The rapid expansion of the postwar commercial aviation industry in Canada was made possible, in part, by the thousands of wartime pilots who filled the ranks of the nation’s major airlines beginning in 1944. Through mentorship of subsequent generations of peacetime aviators, wartime pilots had lasting impacts on the Canadian commercial aviation industry during their time flying for companies such as Trans Canada Airlines (TCA). Following an examination of the agreements made between the Royal Canadian Air Force and TCA between 1944 and 1945 for the transfer of pilots between the two organizations, this thesis tracks the development of the professional culture of wartime RCAF aviators through an analysis of their training and subsequent operational flying during the war. It concludes that while there were numerous benefits for commercial aviation in Canada through this process, there were, likewise, a series of negative repercussions for the safety of the Canadian aviation industry.

No description available.

Environmental managerial accounting is one of voluntary tools of environmental policy. It helps company to recognize its influence on environment and it is a base for environmental management decision-making, which brings environmental and economical results. EMA consists from two parts. The first is input/output balance of materials and energies and the second is a statement of environmental costs and revenues. Environmental accounting evaluates financial and physical information. Statements show in which domain there is the biggest influence on environment. Target of this work has been to implement this accounting in the company Kovohutě Příbram nástupnická, a.s. It is a long process, which needs cooperation of many employees of company. In the process of identification of environmental costs there were defined facilities, which protect or injure environment. Costs with influence on environment were described as environmental costs. On the base of environmental statements company is able to make decisions, which will lead to cleaner production

[EN] Post-transcriptional modification of the wobble uridine (U34) of a tRNA set is an evolutionary conserved process, produced by homologous proteins from the MnmA/MTU1, MnmE/GTPBP3 and MnmG/MTO1 families. Mutations in the human genes MTU1 and GTPBP3 or MTO1 produce acute infantile liver failure, and hypertrophic cardiomyopathy and lactic acidosis, respectively, which usually cause lethality in the first months of life. It is assumed that the primary cause of these diseases is the lack of the modifications introduced by the MTU1 protein in position 2 (tiol) and GTPBP3 and MTO1 proteins (taurinomethylation) in position 5 at U34 in a subgroup of mt-tRNAs. Nevertheless, the molecular mechanisms underlying these diseases (and other diseases associated with such modifications) are not clear. The reason why the typical defects of oxidative phosphorylation (due to impaired mitochondrial translation) produce such wide range of phenotypes is still unknown. Our hypothesis sustains that the mitochondria-nucleus retrograde signaling pathways triggered by the hypomodification at position 2 and 5 of U34 are different, and that each nuclear response is modulated by the genetic and epigenetic programs of cells and organisms. In this work, we have used the nematode Caenorhabditis elegans as a model organism to study the effects of inactivating the homologue proteins to MTU1, GTPBP3 and MTO1, which we have named as MTTU-1, MTCU-1 and MTCU-2, respectively. We have proved that these nuclear encoded proteins are located in mitochondria and are involved in U34 modification of mt-tRNAs. The mtcu-1 and mtcu-2 mutants show a reduction in fertility, while the mttu-1 mutant shows a reduction in fertility and a lengthening of the reproductive cycle (both phenotypes are thermosensitive). The phenotypes exhibited by the mttu-1, mtcu-1 and mtcu-2 mutants support our hypothesis, in which the mttu-1 single mutation, on the