The objective of this thesis is to provide an improved characterization of porous scaffolds. A more focused objective is to provide a computational model simulating the cell mediated resorption process of resorbable bone substitutes. The thesis is structured in three scientific manuscripts. The first manuscript used fuzzy-based image treatment methods to analyse images generated by micro-computed tomography. From the literature, it is known that the fuzzy-based method helps to improve the accuracy of the characterization, in particular for scaffolds featuring a relatively small pore size. In addition, a new algorithm was introduced to determine both pore and interconnection sizes. The surface area of bone substitutes was quantified by using marching cube algorithm. Besides, the so-called Lattice Boltzmann method was used to characterize the permeability of the investigated scaffolds. Scaffolds made of [béta]-tricalcium phosphate ([béta]-Ca[subscript 3](PO[subscript 4])[subscript 2]) and presenting a constant porosity and four variable pore sizes were examined. The average pore size (diameter) of the four bone substitute groups (denominated with a letter from group A to D) was measured to be 170.3«1.7, 217.3«5.2, 415.8«18.8 and 972.3«10.9 [micro]m. Despite this significant change in pore size, the pore interconnection size only increased slightly, in the range of 61.7 to 85.2 [micro]m. The average porosity of the four groups was 52.3«1.5 %. The surface density of scaffolds decreased from 11.5 to 3.3 mm[superscript -1], when the pore size increased. The results revealed that the permeability of scaffolds is in the same order of magnitude and increased from 1.1?10[superscript -10] to 4.1?10[superscript -10] m[superscript 2] with increasing the pore size. The second manuscript was devoted to the use of subvoxelization algorithm and high-resolution scanner, in an attempt to further improve the accuracy of the results, in particular, of the small pore scaffolds. As expected, an increase of the image resolution from 15 to 7.5 [micro]m significantly eased the segmentation process and hence improved scaffold characterization. Subvoxelization also improved the results specifically in terms of interconnection sizes. Specifically, much smaller interconnection sizes were yielded after applying the subvoxelization process. For example, the mean interconnection size of small pore size groups, group A and B, dropped from 63 to 20 and 30 [micro]m, respectively. Furthermore, due to more details obtained from subvoxelization and high-resolution scanning, additional effects so called"boundary effects" were observed. The boundary effects can yield misleading results in terms of interconnection sizes. The means to reduce these effects were proposed. The third manuscript focused on the simulation and understanding of cell mediated resorption of bone graft substitutes. A computer model was developed to simulate the resorption process of four bone substitute groups. [mu]CT data and new"image processing" tools such as labelling and skeletonization were combined in an algorithm to perform the steps of resorption simulation algorithm. The proposed algorithm was verified by comparing simulation results with the analytical results of a simple geometry and biological in vivo data of bone substitutes. A correlation coefficient between the simulation results and both analytical and experimental data, was found to be larger than 0.9. Local resorption process revealed faster resorption in external region specifically at earlier resorption time. This finding is in agreement with the in vivo results. Two definitions were introduced to estimate the resorption rate; volume resorption rate and linear resorption rate. The volume resorption rate was proportional to accessible surface and decreased when the pore size increased, while the linear resorption rate was proportional to thickness of material and increased with increasing the pore size. In addition, the simulation results revealed no effect of resorption direction on resorption behaviour of substitutes. However, the resorption rate of small pore size samples was decreased with increasing the minimum interconnection size required for cell ingrowth, to 100 [micro]m. This thesis combined novel"image processing" tools and subvoxelization method to improve the characterization of porous bone substitutes used in the bone repair process. The improved characterization allowed a more accurate simulation process. The simulation data were consistent with previously obtained biological data of the same group and allows understanding the local resorption process. The available tools and results are expected to help with the design of optimal substitute for bone repair."--Résumé abrégé par UMI.

