education and rehabilitation interventions as well as selected medical and regime measures. The thesis informs about the category of rare diseases and also mentions the strategies for approach to these diseases used in the Czech Republic. It also comprises a list of organizations in the Czech Republic that deal with the Angelman and Prader - Willi syndrome and which associate parents and others interested in this topic. The end, the thesis comprises casuistry of two individuals, characteristic syndrome bearers, and conclusions of a questionnaire survey among parents. Surveys through questionnaires illustrate the specific characteristics of inidividuals that have been used to define areas of support. The goal of the thesis was to describe the possibilities for pedagogic and other interdisciplinary interventions, map the situation in the Czech Republic, and to provide more information about this issue to anyone interested.

Le syndrome de Prader-Willi est une maladie génétique rare. Les gènes candidats au SPW, dont le gène Necdin, sont régulés par l'empreinte génomique parentale : seul l'allèle paternel de ces gènes est exprimé, l'allèle maternel étant silencieux. Notre équipe a généré un modèle murin pour lequel l'allèle paternel de Necdin a été désactivé (+m/-p) et qui présente des similarités phénotypiques avec les patients PW. Ce phénotype est plus drastique chez les animaux -/-. Nous avons alors émis l'hypothèse que l'allèle maternel puisse avoir un rôle fonctionnel dans la survie des souris (+m/-p). L'expression de l'allèle maternel de Necdin est présente dans le système nerveux des souris (+m/-p). Cette expression, bien que faible au niveau transcriptionnel, est suffisante pour produire la protéine Necdin, ce qui a des conséquences cellulaires et physiologiques qui in fine permettent une amélioration du phénotype. Cette perte de silence de l'allèle maternel est également détectée dans l'hypothalamus de patients PW. Ces résultats révèlent une plasticité épigénétique inattendue qui permet d'envisager des perspectives thérapeutiques. / The Prader-Willi Syndrome (PWS) is a rare genetic disorder. Several genes, including NECDIN gene, are involved in the PWS. These genes are regulated by the genomic imprinting mechanism: only the paternal allele of these genes is expressed, their maternal allele being silenced. Our team has generated a mouse model in which the paternal allele of the Necdin gene has been deactivated (+m/-p). This model presents phenotypical similarities with PWS patients. We observed that mortality affects more -/- pups than +m/-p mice. Therefore we venture the hypothesis of a functional role of the maternal allele in mutant mice survival. We showed an expression of this allele in the nervous system of +m/-p mice. Though transcriptionnally low, that is sufficient to produce the Necdin protein and provoke cellular as well as physiological consequences that actively improve the phenotype. Importantly, a specific expression of the maternal NECDIN allele is also detected in hypothalamic brain sections of PWS patients. These results reveal an unexpected epigenetic flexibility that allow to contemplate a therapeutic pharmacological prospect.

Cette étude vise à décrire les caractéristiques psychologiques, cognitives et comportementales d’individus présentant un syndrome de Prader-Willi (SPW) au cours de la petite enfance et de l’enfance. La population est constituée de 36 enfants âgés de 2,5 à 15 ans, suivis régulièrement par le centre de référence du SPW. Trois études prospectives sont présentées. La première décrit la prise en charge et la scolarité de ces 36 enfants, leurs compétences cognitives et leurs comportements adaptatifs ainsi que les comportements connus comme problématiques chez les adolescents et les adultes SPW. L’ensemble de ces données sont étudiées de façon comparative entre les enfants de moins de 5 ans et ceux de plus de 6 ans. Nos résultats apportent un éclairage nouveau sur les caractéristiques de ces jeunes enfants SPW qui sont, en de nombreux points, différentes des descriptions issues des études rétrospectives. La seconde étude transversale décrit les aptitudes des 27 enfants de plus de 6 ans à apparier, dénommer et attribuer des émotions. Leurs performances sont comparées à celles d’enfants typiques appariés sur l’âge de développement et sur l’âge chronologique. Les résultats de cette étude pionnière montrent que les enfants SPW ont des compétences hétérogènes pour identifier les émotions, il existe à la fois un effet de l’émotion et un effet de la tâche. Enfin, la dernière étude présente les résultats d’un suivi longitudinal de 4 ans pour 10 enfants. Les compétences cognitives et les comportements adaptatifs sont ici décrits dans leur évolution, en précisant l’émergence de certains troubles du comportement. / Our aim was to describe the psychologic, cognitive and behavioral characteristics of children with Prader-Willi syndrom (PWS). The cohort includes 36 children from 2.5 to 15 years regularly followed in the French reference centre for PWS. Three prospective studies are presented, two transversal comparative studies and one longitudinal. The first study describes, in the entire cohort, the multidisciplinary care and the scolarisation of the children, their cognitive abilities and their adaptative behaviors as well as the known behavioral which are problematic issues in adolescents and adults with PWS. We compared the data between children aged less than 5 years and children aged more than 6 years. Our results pointed out differences with the previous results already published in retrospective studies. The second transversal study describes the capacities of the 27 children aged more than 6 years to match, to label and to infer emotional states. We then compared the results of these PWS patients with results obtained from control children matched for sex and for developmental age on one hand, and for chronological age on the other hand. The results of this innovative study show that children with PWS have heterogeneous abilities for the identification of the emotions, with an effect of the nature of the emotion and of the task. Finally, the last study describes the results of a 4 years longitudinal study of 10 children in terms of phenotypic evolution during the transition from early childhood to childhood. The evolution of their cognitive abilities and of their adaptative behaviors is detailed, showing the emergence of some behavioral troubles.