one hand, and the mtcu-1 and mtcu-2 single mutations, on the other hand, trigger different retrograde signaling pathways which produce specific nucear expression. Thus, a nuclear dependent phenotypic trait (as transcription or mt-tRNAs stability) and the expression of nuclear genes as ucp-4, hsp-6, hsp-60 and other genes involved in mitochondrial metabolism show a differential pattern in both group of mutants. hsp-6 and hsp-60 genes (UPRmt markers) are downregulated in mttu-1 single mutant, which could be related to fertility and reproductive cycle thermosensitivity. The three single mutants exhibit reduced expression of glycolysis and ß-oxidation genes (usually more drastic in the mttu-1 mutant), an induction of a glutaminolysis marker, and an induction of the ucp-4 gene, which encodes a transporter of the succinate to the mitochondria. Due to all three single mutants display a mild OXPHOS dysfunction, we propose that the observed changes in the expression of genes involved in the mitochondrial metabolism reveal a TCA cycle reprogramming aimed to compensate the reduction of acetil-CoA (coming from glycolysis and fatty acid oxidation) though the activation of anaplerotic pathways characterized by the succinate import to mitochondria by UCP-4 and the incorporation of 2-oxoglurate from glutaminolysis. We also analyze the effects of the simultanous suppression of modifications at positions 2 and 5 of U34 in C. elegans. The double mutant mtcu-2;mttu-1 displayed a severe OXPHOS dysfunction and a 5-fold higher AMP/ATP ratio, which was associated with embryonic lethality, developmental arrest in primary larval stages, penetrant sterility in adults and extended lifespan. This lifespan extension is modulated by signaling pathways which depend on AMPK (specifically on AAK-1 catalitic subunit) and steroid hormones, through DAF-9 and DAF-12 proteins. This work shows the important gene reprogramming related to mitochondrial metabolism in response to U34 hypomodification of mt-tRNAs, and shows new connexions between signaling pathways that extend lifespan. / [ES] La modificación post-transcripcional de la uridina de tambaleo (U34) de ciertos tRNAs es un proceso conservado evolutivamente, realizado por proteínas homólogas de las familias MnmA/MTU1, MnmE/GTPBP3 y MnmG/MTO1, y biológicamente relevante. De hecho, mutaciones en los genes humanos MTU1 y GTPBP3 o MTO1 causan fallo hepático infantil agudo y cardiomiopatía hipertrófica infantil, respectivamente, que producen letalidad durante los primeros meses de vida. Se asume que la causa primaria de estas enfermedades es la ausencia de las modificaciones introducidas por la proteína MTU1 en la posición 2 (tiol) y las proteínas GTPBP3 y MTO1 (taurinometil) en la posición 5 de la U34 en un grupo de mt-tRNAs. Se desconocen los mecanismos subyacentes y las razones por las que el déficit de OXPHOS resultante en todos los casos (atribuido a alteraciones de la traducción mitocondrial de proteínas) produce fenotipos tan diversos. Nuestra hipótesis es que la señalización retrógrada mitocondria-núcleo promovida por la hipomodificación de los mt-tRNAs en 2 ó 5 de la U34 es diferente y la respuesta nuclear viene modulada por el programa genético y epigenético de células y organismos. Hemos utilizado el nematodo C. elegans como modelo para estudiar los efectos producidos por la inactivación de las proteínas homólogas de MTU1, GTPBP3 y MTO1 a las que hemos denominado MTTU-1, MTCU-1 y MTCU-2. Hemos comprobado que estas proteínas, codificadas por el núcleo, son de localización mitocondrial y están implicadas en la modificación de la U34 de los mt-tRNAs. Los mutantes mtcu-1 y mtcu-2 presentan una reducción en su fertilidad y, en el caso del mutante simple mttu-1, fenotipos asociados a termosensibilidad. Los fenotipos exhibidos por los mutantes mttu-1, mtcu-1 y mtcu-2 sustentan la hipótesis de que la mutación mttu-1, y las mutaciones mtcu-1 y mtcu-2 promueven señales retrógradas diferentes que producen patrones de expresión nuclear