Un des buts essentiels en sismologie est de déduire des données enregistrées, certains connaissance sur la structure géologique ainsi que sur les caractéristiques physiques de l'intérieur de la Terre. L'interprétation de ces données en termes géologiques définit le problème inverse, problème étroitement lié au problème direct qui permet de simuler la réponse sismique d'un modèle décrit par un nombre fini de paramètres physlques. Dans la première partie, nous présentons une approche pour le problème direct : Celle-ci consiste (a) à décrire un milieu stratifié tri-dimensionnel par une méthode d'interpolation des fonctions splines bi-cubiques, (b) à générer automatiquement des codes de rai pour réflexions multiples, (c) à construire le sismogramme synthétique par une méthode tridimensionnelle, fondée sur la théorie des rais asymptotiques. La deuxième partie contribue à l'étude théorique et numérique de la tomographie sismique entre puits. Celle-ci permet d'estimer la vitesse des ondes sismiques à partir des durées de propagation mesurées dans un dispositif de sismique puits-à-puits. Jusqu'à présent la plupart des études concernant la tomographie sismique ont été effectuées sous l'hypothèse que les trajets de rais entre sources et récepteurs étaient rectilignes. Une telle hypothèse n'est valable que dans le cas où les hétérogénéités du milieu sont faibles. Nous avons donc développé une nouvelle méthode de tracé de rais par perturbations, que nous avons adapté à l'inversion tomographique itérative. Cette méthode est testée aussi bien avec un ensemble de données synthétiques qu 'avec des données réelles. Les résultats obtenus montrent que la résolution spatiale d'un tomogramme ainsi reconstruit est considérablement améliorée, surtout lorsque l'on applique un lissage par filtre médian au cours du processus itératif. Nous discutons également quelques unes des limitations intrinsèques de la tomographie sismique entre puits.

L’amélioration des performances aérodynamiques et environnementales est un enjeu majeur dans le domaine des transports terrestres et aériens. Pour pouvoir répondre à ses exigences, une des solutions est de contrôler les écoulements. Pour cela, des actionneurs performants sont nécessaires. Une technique innovante, le jet synthétique par plasma (JSP), consiste à appliquer une décharge haute tension dans une micro cavité. Un plasma est ainsi créé dans la chambre augmentant en quelques microsecondes la température et la pression du gaz générant un micro-jet par l’orifice de l’actionneur. Le but de la thèse est de développer cet actionneur, d’en comprendre son fonctionnement et de le mettre en oeuvre pour contrôler le bruit d’un jet subsonique à grand nombre de Mach.La première partie de l’étude s’applique à définir les besoins pour le contrôle d’écoulement et de réaliser un prototype d’actionneur. Il est ensuite caractérisé expérimentalement par des mesures de la décharge électrique et de l’aérodynamique du micro-jet. En s’inspirant du modèle de Braginskii, un modèle simple de la décharge électrique est réalisé et appliqué au JSP. Le rendement de l’actionneur en est déduit. Le modèle de Braginskii modifié est ensuite couplé à une modélisation URANS ce qui permet de simuler le fonctionnement en fréquence de l’actionneur. Ces résultats sont ensuite comparés avec les mesures de l’aérodynamique du micro-jet et montrent un excellent accord.L’actionneur est ensuite mis en application pour contrôler le bruit de jet. En premier lieu, des visualisations par strioscopie de l’interaction des micro-jets avec le jet principal sont effectuées. Des mesures acoustiques sont ensuite réalisées etmettent en évidence que les JSP sont de bons candidats pour contrôler le bruit de jet. / Improvement of aerodynamics and environmental performances is a major issue for terrestrial and aeronautical industry.For fulfilling increasing demand, one of the answers is flow control. To achieve flow control, high performance actuators are needed. An innovative technique called Plasma Synthetic Jet actuator consists on applying an electrical discharge in asmall cavity. Plasma is created and increases gas temperature and pressure which results on the creation of a micro-jet through cavity opening.The PhD objectives are to develop the PSJ actuator, to describe actuator mechanisms and to apply it for controlling noise of a high subsonic jet. The first part of the study consists on defining flow control needs and on developing a PSJ actuator prototype. Then,actuator performances are characterised using electrical measurements of the discharge and using aerodynamic measurements. These measurements show that an electrical model of the discharge is needed. Based on the Braginskii model, a simple model is carried out and is applied to the actuator. Efficiency of the PSJ is deduced.The modified Braginskii model is then coupled with an URANS model to achieve frequency modelling of the actuator. Results match aerodynamics measurements .PSJ actuators are applied for controlling jet noise in a second part of the study. Schlieren visualisations are used to show micro-jet interaction with the main jet. Acoustic measurements are then performed and show that the PSJ is a goodactuator to control high subsonic jet noise.

