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Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lidiamariarbatistadasilva_dissert.pdf: 704096 bytes, checksum: f7be6357fe128cc459a3a697cab13d68 (MD5) Previous issue date: 2010-12-07 / Introduction: Head and neck cancer is a collective term defined by anatomical and topographical basis to describe malignant tumors of the upper aerodigestive tract. This anatomical region includes the oral cavity, pharynx and larynx, having as the main risk factors smoking and alcoholism. The most representative hystologic type from head and neck cancer was squamous cell carcinoma (HNSCC), with more than 500,000 new cases worldwide every year. Folate deficiency is associated with increased risk of several types of cancer and alterations in folate metabolism may contribute to the process of carcinogenesis by influencing DNA methylation and genomic stability. Polymorphisms in genes encoding enzymes involved in this pathway may alter enzyme activity and consequently interfere in concentrations of homocysteine and Sadenosylmethionine that are important for DNA synthesis and cellular methylation reactions. Objectives: Investigate MTHFD1 G1958A, BHMT G742A, TC2 C776G and TC2 A67G polymorphisms involved in folate metabolism on head and neck cancer risk, and the association between these polymorphisms with primary site, tumor extension, lymph node involvement and prognosis of the disease. Patients and Methods: Were included in the study 694 individuals (240 patients with head and neck cancer and 454 controls). Molecular analysis was made by genomic DNA from peripheral blood and genetic alterations were investigated by Polymerase Chain Reaction-restriction Fragment Length Polymorphism (PCR-RFLP) and Real Time-PCR. Socio-demographic data were obtained from patient´s medical records and interview of the controls. Results: Multiple logistic regression showed that tobacco, alcohol and age over 42 years were predictors for the disease (P<0.05). Hardy-Weinberg equilibrium showed that the genotypic distributions were in equilibrium for both groups in all polymorphisms studied. The MTHFD1 1958GA or AA genotypes associated with tobacco (P=0.04) and alcohol (P=0.03) consumption increase the risk for head and neck cancer (HNSCC). These same genotypes were found in higher proportion in patients with advanced stage tumors (P=0.04) and in patients with lower survival (P=0.01). TC2 C776G polymorphism (P=0.03) were less frequent in patients with age over 52 years and TC2 A67G polymorphism (P=0.04) were less frequent in patients with 52-63 years. TC2 C776G polymorphism was not associated to HNC, however was present in higher proportion in patients with pharynx as primary site of tumor (P=0.02). Conclusions: Are predictors for head and neck cancer, regardless of the gene, tobacco and alcohol consumption and age over 42 years. The presence of MTHFD1 G1958A polymorphism associated to tobacco and alcohol consumption may modulate the risk for disease development. / Introdução: Câncer de cabeça e pescoço é um termo coletivo definido por bases anatômicas e topográficas para descrever tumores malignos do trato aerodigestivo superior. Esta região anatômica inclui a cavidade oral, faringe e laringe, tendo como principais fatores de risco o tabagismo e o etilismo. O tipo histológico mais representativo de todos os cânceres de cabeça e pescoço é o carcinoma espinocelular (HNSCC), com mais de 500 mil casos novos no mundo todos os anos. Deficiência de folato no organismo está associada ao aumento do risco de vários tipos de câncer e alterações neste metabolismo podem contribuir para o processo de carcinogênese por influenciar as reações de metilação do DNA e a estabilidade genômica. Polimorfismos em genes que codificam enzimas envolvidas no metabolismo do folato podem alterar a atividade enzimática e interferir nas concentrações de homocisteína, Sadenosilmetionina e outros produtos do metabolismo, importantes para a síntese de DNA e reações de metilação celular. Objetivos: Avaliar a influência dos polimorfismos MTHFD1 G1958A, BHMT G742A, TC2 C776G e TC2 A67G em pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço e em indivíduos controle sem história da neoplasia, além de verificar a associação entre os polimorfismos e os sítios primários de ocorrência, extensão do tumor, comprometimento de linfonodos, e o prognóstico da doença. Pacientes e Métodos: Foram incluídos no estudo 694 indivíduos (240 pacientes com câncer de cabeça e pescoço e 454 controles). Foi feita análise molecular através de extração de DNA genômico de sangue periférico e as alterações genéticas foram investigadas por meio das técnicas de Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) em tempo real e Análise de Polimorfismo de Comprimento de Fragmento de Restrição (PCR-RFLP). Os dados sócio-demográficos foram obtidos através do prontuário dos pacientes e entrevista dos indivíduos controles. Resultados: Regressão logística múltipla mostrou que tabagismo, etilismo e idade superior a 42 anos foram preditores da doença (P<0,05). As distribuições genotípicas estiveram em equilíbrio de Hardy- Weinberg em ambos os grupos em todos os polimorfismos estudados. Os genótipos MTHFD1 1958GA ou AA associados ao tabagismo (P=0,04) e etilismo (P=0,03) aumentaram o risco de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço. Estes mesmos genótipos estiveram presentes em maior proporção em pacientes com tumores em estadios mais avançados T3 e T4 (P=0,04) e em pacientes com menor sobrevida (P=0,01). O polimorfismo TC2 C776G (P=0.03) esteve presente em menor frequência em pacientes com idade superior a 52 anos e o polimorfismo TC2 C776G (P=0.03) em pacientes com idade entre 52-63 anos. O polimorfismo TC2 C776G não foi relacionado ao risco da doença, porém esteve presente em alta proporção em pacientes que tiveram a faringe como sítio primário de ocorrência do tumor. Conclusões: São preditores para o câncer de cabeça e pescoço, independentemente da variável genética o uso de tabaco, álcool e idade superior a 42 anos. A presença do polimorfismo MTHFD1 G1958A associado aos hábitos tabagista e etilista podem modular o risco para o desenvolvimento da doença.

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