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladieneurodéveloppementale rare d’origine génétique dont les manifestationspsychologiques incluent une déficience intellectuelle légère à modérée, descomportements ritualisés, une obsession pour la nourriture, des accès de colèreet une labilité émotionnelle. Le premier objectif de ces études est d’appuyer lalittérature suggérant un déficit des fonctions exécutives dans le SPW. Ledeuxième objectif est d’évaluer s’il existe un déficit du traitement émotionneldans le SPW. Le troisième objectif est de déterminer si les effets modulateurs dela valeur émotionnelle sur l’efficience du contrôle exécutif sont exprimésdifférentiellement dans le SPW comparativement à la population saine. Deuxpré-expériences et cinq expériences ont été menées en utilisant des mesurescomportementales (pré-expériences 1, 2, expériences 1 à 5) et une associationentre mesures comportementales et mesures électrodermales (expériences 1, 2,3, 5). Les mesures comportementales montrent un ralentissement du traitementde l’information et une plus faible précision des réponses dans le SPW. Lesmesures physiologiques montrent des réponses de plus faible intensité et defaçon surprenante, plus précoces dans le SPW. Dans la majorité des cas, letraitement émotionnel de l’information est identique dans les deux groupes auniveau des mesures objectives. En revanche, l’évaluation subjective d’images àconnotation émotionnelle montre un biais de positivité dans le SPW. Enfin,l’efficience de la capacité de mise à jour de l’information est singulièrementaltérée dans le SPW lorsque l’environnement comporte des références à lanourriture. / Prader-Willi syndrome (PWS) is a rare neurodevelopmental geneticdisease whose psychological manifestations include mild to moderateintellectual disability, ritualistic behavior, obsession with food, temper tantrums,emotional lability and psychiatric disorders. The first aim of these studies is tosupport the growing evidence that PWS people show an impairment ofexecutive functions. The second aim is to investigate whether PWS people havean impairment of emotional processing. A third objective is to determine if themodulating effects of emotional significance on the efficiency of executivecontrol are differentially expressed in PWS in comparison to the healthypopulation. Two pre-experiments and five experiments were conducted usingbehavioral measures (pre-experiments 1, 2 and experiments 1 to 5) and bothbehavioral and electrodermal measures (experiments 1, 2, 3, 5). Behavioral datashowed a global slowness of processing and a lower response accuracy.Physiological data showed weaker but surprisingly earlier responses in the PWSgroup. In the majority of cases, emotional processing was identical in the twogroups at the level of objective measures. In contrast, the subjective rating ofpictures of emotional significance showed an overall positive rating bias in thePWS group. Finally, the updating capacity of working memory is singularlyhampered in PWS when the environment contains references to food.