Malgré des progrès importants réalisés ces dernières années, la lutte contre les infections virales (SIDA, hépatites etc.) et les cancers demeurent un problème de santé mondiale. Ce bref bilan met en évidence la nécessité de développer de nouvelles molécules pour contourner les limites des traitements disponibles actuellement. Cette thèse, articulée autour de trois grands thèmes, s’inscrit dans ce contexte. Nous avons d’abord mis au point de manière rationnelle de nouveaux ligands d’ARN capables de se lier sélectivement à certaines structures secondaires de type tige-boucle ou tige-renflement de l’ARN TAR du VIH-1. Ces ligands interagissent avec l’ARN grâce à l’action coopérative de deux motifs de reconnaissance : (i) une nucléobase modifiée qui peut reconnaitre spécifiquement une paire de base de l’ARN et (ii) des acides aminés qui agissent avec les bases non appariées de l’ARN. Ces deux motifs sont reliés grâce à une matrice aliphatique (ligands non nucléosidiques) ou une matrice 2-désoxyribose (ligands nucléosidiques). Des études biophysiques et biologiques ont été menés en collaboration avec l’équipe du Dr. L. Briant (CEAPBS, UMR5236-CNRS) pour connaitre leur activité antivirale et leur site d’interaction sur la cible. Nous avons ensuite développé des molécules de type benzènesulfonamide thiazoles pour cibler le mélanome résistant aux inhibiteurs de B-Raf. Des modulations effectuées sur ce squelette nous ont permis d’établir des relations structure/activité, en collaboration avec l’équipe de Dr. S. Rocchi (C3M, INSERM U895). Enfin, nous avons développé une stratégie de modification post-synthétique d’oligonucléotides en position anomérique par réaction clic. / Despite significant progress made in recent years, the fight against viral infections (AIDS, Hepatitis, etc.) and cancer remains a global health problem. This brief summary underlines the need for new compounds in order to overcome the limitations of currently available drugs. To this end, the main objective of this thesis is to address these issues by the investigation of three major research projects. We first developed new RNA ligands that selectively bind to RNA secondary structures such as the stem-loop or the stem-bulge of HIV-1 TAR RNA. These ligands interact with RNA thanks to the presence of two RNA binding domains acting in a cooperative manner: (i) a modified nucleobase that can specifically recognize an RNA base pair and (ii) basic amino acids that interact with strong affinity with surrounding free RNA nucleobases. These two patterns are connected by an aliphatic matrix (non-nucleoside ligands) or a 2-desoxyribose matrix (nucleoside-based ligands). Biophysical and biological studies were conducted in collaboration with the team of Dr. L. Briant (CEAPBS, UMR5236-CNRS) in order to study their antiviral activity and their mode of action. We next developed new bioactive molecules featuring a thiazole benzenesulfonamide scaffold to target melanoma cells resistant to B-Raf inhibitors. The modular synthesis of a large number of analogs allowed us to establish the structure/activity relationships, in collaboration with the team of Dr. S. Rocchi (C3M, INSERM U895). Finally, we developed a straightforward and convenient strategy for post-synthetic modification of oligonucleotides at the anomeric position using click chemistry.

L’accroissement de l’espérance de vie s’accompagne d’une détérioration de l’état de santé général des seniors et d’une recrudescence des maladies chroniques. Parmi les manifestations de la sénescence, l’atteinte de l’appareil locomoteur est particulièrement invalidante et accélère considérablement l’entrée en dépendance. C’est également le cas chez les plus jeunes lors d’atteintes traumatiques ou pathologiques. Ainsi, au niveau mondial 2,2 millions de greffes osseuses sont pratiquées chaque année, mais le taux de complications post-opératoires demeure élevé et est estimé à 15 % des interventions. Ces faits dessinent les contours d’un enjeu sociétal majeur ; les matériaux d’origine animale posent des problèmes d’histocompatibilité, de pathogénicité et donc de rejet. C’est pourquoi les efforts de recherche ciblent prioritairement le développement de biomatériaux synthétiques aptes à promouvoir la régénération osseuse. Actuellement les principaux substituts osseux sur le marché sont les « céramiques » bioactives (phosphates de calcium, verres bioactifs) qui présentent comme caractéristiques d’être biocompatibles, de se lier spontanément aux tissus osseux, de promouvoir l’adhésion des cellules osseuses et enfin d’être biorésorbables. Cependant, malgré cet ensemble de caractéristiques très satisfaisantes, la fragilité de ces matériaux en limite les applications. Pour pallier ce défaut, une solution ingénieuse est de s’inspirer de la structure particulière du tissu osseux. Celle-ci mêle intimement une phase inorganique, le minéral osseux constitué de cristaux d’apatite (phosphate de calcium résorbable), à une phase organique qui est majoritairement du collagène. De manière remarquable, une telle structure associe la rigidité de la partie inorganique à la ténacité des fibres de collagène. Pour obtenir des implants aux propriétés mécaniques proches du tissu osseux, la stratégie consiste donc à combiner céramiques bioactives et matière organique. À