Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les cellules de la crête neurale migrent extensivement et forment le système nerveux autonome comprenant les ganglions parasympathiques, sympathiques et entériques, qui maintiennent l'homéostasie. Dans cette étude, j'explore les migrations, interactions neuronales et dépendances moléculaires lors de la formation des circuits nerveux autonomes. Je démontre que les précurseurs des ganglions parasympathiques dérivent des précurseurs des cellules de Schwann (SCPs) qui envahissent les nerfs préganglionaires jusqu'à leur destination, proche des organes cibles (Espinosa-Medina et al., 2014). D'autre part, je montre un parallélisme entre le mécanisme de migration des précurseurs parasympathiques et celui d'une population de précurseurs du système nerveux ¿sophagien, qui migrent le long le nerve vague. Enfin, je propose un réexamen du système nerveux sacré, qui régule les fonctions urinaire, digestive et reproductrice et qui est considéré comme parasympathique depuis plus d'un siècle, sans argument moléculaire. Je présente une signature moléculaire pour distinguer les neurones parasympathiques crâniens et les neurones sympathiques thoraco-lombaires et démontre que le système nerveux sacré est en fait sympathique. En conséquence, le système nerveux autonome est composé de trois divisions contrastées par leur origine embryonnaire aussi que leur anatomie adulte: une parasympathique d'origine et de connectivité exclusivement crânienne, une sympathique spinale, allant de l'étage cervical au sacré (Espinosa-Medina et al., 2016) et une division entérique que son origine aussi bien que sa connectivité placent à l'interface des systèmes sympathique et parasympathique. / Neural crest cells migrate extensively to form the autonomic nervous system including sympathetic, parasympathetic and enteric ganglia essential for regulating bodily homeostasis. In the present work, I explore the migratory mechanisms and neuronal interactions during autonomic circuit assembly, as well as their molecular dependencies. I show that parasympathetic ganglia derive from Schwann cell precursors (SCPs) and migrate along their preganglionic nerves to locate close to their target tissues (Espinosa-Medina et al., 2014). In line with this work, I show that vagal-associated SCPs give rise to part of the oesophageal nervous system, whereas cervical sympathetic-like crest cells colonize all the gastrointestinal tract, demonstrating a dual origin and different migration mechanisms for enteric neurons. Finally, I revise the identity of the sacral autonomic outflow, whose allocation to the parasympathetic nervous system has been accepted for a century. Sacral autonomic neurons control rectal, bladder, and genital functions and analysis of their cellular phenotype was lacking. Here I present a differential molecular signature for cranial parasympathetic versus thoraco-lumbar sympathetic neurons and show that, in this light, the sacral autonomic outflow is sympathetic. Accordingly, the parasympathetic nervous system receives input from cranial nerves exclusively and the sympathetic nervous system from spinal nerves, thoracic to sacral inclusively (Espinosa-Medina et al., 2016). Interestingly the enteric nervous system, which receives input from both sympathetic and parasympathetic nerves, shares with each system aspects of its ontogeny.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Introduction : Le système nerveux autonome (SNA) est le marqueur le plus puissant du vieillissement global de l'organisme, en particulier du vieillissement vasculaire cérébral et cardiaque. Bien que la peau soit richement innervée par les nerfs autonomes et le SNA contrôle de nombreuses fonctions cutanées, la relation entre le SNA et le vieillissement cutané n'a pas été étudiée. Méthodes : Nous avons évalué le vieillissement cutané chez 209 sujets âgés (105 femmes et 104 hommes, âge moyen 77,5 ans) appartenant à la cohorte stéphanoise PROOF (PROgnostic indicator OF cardiovascular and cerebrovascular events) qui explore la fonctionnalité du SNA. Le vieillissement cutané a été mesuré par le score clinique SCINEXA (SCore for INtrinsic and EXtrinsic skin Aging), par VISIA, vidéodermatoscopie et cutométrie. L’activité du SNA a été mesurée par la variabilité de la fréquence cardiaque sur enregistrement de l’électrocardiogramme de 24 heures. Résultats : Une relation entre SNA et SCINEXA n’a pas pu être démontrée. Cependant, une relation entre l'activité du SNA et certains items du SCINEXA et certains paramètres du VISIA, de la vidéodermatoscopie et de la cutométrie a été trouvée. En particulier, l'analyse des paramètres VISIA a mis en évidence une relation entre porphyrines élevées et baisse de l’activité sympathique du SNA. Discussion et Conclusion : Quoique nous n’ayons pas trouvé de relation entre le vieillissement cutané global et la fonction du SNA, il est possible que le SNA joue un rôle sur le vieillissement intrinsèque de la peau, mais d’une manière négligeable en comparaison des facteurs externes tels que l’exposition solaire, et que cette partie du vieillissement soit difficile à mettre en évidence. De plus ayant trouvé une relation entre certains paramètres du vieillissement cutané et le SNA, notre étude encourage les futures recherches sur l’influence du SNA sur les différents composants du vieillissement cutané / Background : The autonomic nervous system (ANS) is the most powerful marker of the overall body aging, especially for what concerns the vascular aging of the heart and the brain. Although the skin is richly innervated by ANS nerves and the ANS controls many skin functions, the relation