O HTLV-1 (Human T-Lymphotropic Virus) foi o primeiro retrovírus descoberto. Sua patogenia é relacionada à infecção das células T CD4+ e T CD8+ e sua disseminação depende da expansão clonal destas células. A imortalização celular e a resposta imune inflamatória direta contra o vírus levam os pacientes a desenvolverem a leucemia/ linfoma de células T do adulto (ATL) e paraparesia espástica tropical/mielopatia (TSP/HAM) respectivamente. Ainda que o vírus seja conhecido desde 1980, não existem trabalhos na literatura que evidenciem possíveis manifestações bucais associadas. Alguns estudos clínico-epidemiológicos, realizados em regiões altamente endêmicas para o vírus, apontam a possibilidade de associação entre o HTLV e a síndrome de Sjögren (SS). Este estudo objetivou conhecer melhor uma população HTLV+ identificando possíveis alterações estomatológicas. Foram avaliados 139 pacientes do Instituto de Infectologia Emilio Ribas, sendo que 112 (80,5%) eram HTLV-1+, 26 eram (18,7%) HTLV-2 + e 1 paciente era soropositivo para ambos os tipos virais. Entre os pacientes HTLV-1+, 88 (64,7%) eram assintomáticos e 48 (35,3%) apresentavam TSP/HAM. As alterações bucais mais freqüentes foram: xerostomia (26,5%), candidíase (25,4%), língua fissurada (22,1%) e língua depapilada (12,4%). Modelos de regressão logística multivariada confirmaram a TSP/HAM como um fator de risco independente para xerostomia (p=0,02), apresentando, pacientes TSP/HAM+, 3 vezes mais chances de desenvolver xerostomia quando comparados com pacientes sem TSP/HAM (OR=2,69; 95%IC=1,17-6,17). / HTLV-1 (human T-lymphotropic virus), the first retrovirus discovered, is associated with adult T cell leukemia/lymphoma (ATL) and tropical spastic paraparesis / HTLV associated myelopathy (TSP / HAM). Clinical studies and case reports in endemic areas showed the development of oral ALT and Sjögren`s syndrome in this patients. The aim of this study was to investigate the oral cavity of HTLV seropositive patients in São Paulo city. The present study was approved by the Institute of Infectious Diseases Emílio Ribas ethics committee. All patients answered a questionnaire designed for the study. Demographic and clinical data were recorded and then analyzed using Epi info (3.3.4 version) and SPSS Statistical Package for Social Sciences (v16.0). One hundred and thirty nine oral examinations were performed, 112 (80,5%) were HTLV-1 +, 26 were (18,7%) HTLV-2 + and one patient presented both types of HTLV. Sixty four (56,7%) were asymptomatic HTLV-1 seropositive patients, fourty nine (43,3%) patients were positive for HTLV-1 and TSP/HAM. HIV and HCV co-infection and comorbities were observed in 110 (79,1%) cases. Xerostomia (26,5%), candidosis (25,4%), oral fissured tongue (22,1%) and papillary atrophy of the tongue (12,4%) were the most prevalent oral manifestations found in these patients. Models of multivariate logistic regression confirmed the TSP / HAM as an independent risk factor for xerostomia (p = 0.02). Patients with TSP / HAM + were 3 times more likely to develop xerostomia when compared with patients without TSP / HAM (OR = 2.69, 95% CI = 1.17-6.17).

O HTLV-1 (Human T-Lymphotropic Virus) foi o primeiro retrovírus descoberto. Sua patogenia é relacionada à infecção das células T CD4+ e T CD8+ e sua disseminação depende da expansão clonal destas células. A imortalização celular e a resposta imune inflamatória direta contra o vírus levam os pacientes a desenvolverem a leucemia/ linfoma de células T do adulto (ATL) e paraparesia espástica tropical/mielopatia (TSP/HAM) respectivamente. Ainda que o vírus seja conhecido desde 1980, não existem trabalhos na literatura que evidenciem possíveis manifestações bucais associadas. Alguns estudos clínico-epidemiológicos, realizados em regiões altamente endêmicas para o vírus, apontam a possibilidade de associação entre o HTLV e a síndrome de Sjögren (SS). Este estudo objetivou conhecer melhor uma população HTLV+ identificando possíveis alterações estomatológicas. Foram avaliados 139 pacientes do Instituto de Infectologia Emilio Ribas, sendo que 112 (80,5%) eram HTLV-1+, 26 eram (18,7%) HTLV-2 + e 1 paciente era soropositivo para ambos os tipos virais. Entre os pacientes HTLV-1+, 88 (64,7%) eram assintomáticos e 48 (35,3%) apresentavam TSP/HAM. As alterações bucais mais freqüentes foram: xerostomia (26,5%), candidíase (25,4%), língua fissurada (22,1%) e língua depapilada (12,4%). Modelos de regressão logística multivariada confirmaram a TSP/HAM