cette fin, l’équipe Biomatériaux du Laboratoire de Physique de Clermont (LPC) a récemment mis au point un procédé innovant qui permet la synthèse de matrices tridimensionnelles d’hybrides organique-inorganique à base de verre bioactif et de polymère biocompatible aux caractéristiques variées. Dans la continuité des travaux, il était alors question d’exploiter ce procédé afin de développer un substitut osseux hybride aux propriétés optimisées. Il s’agissait tout d’abord de sélectionner le polymère le plus adéquat pour la régénération osseuse, qui s’est avéré être le polycaprolactone, puis d’optimiser la synthèse (notamment la source de calcium), la structure macroporeuse et la proportion organique-inorganique. Le matériau hybride résultant a ensuite été dopé en éléments thérapeutiques à faible dose (< 5 % de la masse totale) avec des ions strontium ou des nutriments tels que la fisétine et l’hydroxytyrosol qui possèdent un effet ostéogénique. Les mousses hybrides ainsi développées ont finalement été caractérisées in vitro afin de déterminer leurs propriétés physico-chimiques et biologiques, et in vivo afin d’évaluer leur performance. Après 3 mois d’implantation dans un défaut critique de la calvaria de souris, les résultats démontrent le potentiel de ce substitut osseux: comparé au matériau commercial de référence (os bovin traité) qui conduit à une reconstruction osseuse de 16% (± 5%), l’hybride permet une reconstruction allant de 32% (± 3%) lorsqu’il n’est pas dopé, jusqu’à 55% (± 7%) voire 58% (± 7%) lorsqu’il est dopé respectivement en fisétine ou en strontium. Ces travaux de thèse laissent entrevoir des perspectives prometteuses telles que l’association des dopants et l’impression 3D des mousses hybrides polycaprolactone-verre bioactif. / The increase in life expectancy results in the decline of seniors’ health conditions and the resurgence of chronic diseases. Among the expressions of senescence, disorders of the musculoskeletal system are particularly disabling and considerably accelerate the state of dependency. This is also the case for young people who suffer from traumatic injuries or pathologic conditions. Thus, about 2.2 million bone grafts are performed worldwide every year. Yet, the level of postoperative complications remains high and is estimated at 15% of surgical operations. These facts outline a major societal concern: animal-based materials present a risk of histocompatibility issues and pathogenicity that may lead to implant failure. This is the reason why research efforts focus on the development of synthetic biomaterials capable of promoting bone regeneration. Currently, commercialised bone substitutes are mainly made of bioactive “ceramics” (calcium phosphates, bioactive glass) that are known to be biocompatible, to spontaneously bond to bone tissues, to promote bone cell adhesion and finally to be bioresorbable. However, despite these remarkable properties, the brittleness of these materials limits their applications. An ingenious solution to this brittleness can be learned from the particular structure of bone tissue. Bone tissue intimately blends an inorganic phase, the bone mineral, which is made of apatite crystals (resorbable calcium phosphates), with an organic phase that is mainly collagen. Such a structure associates the stiffness of the inorganic part with the toughness of collagen fibres. Therefore, in order to obtain implants with mechanical properties similar to that of bone, the strategy consists in combining bioactive ceramics with organic matter. To this end, the Biomatériaux team from the Laboratoire de Physique de Clermont (LPC) recently developed an innovative process that allows the synthesis of tridimensional organic-inorganic hybrids comprised of bioactive glass and biocompatible polymer. The objective of the thesis was to exploit this process in order to develop a hybrid bone substitute with optimal properties. First of all, polycaprolactone was selected as the polymer, especially because of its adequate degradation rate for long-term applications such as bone regeneration. Then, the synthesis process was improved (in particular, the calcium source was changed), the macroporous structure was optimised and the organic-inorganic ratio was chosen. Afterwards, elements that are known to induce an osteogenic effect were incorporated in the hybrid at low doses (< 5% of total weight): an inorganic doping was performed using strontium ions and an organic doping was performed using nutrients such as fisetin or hydroxytyrosol. The resultant hybrid scaffolds were eventually characterised in vitro in order to determine their physicochemical and biological properties and in vivo in order to evaluate their performance. After 3 months of implantation in a mouse calvarial critical defect, results demonstrate the potential of this bone substitute: compared to the reference commercial material (treated bovine bone) that leads to a bone reconstruction of 16% (± 5%), the hybrid allows a reconstruction going from 32% (± 3%) when it is not doped, to 55% (± 7%) and even 58% (± 7%) when it is doped respectively with fisetin or strontium. This thesis paves the way to promising perspectives like the association of doping agents and the 3D printing of polycaprolactone-bioactive glass hybrid scaffolds.