específicos. Así, un rasgo fenotípico dependiente de genes nucleares (como lo es la transcripción y/o estabilidad de los mt-tRNAs) y la expresión de genes nucleares como ucp-4, hsp-6, hsp-60 y otros implicados en el metabolismo mitocondrial muestran un patrón diferente en los dos grupos de mutantes. Los genes hsp-6 y hsp-60 (marcadores de la UPRmt) están regulados a la baja en el mutante mttu-1. Los tres mutantes simples exhiben una reducción en la expresión de genes de la glicólisis y de la ß-oxidación de los ácidos grasos, una inducción en un marcador de glutaminolisis y una inducción en el gen ucp-4 (mayor en mttu-1) implicado en el transporte de succinato a la mitocondria. Dado que los tres mutantes simples presentan una disfunción OXPHOS relativamente suave, proponemos que los cambios de expresión en genes que modulan el metabolismo mitocondrial revelan una reprogramación del ciclo del TCA que compensa la disminución en el aporte de acetil-CoA procedente de glicólisis y oxidación de ácidos grasos con la activación de rutas anapleróticas del ciclo del TCA (importe de succinato a la mitocondria por UCP-4 y aporte de ¿-cetoglutarato procedente de la glutaminolisis). También analizamos los efectos de la anulación simultánea de las modificaciones en las posiciones 2 y 5 de la U34. El doble mutante mttu-1;mtcu-2 presenta una disfunción OXPHOS severa, con una ratio AMP/ATP 5 veces superior al control, que resulta en letalidad embrionaria, detención del desarrollo en estadios larvarios tempranos y esterilidad completa en los adultos que presentan, por otra parte, una longevidad unas dos veces superior a la cepa control. Este incremento de la longevidad está modulado por rutas de señalización que dependen de la subunidad catalítica AAK-1 (AMPK), y de hormonas esteroideas (proteínas DAF-9 y DAF-12). El trabajo muestra la importante reprogramación de genes relacionados con el metabolismo mitocondrial en respuesta a la hipomodificación de la U34 de los mt-tRNAs y / [CA] La modificació post-transcripcional de la uridina de balanceig (U34) de certs tRNAs és un procés conservat evolutivament realitzat per proteïnes homòlogues a les de les famílies MnmA/MTU1, MnmE/GTPBP3 i MnmG/MTO1 i biològicament relevant. De fet, mutacions en els gens humans MTU1 i GTPBP3 o MTO1 causen fallada hepàtica infantil aguda i cardiomiopatia hipertròfica infantil amb acidosis làctica, respectivament, que produïxen letalitat durant els primers mesos de vida. S'assumix que la causa primària d'aquestes malalties és l'absència de les modificacions introduïdes per la proteïna MTU1 a la posició 2 (tiol) i per les proteïnes GTPBP3 i MTO1 (taurinometil) a la posició 5 de la U34 en un grup de mt-tRNAs. Es desconeixen els mecanismes subjacents en estes malalties i les raons per les quals el dèficit de la OXPHOS resultant en tots els casos (atribuït a alteracions de la traducció mitocondrial de proteïnes) produïx fenotips tan diversos. La nostra hipòtesi és que la senyalització retrògrada mitocondria-nucli promoguda per la hipomodificació dels mt-tRNAs en 2 o 5 de la U34 és diferent i la resposta nuclear en cada cas es dependent del programa genètic i epigenètic de cèl¿lules i organismes. Hem utilitzat el nematode C. elegans com a organisme model per a estudiar els efectes produïts per la inactivació de les proteïnes homòlogues de MTU1, GTPBP3 i MTO1 a les que hem denominat MTTU-1, MTCU-1 i MTCU-2. Hem comprovat que aquestes proteïnes, codificades pel nucli, són de localització mitocondrial i estan implicades en la modificació de la U34 dels mt-tRNAs. Els mutants mtcu-1 i mtcu-2 presenten una reducció en la seua fertilitat i, en el cas del mutant mttu-1, fenotipus associats a termosensibilitat. Els fenotipus exhibits pels mutants mttu-1, mtcu-1 i mtcu-2 sustenten la hipòtesi que la mutació mttu-1, i les mutacions mtcu-1 i mtcu-2 promouen senyals retrògrads diferents que produïxen patrons d'expressió nuclears específics. Així, un tret fenotípic dependent de gens nuclears (com ho és