between the ANS and skin aging has not been studied. Methods : We evalusated skin aging of 209 elderly subjects (105 women and 104 men, mean age 77.5 years) belonging to the PROOF (PROgnostic indicator OF cardiovascular and cerebrovascular events) cohort of Saint-Etienne which explores the functionality of the ANS. Skin aging was measured by the clinical score SCINEXA (SCore for INtrinsic and EXtrinsic skin Aging), by VISIA, videodermoscopy and cutometry. The ANS status was measuredby the heart rate variability on a 24 hours recording of the electrocardiogram. Results : A relation between ANS and SCINEXA could not be demonstrated. However, a relation between the activity of the ANS and some items of SCINEXA and certain parameters of VISIA, videodermoscopy and cutometry was found. In particular, the analysis of VISIA parameters showed a relation between elevated porphyrins and a decreased sympathetic activity of the ANS. Discussion and conclusion : Although we did not find a relationship between overall skin aging and ANS activity, ANS might play a role in intrinsic skin aging, albeit marginally if compared to external factors such a sun exposure. Moreover, the intrinsic part of the skin aging and the ANS, our study encourages further research on the influence of the ANS on the various components of skin aging.

Le chémoréflexe périphérique est une des boucles réflexe contrôlant le système nerveux autonome et, de ce fait, impliquée dans le contrôle des variables respiratoires et hémodynamiques. Le système nerveux autonome présente deux parties :le système nerveux parasympathique et orthosympathique. L’activation du système nerveux orthosympathique entraine une élévation de la pression artérielle, une accélération du rythme cardiaque ainsi qu’une vasoconstriction des vaisseaux périphériques. Les chémorécepteurs périphériques détectent notamment des changements de la pression partielle en oxygène dans le sang mais sont également sensibles à de nombreuses drogues en raison de leur richesse en récepteurs. Les chémorécepteurs jouent un rôle dans la régulation de la ventilation à l’effort mais leur implication exacte reste obscure à ce jour. C’est pourquoi nous avons étudié l’implication de la boucle chémoréflexe périphérique dans la régulation de la ventilation à l’effort chez le sujet sain, en modulant sa sensibilité par l’administration de dopamine (diminution de la sensibilité des chémorécepteurs) et de digoxine (augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs). En outre, une dysfonction du système nerveux orthosympathique et de la boucle chémoréflexe périphérique a été documentée dans de nombreuses affections dont le syndrome d’apnée du sommeil. Les patients apnéiques du sommeil présentent une sensibilité accrue des chémorécepteurs périphériques et un taux plasmatique élevé d’ET. Nous avons tenté d’éclaircir le lien entre les deux. Les principales observations qui ressortent de nos études sont :1. Une réduction ou augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs périphériques entraine respectivement une diminution ou une augmentation de la réponse ventilatoire à l’effort sans altérer les capacités aérobies chez le sujet sain. 2. La contribution des chémorécepteurs périphériques dans le contrôle de la réponse ventilatoire à l’effort reste modeste. 3. L’endothéline contribue à l’élévation de la PAS en réponse à l’hypoxie aiguë chez des patients présentant un syndrome d’apnée du sommeil sévère. Ceci n’est pas dû à une moindre activation chémoréflexe par le bosentan. L’endothéline ne semble par conséquent pas participer au contrôle chémoréflexe chez les patients ayant un SASO. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction. Un retard de récupération de la fréquence cardiaque (RFC = fréquence cardiaque (FC) à l’effort maximal - FC 1 minute plus tard) reflète une dysfonction cardiaque autonome, associée à un mauvais pronostic. Objectifs. Comparer la RFC de patients avec maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) à celle de témoins; comparer la survie de patients MPOC selon leur RFC; vérifier l’influence d’une modification de RFC par réadaptation respiratoire sur la survie. Méthodes et résultats. La RFC de 147 patients MPOC et de 25 témoins étaient comparées (11±9 vs 19±9 battements, p< 0,0001). Dans la MPOC, une RFC anormale (≤14 battements) était associée à un risque de mortalité de 5,12; IC 95% [1,54-17,00]. Après réadaptation (n=77), la persistance d’une RFC anormale augmentait le risque de mortalité (8,12; IC 95% [2,12-31,02]). Conclusions. La RFC est diminuée dans la MPOC et, lorsque anormale, présage une survie diminuée. Sa persistance après réadaptation s’associe à un mauvais pronostic. / Background. A delayed heart rate recovery (HRR = peak exercise heart rate (HR) – HR at 1-minute recovery) reflects cardiac autonomic dysfunction, which is associated with a poor prognosis. Purpose. To compare HRR between patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and controls; to compare survival in patients with COPD according to HRR; to evaluate survival influence of HRR modification following pulmonary rehabilitation. Methods and results. HRR was compared between 147 COPD patients and 25 controls (11±9 vs 19±9 beats, p< 0.0001). In patients with COPD, abnormal HRR (≤14 beats) was associated with a 5.12 mortality hazard ratio (CI 95% [1.54-17.00]). After pulmonary rehabilitation (n=77), persistent abnormal HRR represented a higher mortality risk (8.12; CI 95% [2.12-31.02]). Conclusions. HRR is decreased in COPD and, when abnormal, is linked with decreased survival. Persistent abnormal HRR after rehabilitation is associated with a poor prognosis.