L’imagerie satellite radar propose un point de vue intéressant pour l’étude et la compréhension des océans. Là où l’altimétrie, reconnue et utilisée mondialement, a su s’imposer comme une source de données majeure, les observations de houle issues du SAR (de l’anglais « Synthetic Aperture Radar ») restent encore largement sous exploitées. L’objet de cette thèse est de promouvoir l’utilisation de ces données en proposant un modèle pour l’analyse et la prévision de la houle à l’échelle du globe qui soit indépendant des modèles numériques classiques comme Wavewatch-III. Ce travail s’inscrit dans une logique de pérennisation de la mesure de houle depuis l’espace avec le lancement dans les trois années à venir des trois missions satellites Sentinel-1 A et B et CFOSAT. Un des principaux résultats de ce travail est la capacité de la méthode développée à fournir une information plus précise que celle des modèles existants. Cette méthode permet également une meilleure caractérisation des mesures utilisées en entrée et des pistes d’amélioration de ces dernières sont dégagées pour les futures activités de calibration/validation. Ces travaux ouvrent également des perspectives sur les possibilités d’assimilation des sorties de ce nouveau modèle dans les modèles numériques classiques. / The capability to observe ocean swell using spaceborne Synthetic Aperture Radar (SAR) has been demonstrated starting with ERS-1 mission in 1992. This dissertation shows how ocean swell properties can be used to combine swell observations of heterogeneous quality and acquired at various times and locations for the observation and forecast of ocean swell fieldsusing ASAR instrument on-board ENVISAT. The first section is a review of how ocean swell spectra can be derived from the SAR complex images of the ocean surface using a quasi-linear transformation. Then, significant swell heights, peak periods and peak directions from in situ measurements are used to assess the accuracy of the SAR observed swell spectra. Using linear propagation in deep ocean, a new swell field reconstruction methodologyis developed in order to gather SAR swell observations related to the same swell field. Propagated from their generation region, these observations render the spatio-temporal properties of the emanating ocean swell fields. Afterwards, a methodology is developed for the exclusion of outliers taking advantage of the swell field consistency. Also, using the irregularly sampled SAR observations, quality controlled estimations of swell field integral parameters are produced on a regular space-time grid. Validation against in situ measurements reveals the dramatic impact of the density of propagated observations on the integral parameters estimated accuracy. Specifically, this parameter is shown to be very dependent on the satellite orbit. Finally, comparisons with the numerical wave model WAVEWATCH-III prove it could potentially benefit from the SAR swell field estimates for assimilation purposes.