Contexte : L’ocytocine (OT) et la vasopressine (VP) modulent les comportements sociaux. Leurs rôles ont été étudiés indépendamment l’un de l’autre mais des effets combinatoires de ces deux peptides sont à envisager puisqu’ils sont tous les deux libérés au cours des comportements sociaux. Dans le septum latéral (SL), une structure cérébrale intégrant des informations sociales, l’ocytocine et la vasopressine sont libérées au cours des interactions sociales et modulent la reconnaissance ainsi que la discrimination sociale.Objectif : Comprendre la fonction duale de l’ocytocine et de la vasopressine mise en jeu lors des interactions sociales dans un cadre physiologique et pathologique. Méthode : Chez la souris mâle, nous avons utilisé l’activité électroencéphalographique (EEG) comme marqueur et avons caractérisé des traces EEG dépendantes de l’OT et de la VP. Nous avons manipulé le système OT et le système VP au sein du septum au cours d’un protocole de reconnaissance/discrimination sociale en utilisant des outils pharmacologiques ou optogénétiques. Des expériences d’électrophysiologie sur tranche ont permis de caractériser la réponse électrophysiologique des neurones du septum latéral à l’application de chacun de ces peptides.Résultats : L’étude de l’activité EEG nous a permis de discriminer des effets induits par l’action septale de l’OT et la VP dans la bande de fréquence theta. Ces résultats suggèrent que la VP serait libérée dans le septum au cours de la première rencontre avec un juvénile alors que l’OT serait libérée au cours du processus d’habituation. La modulation de l’action de l’OT et de la VP sur le SL démontre que l’activation des récepteurs V1a au cours de la première rencontre est essentielle à la discrimination sociale tandis que l’activation des récepteurs à l’OT au cours du processus d’habituation permet de regain d’intérêt lorsqu’un nouveau juvénile sera présenté. Nous montrons aussi que l’OT et la VP modulent l’activité électrique de la quasi-totalité des neurones septaux. La nature de ces modulations définit 3 catégories de neurones qui communiquent entre eux via des signaux GABAergiques. Chez la souris Magel2KO, un modèle murin de troubles des comportements sociaux, la balance des effets septaux de l’OT et de la VP est altérée. Ceci suggère que cette régulation pourrait être impliquée dans certaines conditions pathologiques.Conclusion : Ces résultats mettent en évidence qu’il est essentiel, lorsque l’on étudie l’ocytocine, d’étudier le système vasopressinergique. Avec cette approche, nous avons montré que l’activation séquentielle du SL par l’OT et la VP est importante pour la régulation des interactions sociales. De plus, cette séquence d’évènements est altérée dans un modèle animal présentant des troubles sociaux. / Context : Oxytocin (OT) and vasopressin (VP) modulate social behaviors. The roles of OT and VP have been interrogated so far in isolation whereas combinatorial effects are anticipated as both hormones are secreted during social behavior. In the lateral septum (LS), a brain area processing behavioral social cues, OT and VP are released during social interaction and modulate social recognition or discrimination. Aim : To understand the dual function of OT and VP during social behavior in physiological and pathological conditions. Methods : In male mice, we used electroencephalographic (EEG) activity as a readout to characterize OT and VP dependent electrophysiological signatures and their sequence. We manipulated OT and VP systems to LS during social recognition/discrimination paradigm using pharmacology and optogenetic tools. Using slice electrophysiology, we characterized electrophysiological responses of LS neurons to both of these hormons.Results : Measurement of EEG theta activity allowed us to discriminate between OT and VP dependent LS modulation and indicated that VP would be released in the LS during 1st encounter with a juvenile while OT would be released during the habituation process. Modulation of OT and VP actions on the LS demonstrate that V1a activation during 1st encounter is essential for social discrimination and OT receptor activation during the habituation process allows the regain of interest for a new juvenile. We also demonstrated that OT and VP modulate electrical activity of almost all LS neurons. The nature of this modulation define 3 neuronal categories that communicate with each other through GABAergic signalling. Magel2KO mouse, which features social deficits, presents an altered balance of LS regulation by OT and VP. It suggests that this regulation could be involved in some pathological symptomatology.Conclusions : These results shed a light on the necessity to study vasopressin along with oxytocin. Doing this, we showed that vasopressinergic and oxytocinergic activation of the LS are sequentially important during the social recognition paradigm. Futhermore, this sequence of events is impaired in a mouse model featuring deficits of OT and social disabilities.

Cette étude vise à décrire les caractéristiques psychologiques, cognitives et comportementales d'individus présentant un syndrome de Prader-Willi (SPW) au cours de la petite enfance et de l'enfance. La population est constituée de 36 enfants âgés de 2,5 à 15 ans, suivis régulièrement par le centre de référence du SPW. Trois études prospectives sont présentées. La première décrit la prise en charge et la scolarité de ces 36 enfants, leurs compétences cognitives et leurs comportements adaptatifs ainsi que les comportements connus comme problématiques chez les adolescents et les adultes SPW. L'ensemble de ces données sont étudiées de façon comparative entre les enfants de moins de 5 ans et ceux de plus de 6 ans. Nos résultats apportent un éclairage nouveau sur les caractéristiques de ces jeunes enfants SPW qui sont, en de nombreux points, différentes des descriptions issues des études rétrospectives. La seconde étude transversale décrit les aptitudes des 27 enfants de plus de 6 ans à apparier, dénommer et attribuer des émotions. Leurs performances sont comparées à celles d'enfants typiques appariés sur l'âge de développement et sur l'âge chronologique. Les résultats de cette étude pionnière montrent que les enfants SPW ont des compétences hétérogènes pour identifier les émotions, il existe à la fois un effet de l'émotion et un effet de la tâche. Enfin, la dernière étude présente les résultats d'un suivi longitudinal de 4 ans pour 10 enfants. Les compétences cognitives et les comportements adaptatifs sont ici décrits dans leur évolution, en précisant l'émergence de certains troubles du comportement.