Une alimentation riche en protéines entraîne une importante diminution de la prise alimentaire, chez l'homme et l'animal, par rapport à une alimentation classique (riche en hydrates de carbones). Les précédents travaux du laboratoire chez le rat montrent que le mécanisme implique une induction de la production intestinale de glucose libéré dans la veine porte. Il s'ensuit un signal qui transite au cerveau via le nerf vague et se traduit par un effet anorexigène. Le régime protéique induit en fait une redistribution de la production endogène de glucose au profit du rein et de l'intestin chez le rat, et au profit de l'intestin et du foie chez la souris. L'effet anorexigène des protéines est présent également chez les souris, confirmant un rôle tout particulier de l'intestin, et du signal glucose portal, dans ce phénomène de satiété. Nos résultats montrent d'ailleurs que le signal glucose portal n'est pas impliqué dans l'augmentation de la production rénale de glucose induite par le régime protéique qui est observée uniquement chez le rat. Les mesures effectuées chez des rats nourris par différents régimes protéiques indiquent l'implication de mécanismes propres à la nature des protéines qui reste à déterminer. De plus nous avons mesuré une augmentation de la sensibilité à l'insuline de la production endogène de glucose chez le rat nourri par le régime protéique. Des études plus approfondies chez la souris devraient permettre de comprendre les mécanismes impliqués. Nos expériences suggèrent par ailleurs que le système mélanocortinergique ne serait pas impliqué dans l'effet anorexigène du régime à long terme mais pourrait constituer un élément important de contre-régulation face à l'hypophagie sévère temporaire provoquée par le changement de régime

Le contrôle central de la balance énergétique implique un réseau neuronal fortement régulé et distribué dans l’hypothalamus et le complexe vagal dorsal (CVD). Au sein de ces structures, les neurones exprimant la pro-opiomélanocortine (POMC) jouent un rôle prépondérant pour limiter la taille des repas et augmenter les dépenses énergétiques. Ainsi l’activité de ces neurones est modulée par la leptine, une hormone qui reflète l’état de réserve énergétique. Les microARN (miARN) sont des ARN non codant de 22 à 26 nucléotides qui régulent l’expression des gènes par appariement spécifique avec des ARNm cibles. Actuellement, le rôle des miARN dans la régulation de la balance énergétique au niveau central reste à être clarifié. Dans ce contexte, nous avons développé un modèle de souris transgéniques qui présentent une perte de l’expression de l’enzyme de maturation des miARN DICER dans les cellules exprimant la POMC. Une augmentation de la sensibilité hypothalamique à la leptine a été observée chez les animaux invalidés ce qui suggère un rôle important des miARN dans le contrôle de l’activité des neurones à POMC par la leptine. Alors, nous avons entrepris d’identifier et de caractériser les miARN qui ciblent potentiellement l’ARNm de la POMC. Une fois identifié les miARN candidats par une approche in silico, l’étude des souris obèses déficientes en leptine (ob/ob) ou en son récepteur (db/db) a montré que l’expression hypothalamique de miR-383, miR-384-3p et miR-488 était augmentée. De plus, l’administration périphérique de leptine chez les souris ob/ob a restauré l’expression de ces miARN à des niveaux semblables à ceux observés chez les animaux non obèses. / The central control of energy balance involves a highly regulated neuronal network within the hypothalamus and the dorsal vagal complex (DVC). In these structures, pro-opiomelanocortin (POMC) neurons are known to reduce meal size and to increase energy expenditure. Thus, leptin, a peripheral signal that relays information regarding body fat content, modulates the activity of POMC neurons. MicroRNAs (miRNAs) are short non-coding RNAs of 22-26 nucleotides that post-transcriptionally interfere with target gene expression by binding to their mRNAs. To date, the role of the miRNAs in the control of energy balance remains to be clarified. In this context, we developed a transgenic mouse model with a deletion of the miRNA processing enzyme DICER specifically in POMC cells. Conditional deletion of Dicer in POMC cells leads to an increase in hypothalamic leptin sensitivity. These results suggest an important role of miRNAs in the leptin-dependent POMC neuron activity. Next, we identified and characterized the miRNAs that potentially target POMC mRNA. After the selection of miRNA of interest by in silico approach, we observed that miR-383, miR-384-3p, and miR-488 expressions were up-regulated in the hypothalamus of leptin deficient ob/ob mice. In accordance with these observations, we showed that miR-383, miR-384-3p and miR-488 were also increased in db/db mice that exhibit a non-functional leptin receptor. The intraperitoneal injection of leptin down-regulated the expression of these miRNAs of interest in the hypothalamus of ob/ob mice, thus showing the involvement of leptin in the expression of miR-383, miR-384-3p and miR-488.

Une alimentation riche en protéines entraîne une importante diminution de la prise alimentaire, chez l’homme et l’animal, par rapport à une alimentation classique (riche en hydrates de carbones). Les précédents travaux du laboratoire chez le rat montrent que le mécanisme implique une induction de la production intestinale de glucose libéré dans la veine porte. Il s’ensuit un signal qui transite au cerveau via le nerf vague et se traduit par un effet anorexigène. Le régime protéique induit en fait une redistribution de la production endogène de glucose au profit du rein et de l’intestin chez le rat, et au profit de l’intestin et du foie chez la souris. L’effet anorexigène des protéines est présent également chez les souris, confirmant un rôle tout particulier de l’intestin, et du signal glucose portal, dans ce phénomène de satiété. Nos résultats montrent d’ailleurs que le signal glucose portal n’est pas impliqué dans l’augmentation de la production rénale de glucose induite par le régime protéique qui est observée uniquement chez le rat. Les mesures effectuées chez des rats nourris par différents régimes protéiques indiquent l’implication de mécanismes propres à la nature des protéines qui reste à déterminer. De plus nous avons mesuré une augmentation de la sensibilité à l’insuline de la production endogène de glucose chez le rat nourri par le régime protéique. Des études plus approfondies chez la souris devraient permettre de comprendre les mécanismes impliqués. Nos expériences suggèrent par ailleurs que le système mélanocortinergique ne serait pas impliqué dans l’effet anorexigène du régime à long terme mais pourrait constituer un élément important de contre-régulation face à l’hypophagie sévère temporaire provoquée par le changement de régime / Protein feeding is known to decrease hunger and subsequent food intake in animals and humans. Previous data point out the connection between the central nervous system and the intestinal glucose production in the central inhibitorycontrol of food intake by protein feeding. Our study demonstrates that protein feeding induces redistribution of endogenous glucose production to the kidney and intestine in rats and to the intestine and liver in the mouse. Anorexigenic effect of protein diet exists in both animal models, confirming a specific role of the intestine in this satiety phenomenon. Moreover, portal glucose sensing is not involved in the induction of renal glucose production by protein feeding that is only observed in rats. Measurement in rat fed with different protein diets suggest a role of the nature of the protein or structure, but proper mechanisms remain to be clarified. Moreover, protein feeding potentiates the endogenous glucose production suppression by insulin. Some additional studies have to be performed to find the mechanisms that are implicated. Our experiments suggest that the melanocortinergic system wouldn’t be involved in the longterm anorexigenic effect of protein feeding but could constitute an important counter-regulatory pathway against the temporary hypophagia induced by diet change