Excision Repair Cross-Complementation group 1 (ERCC1) est une enzyme de réparation de l’ADN fréquemment déficiente dans le cancer bronchique non-à-petites cellules. Bien qu’une expression faible d’ERCC1 soit prédictive de réponse aux sels de platine, l’efficacité des chimiothérapies à base de platine est limitée par leur toxicité et l’apparition de résistance, justifiant la nécessité de stratégies thérapeutiques alternatives. Par ailleurs, l’absence de test compagnon diagnostic permettant d’évaluer la fonctionnalité d’ERCC1 dans la pratique clinique empêche actuellement toute thérapie personnalisée basée sur le statut ERCC1.Afin d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les tumeurs ERCC1-déficientes en exploitant le concept de létalité synthétique, des screens à haut-débit , utilisant des composés pharmaceutiques ou par ARN interférence, ont été réalisés dans un modèle isogénique de CBNPC déficient en ERCC1. Cette approche a permis d’identifier plusieurs inhibiteurs de poly(ADP-ribose) polymerase 1 et 2 (PARP1/2), tels l’opalarib (AZD2281), le niraparib (MK-24827) et BMN 673 comme sélectifs pour les cellules ERCC1-déficientes. Les mécanismes sous-tendant cette sensibilité sélective ont été étudiés, et les résultats suivants ont été mis en évidence : (i) les cellules ERCC1-déficientes présentent un blocage prolongé en phase G2/M après exposition à l’olaparib ; (ii) l’isoforme 202 d’ERCC1, dont le rôle a été récemment mis en évidence dans la résistance aux sels de platine, module également la sensibilité aux inhibiteurs de PARP ; (iii) la déficience en ERCC1 est épistatique avec les défauts de recombinaison homologue (RH), malgré une capacité normale des cellules ERCC1-déficientes à former des foyers RAD51 ; ceci suggère qu’ERCC1 pourrait intervenir dans la réparation d’une lésion de l’ADN induite par l’inhibiteur de PARP1/2 en amont de l’invasion du brin d’ADN lors de la RH ; (iv) l’inhibition de l’expression de PARP1 par ARN interférence permet de restaurer la résistance aux inhibiteurs de PARP1/2, dans les cellules ERCC1-déficientes uniquement. Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de PARP1/2 pourraient représenter une nouvelle stratégie thérapeutique chez les patients dont la tumeur est déficiente en ERCC1 et un essai clinique va être mis en place pour évaluer cette hypothèse.Afin d’explorer la présence de biomarqueurs de la fonctionnalité d’ERCC1, quatre approches ont été entreprises en parallèle dans le modèle isogénique de CBNPC déficient en ERCC1: (i) irradiation aux UV, afin d’évaluer la voie NER (Nucleotide Excision Repair); (ii) séquençage d’exome, dans le but de rechercher une signature génomique (ADN) ; (iii) analyse du transcriptome cellulaire, pour identifier des modifications d’expression d’ARN ; et (iv) SILAC (Stable Isotope Labeling by Amino acids in Cell culture) afin de comparer le protéome des cellules ERCC1-déficientes et ERCC1-proficientes. Ces approches ont permis d’identifier une potentielle signature génomique, ainsi que de biomarqueurs d’activité – guanine deaminase (GDA) et nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT). De plus amples validations et investigations mécanistiques de ces observations préliminaires sont actuellement requises. / Excision Repair Cross-Complementation group 1 (ERCC1) is a DNA repair enzyme that is frequently deficient in non-small cell lung cancer (NSCLC). Although low ERCC1 expression correlates with platinum sensitivity, the clinical effectiveness of platinum therapy is limited - mainly by toxicities and occurrence of resistance - highlighting the need for alternative treatment strategies. In addition, the lack of a reliable assay evaluating ERCC1 functionality in the clinical setting currently precludes personalising therapy based on ERCC1 status. To discover new synthetic lethality-based therapeutic strategies for ERCC1-defective tumours, high-throughput drug and siRNA screens in an isogenic NSCLC model of ERCC1 deficiency were performed. This approach identified multiple clinical poly(ADP-ribose) polymerase 1 and 2 (PARP1/2) inhibitors such as olaparib (AZD-2281), niraparib (MK-4827) and BMN 673 as being selective for ERCC1 deficiency. The mechanism underlying ERCC1-selective effects was dissected by studying molecular biomarkers of tumour cell response, and revealed that: (i) ERCC1-deficient cells displayed a significant delay in double-strand break repair associated with a profound and prolonged G2/M arrest following PARP1/2 inhibitor treatment; (ii) ERCC1 isoform 202, which has recently been shown to mediate platinum sensitivity, also modulated PARP1/2 sensitivity; (iii) ERCC1-deficiency was epistatic with homologous recombination deficiency, although ERCC1-deficient cells did not display a defect in RAD51 foci formation. This suggests that ERCC1 might be required to process PARP1/2 inhibitor induced DNA lesions prior to DNA strand invasion; and (iv) PARP1 silencing restored PARP1/2 inhibitor resistance in ERCC1-deficient cells but had no effect in ERCC1-proficient cells, supporting the hypothesis that PARP1 might be required for the ERCC1 selectivity of PARP1/2 inhibitors. This study indicated that PARP1/2 inhibitors as a monotherapy could represent a novel therapeutic strategy for NSCLC patients with ERCC1-deficient tumours, and a clinical protocol is being written to evaluate this hypothesis.To investigate whether a surrogate biomarker of ERCC1 functionality could be developed, four parallel approaches were undertaken in the ERCC1-isogenic NSCLC model: (i) UV irradiation, to evaluate the Nucleotide Excision Repair (NER) pathway; (ii) whole exome sequencing, to look for an ERCC1-associated genomic scar at the DNA level; (iii) transcriptomic analysis, to investigate changes at the RNA expression level; and (iv) SILAC (Stable Isotope Labeling by Amino acids in Cell culture) analysis, to compare proteomic profiles between ERCC1-proficient and ERCC1-deficient cells. These approaches allowed the identification of putative genomic signature and potential metabolic surrogate biomarkers - guanine deaminase (GDA) and nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT). Further validation and mechanistic investigations of these latter preliminary observations are warranted.