L'obésité est un fléau dont la prévalence croît de manière impressionnante dans la société occidentale. Parallèlement, cette croissance de l'obésité est associée à une constellation d'anomalies métaboliques et hémodynamiques qui constituent toutes des facteurs de risque indépendants de maladies cardiovasculaires. Cette constellation d'anomalies métaboliques centrée autour de l'obésité abdominale se nomme syndrome métabolique et est caractérisée par une résistance à l'insuline, une dyslipidémie athérogène, une tension artérielle élevée et un état proinflammatoire et prothrombotique. Il est clair toutefois que les sujets souffrant du syndrome métabolique constituent une population très hétérogène dont le risque de mortalité cardiovasculaire est augmenté, mais hétérogène lui aussi. L'hypertension d'effort (HTE) est un phénomène rencontré lors des épreuves d'effort diagnostiques, dont la prévalence varie de 3 à 30 % dans les diverses populations étudiées. L'HTE est prédictive de la survenue ultérieure d'hypertension de repos et est associée à un risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire augmenté. L'HTE n'avait, avant la présente étude, jamais été étudiée chez les patients avec syndrome métabolique. Le but de la présente étude était donc d'évaluer la prévalence d'HTE chez les patients avec syndrome métabolique et d'évaluer la relation entre l'HTE et divers paramètres métaboliques. Enfin, cette étude visait à identifier l'influence du système nerveux autonome dans la pathogénèse de l'HTE chez les patients avec syndrome métabolique. Cette étude nous a donc permis de démontrer que l'HTE était très prévalente chez les patients avec syndrome métabolique. De plus, elle suggère que le cholestérol LDL était plus élevé chez les sujets avec syndrome métabolique et HTE que chez les patients avec syndrome métabolique et réponse normale à l'effort. Enfin, les résultats de cette étude démontrent que les sujets avec HTE et syndrome métabolique présentent des indices parasympathiques plus élevés lors de l'analyse de leur variabilité RR cardiaque.

La fibrillation atriale (FA) est l'arythmie cardiaque la plus couramment rencontrée en pratique clinique. Sa pathophysiologie étant encore mal connue, elle est difficile à traiter. Plusieurs paramètres ont été décrits comme impliqués dans l'initiation de la fibrillation atriale ; cependant, les mécanismes précis d'initiation de la fibrillation atriale ne sont pas élucidés. Dans cette étude, des approches histologiques, biochimiques, transcriptomiques et génétiques seront abordées afin d'identifier les substrats intervenant dans l'initiation de la fibrillation atriale humaine. Ainsi, il a été mis en évidence des cellules interstitielles de type Cajal au sein des manchons myocardiques des veines pulmonaires pouvant être à l'origine des foyers ectopiques, une possible origine embryonnaire précoce via l'absence d'expression du gène pitx2 chez les patients en fibrillation atriale, une surexpression des voies du système nerveux autonome à la fois adrénergique et cholinergique, une modification du flux potassique du courant IKs via une intervention des protéines régulatrices KCNE et de protéines du cytosquelette musculaire. De plus, une des complications de la fibrillation atriale est la survenue d'accidents vasculaires cérébraux ; il a été montré dans cette étude une surexpression au niveau de l'oreillette gauche du facteur Von Willebrand chez les patients en fibrillation atriale ainsi qu'une augmentation du VEGF sérique dans la forme paroxystique de la fibrillation atriale. Ces nouvelles données permettent d'accroître les connaissances de la fibrillation atriale et d'envisager par la suite la possibilité de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces.

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