la transcripció i/o l'estabilitat dels mt-tRNAs) i l'expressió de gens nuclears com ucp-4, hsp-6, hsp-60 i altres implicats en el metabolisme mitocondrial mostren un patró diferent en els dos grups de mutants. Els gens hsp-6 i hsp-60 (marcadors de la UPRmt) estan regulats a la baixa en el mutant mttu-1. Els tres mutants simples exhibixen una reducció en l'expressió de gens de la glicòlisi i de la ß-oxidació dels àcids grassos, una inducció en un marcador de glutaminolisi i una inducció en el gen ucp-4 (major en el mutant mttu-1) implicat en el transport de succinat a la mitocondria. Atés que els tres mutants simples presenten una disfunció OXPHOS relativament suau, proposem que els canvis d'expressió en gens que modulen el metabolisme mitocondrial revelen una reprogramació del cicle del TCA que compensa la disminució en l'aportació d'acetil-CoA procedent de la glicòlisi i de l'oxidació d'àcids grassos amb l'activació de rutes anaplerótiques del cicle del TCA (importació de succinat a la mitocondria per UCP-4 i aportació de ¿-cetoglutarat de la glutaminolisi). També s'analitzen els efectes de l'anul¿lació simultània de les modificacions en 2 i 5 de la U34. El doble mutant mttu-1;mtcu-2 presenta una disfunció OXPHOS severa, amb una ràtio AMP/ATP 5 vegades superior al control, que resulta en letalitat embrionària, detenció del desenvolupament en estadis larvaris primerencs, esterilitat completa en els adults i una longevitat unes 2 vegades superior al control. Aquest increment de la longevitat està modulat per rutes de senyalització que depenen de la subunitat catalítica AAK-1 (AMPK), i d'hormones esteroidees (a través de les proteïnes DAF-9 i DAF-12). En resum, aquest treball mostra per primera vegada a nivell d'un animal model la important reprogramació de gens relacionats amb el metabolisme mitocondrial en resposta a la hipomodificació de la U34 dels mt-tRNAs i / Navarro González, MDC. (2016). Caenorhabditis elegans as a research tool to study mitochondrial diseases associated with defects in tRNA modification [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/61978

ABSTRACT The porphyrias are a diverse group of metabolic disorders arising from diminished activity of enzymes in the heme biosynthetic pathway. They can present with acute neurovisceral symptoms, cutaneous symptoms, or both. The complexity of these disorders is demonstrated by the fact that some acute porphyria patients with the underlying genetic defect(s) are latent and asymptomatic while others present with severe symptoms. This indicates that there is at least one other risk factor required in addition to the genetic defect for symptom manifestation. A systematic review of the heme biosynthetic pathway highlighted the involvement of a number of micronutrient cofactors. An exhaustive review of the medical literature uncovered numerous reports of micronutrient deficiencies in the porphyrias as well as successful case reports of treatments with micronutrients. Many micronutrient deficiencies present with symptoms similar to those in porphyria, in particular vitamin B6. It is hypothesized that a vitamin B6 deficiency and related micronutrient deficiencies may play a major role in the pathogenesis of the acute porphyrias. In order to further investigate the porphyrias, a computational model of the heme biosynthetic pathway was developed based on kinetic parameters derived from a careful analysis of the literature. This model demonstrated aspects of normal heme biosynthesis and illustrated some of the disordered biochemistry of acute intermittent porphyria (AIP). The testing of this model highlighted the modifications necessary to develop a more comprehensive model with the potential to investigated hypotheses of the disordered biochemistry of the porphyrias as well as the discovery of new methods of treatment and symptom control. It is concluded that vitamin B6 deficiency might be the risk factor necessary in conjunction with the genetic defect to trigger porphyria symptoms.