Les images de télédétection sont des images de la surface de la Terre acquises par des satellites ou des avions. Ces images sont de plus en plus disponibles et leur technologies évoluent rapidement. On peut observer une amélioration des capteurs existants, mais de nouveaux types de capteurs ont également vu le jour et ont montré des propriétés intéressantes pour le traitement d'images. Ainsi, les images multispectrales et radar sont devenues très classiques.La disponibilité de différents capteurs est très intéressante car elle permet de capturer une grande variété de propriétés des objets. Ces propriétés peuvent être exploitées pour extraire des informations plus riches sur les objets. Une des applications majeures de la télédétection est la détection de changements entre des images multi-temporelles (images de la même scène acquise à des instants différents). Détecter des changements entre des images acquises par des capteurs homogènes est un problème classique. Mais le problème de la détection de changements entre images acquises par des capteurs hétérogènes est un problème beaucoup plus difficile.Avoir des méthodes de détection de changements adaptées aux images issues de capteurs hétérogènes est nécessaire pour le traitement de catastrophes naturelles. Des bases de données constituées d'images optiques sont disponible, mais il est nécessaire d'avoir de bonnes conditions climatiques pour les acquérir. En revanche, les images radar sont accessibles rapidement quelles que soient les conditions climatiques et peuvent même être acquises de nuit. Ainsi, détecter des changements entre des images optiques et radar est un problème d'un grand intérêt en télédétection.L'intérêt de cette thèse est d'étudier des méthodes statistiques de détention de changements adaptés aux images issues de capteurs hétérogènes.Chapitre 1 rappelle ce qu'on entend par une image de télédétection et résume rapidement quelques méthodes de détection de changements disponibles dans la littérature. Les motivations à développer des méthodes de détection de changements adaptées aux images hétérogènes et les difficultés associiées sont présentés.Chapitre 2 étudie les propriétés statistiques des images en l'absence de changements. Un modèle de mélange de lois adapté aux ces images est introduit. La performance des méthodes classiques de détection de changements est également étudiée. Dans plusieurs cas, ce modèle permet d'expliquer certains défauts de certaines méthodes de la literature.Chapitre 3 étudie les propriétés des paramètres du modèle introduit au chapitre 2 en faisant l'hypothèse qu'ils appartiennent à une variété en l'absence de changements. Cette hypothèse est utilisée pour définir une mesure de similarité qui permet d'éviter les défauts des approches statistiques classiques. Une méthode permettant d'estimer cette mesure de similarité est présentée. Enfin, la stratégie de détection de changements basée sur cette mesure est validée à l'aide d'images synthétiques.Chapitre 4 étudie un algorithme Bayésien non-paramétrique (BNP) qui permet d'améliorer l'estimation de la variété introduite au chapitre 3, qui est basé sur un processus de restaurant Chinois (CRP) et un champs de Markov qui exploite la corrélation spatiale entre des pixels voisins de l'image. Une nouvelle loi a priori de Jeffrey pour le paramètre de concentration de ce CRP est définit. L'estimation des paramètres de ce nouveau modèle est effectuée à l'aide d'un échantillonneur de Gibbs de type "collapsed Gibbs sampler". La stratégie de détection de changement issue de ce modèle non-paramétrique est validée à l'aide d'images synthétiques.Le dernier chapitre est destiné à la validation des algorithmes de détection de changements développés sur des jeux d'images réelles montrant des résultats encourageant pour tous les cas d'étude. Le modèle BNP permet d'obtenir de meilleurs performances que le modèle paramétrique, mais ceci se fait au prix d'une complexité calculatoire plus importante. / Remote sensing images are images of the Earth surface acquired from satellites or air-borne equipment. These images are becoming widely available nowadays and its sensor technology is evolving fast. Classical sensors are improving in terms of resolution and noise level, while new kinds of sensors are proving to be useful. Multispectral image sensors are standard nowadays and synthetic aperture radar (SAR) images are very popular.The availability of different kind of sensors is very advantageous since it allows us to capture a wide variety of properties of the objects contained in a scene. These properties can be exploited to extract richer information about these objects. One of the main applications of remote sensing images is the detection of changes in multitemporal datasets (images of the same area acquired at different times). Change detection for images acquired by homogeneous sensors has been of interest for a long time. However the wide range of different sensors found in remote sensing makes the detection of changes in images acquired by heterogeneous sensors an interesting challenge.Accurate change detectors adapted to heterogeneous sensors are needed for the management of natural disasters. Databases of optical images are readily available for an extensive catalog of locations, but, good climate conditions and daylight are required to capture them. On the other hand, SAR images can be quickly captured, regardless of the weather conditions or the daytime. For these reasons, optical and SAR images are of specific interest for tracking natural disasters, by detecting the changes before and after the event.The main interest of this thesis is to study statistical approaches to detect changes in images acquired by heterogeneous sensors. Chapter 1 presents an introduction to remote sensing images. It also briefly reviews the different change detection methods proposed in the literature. Additionally, this chapter presents the motivation to detect changes between heterogeneous sensors and its difficulties.Chapter 2 studies the statistical properties of co-registered images in the absence of change, in particular for optical and SAR images. In this chapter a finite mixture model is proposed to describe the statistics of these images. The performance of classical statistical change detection methods is also studied by taking into account the proposed statistical model. In several situations it is found that these classical methods fail for change detection.Chapter 3 studies the properties of the parameters associated with the proposed statistical mixture model. We assume that the model parameters belong to a manifold in the absence of change, which is then used to construct a new similarity measure overcoming the limitations of classic statistical approaches. Furthermore, an approach to estimate the proposed similarity measure is described. Finally, the proposed change detection strategy is validated on synthetic images and compared with previous strategies.Chapter 4 studies Bayesian non parametric algorithm to improve the estimation of the proposed similarity measure. This algorithm is based on a Chinese restaurant process and a Markov random field taking advantage of the spatial correlations between adjacent pixels of the image. This chapter also defines a new Jeffreys prior for the concentration parameter of this Chinese restaurant process. The estimation of the different model parameters is conducted using a collapsed Gibbs sampler. The proposed strategy is validated on synthetic images and compared with the previously proposed strategy. Finally, Chapter 5 is dedicated to the validation of the proposed change detection framework on real datasets, where encouraging results are obtained in all cases. Including the Bayesian non parametric model into the change detection strategy improves change detection performance at the expenses of an increased computational cost.

La détection et la classification d'objets enfouis est un problème particulièrement délicat : les techniques de sonar à antenne synthétiques utilisées pour imager le fond sous-marin fournissent des données possédant souvent un très faible rapport signal à bruit, d'où un nombre important de fausses alarmes. L'objectif de la thèse est de concevoir et développer des algorithmes permettant de réduire le nombre de fauses alarmes, tout en conservant une bonne détection, et éventuellement de classifier les objets détectés, grâce à des outils de traitement d'images et de fusion de données.Pour cela, on utilise les propriétés statistiques aux ordres 1, 2, 3 et 4 de ces images sonar qui vont nous permettre de développer des algorithmes de détection performants. Afin d'améliorer le résultat, les données ainsi extraites sont fusionnées dans un processus basé sur la théorie de l'évidence. Ceci permet de classifier chaque pixel de l'image en "objet" ou "non objet" selon qu'il est supposé appartenir à un objet recherché (mine sous-marine par exemple) ou pas. Le résultat pourra alors être utilisé par un expert afin de l'aider dans sa prise de décision.

La polysémie systématique, qui occupe une place grandissante dans les débats de sémantique lexicale depuis les années 1990, semble remettre à l'ordre du jour la question fondamentale du rapport entre les mots et les choses. Partant du constat que ces phénomènes de multi-sens n'impliquent pas de réel changement de référence, mais semblent au contraire mettre en jeu différentes parties ou aspects d'un même référent, ce travail propose une relecture métaphysique de deux modèles typés de la polysémie systématique (le Generative Lexicon de Pustejovsky et la Type Composition Logic de Asher), visant à clarifier les notions d'aspect/partie/constituant d'un objet, mobilisées dans la formulation des règles compositionnelles de génération des significations contextuelles.