como um fator de risco independente para xerostomia (p=0,02), apresentando, pacientes TSP/HAM+, 3 vezes mais chances de desenvolver xerostomia quando comparados com pacientes sem TSP/HAM (OR=2,69; 95%IC=1,17-6,17). / HTLV-1 (human T-lymphotropic virus), the first retrovirus discovered, is associated with adult T cell leukemia/lymphoma (ATL) and tropical spastic paraparesis / HTLV associated myelopathy (TSP / HAM). Clinical studies and case reports in endemic areas showed the development of oral ALT and Sjögren`s syndrome in this patients. The aim of this study was to investigate the oral cavity of HTLV seropositive patients in São Paulo city. The present study was approved by the Institute of Infectious Diseases Emílio Ribas ethics committee. All patients answered a questionnaire designed for the study. Demographic and clinical data were recorded and then analyzed using Epi info (3.3.4 version) and SPSS Statistical Package for Social Sciences (v16.0). One hundred and thirty nine oral examinations were performed, 112 (80,5%) were HTLV-1 +, 26 were (18,7%) HTLV-2 + and one patient presented both types of HTLV. Sixty four (56,7%) were asymptomatic HTLV-1 seropositive patients, fourty nine (43,3%) patients were positive for HTLV-1 and TSP/HAM. HIV and HCV co-infection and comorbities were observed in 110 (79,1%) cases. Xerostomia (26,5%), candidosis (25,4%), oral fissured tongue (22,1%) and papillary atrophy of the tongue (12,4%) were the most prevalent oral manifestations found in these patients. Models of multivariate logistic regression confirmed the TSP / HAM as an independent risk factor for xerostomia (p = 0.02). Patients with TSP / HAM + were 3 times more likely to develop xerostomia when compared with patients without TSP / HAM (OR = 2.69, 95% CI = 1.17-6.17).

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-07-19T20:54:41Z No. of bitstreams: 1 Giselle Calasans de Souza Costa. Investigação de Polimorfismos no gene humano da Glut1 - CPqGM - Dissertação de Mestrado - 2008.pdf: 901999 bytes, checksum: f8d18c6846f38a411006c2e451309767 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-07-19T20:54:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Giselle Calasans de Souza Costa. Investigação de Polimorfismos no gene humano da Glut1 - CPqGM - Dissertação de Mestrado - 2008.pdf: 901999 bytes, checksum: f8d18c6846f38a411006c2e451309767 (MD5) Previous issue date: 2008 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / O HTLV-1 é o agente etiológico da Paraparesia Espástica Tropical/Mielopatia Associada ao HTLV-1 (TSP/HAM) e da Leucemia/Linfoma das Células T do Adulto (ATLL). No entanto, o desenvolvimento de manifestações clínicas associadas ao HTLV-1 ocorre em 2-4% da população infectada e ainda não se sabe por que esta infecção permanece assintomática na maioria dos portadores. Tem sido sugerido que o desfecho da infecção pode ocorrer devido a variações (mutações) em genes do hospedeiro e/ou do vírus. Recentemente, foi demonstrado que o HTLV é capaz de utilizar a glicoproteína transportadora de glicose do tipo 1 (GLUT1) para infectar linfócitos T CD4+. Diversos estudos têm demonstrado uma associação entre mutações em regiões regulatórias de genes humanos e manifestação de doença. Polimorfismos no gene da GLUT1 foram associados à susceptibilidade a nefropatia diabética, em pacientes com diabetes mellitus dos tipos 1 e 2 em diferentes populações. Com o objetivo de verificar possíveis correlações entre polimorfismos nas regiões regulatórias e codificante do gene humano da GLUT1 com o desenvolvimento de TSP/HAM, analisamos os polimorfismos -2841A>T, XbaIG>T e HaeIIIT>C em indivíduos infectados pelo HTLV-1 e em indivíduos não-infectados de Salvador. Os SNPs XbaIG>T e HaeIIIT>C foram verificados por PCR/RFLP e o SNP -2841A>T, por seqüenciamento. Além disso, a carga proviral do HTLV-1 foi quantificada por PCR quantitativo em tempo real. Com o intuito de verificar a freqüência dos polimorfismos em GLUT1 na população brasileira com diferentes etnias, foi realizada a análise dos polimorfismos XbaIG>T e HaeIIIT>C em Ameríndios da tribo Tiriyó; descendentes de europeus da região Sul do Brasil; descendentes de japoneses, descendentes de europeus e afro-descendentes da região Sudeste. As freqüências genotípicas para os polimorfismos analisados estavam de acordo com o esperado pelo Equilíbrio de Hardy- Weinberg. O polimorfismo HaeIIIT>C estava em desequilíbrio de ligação com os polimorfismos XbaIG>T (χ2=37,555, p=0,003, 4 d.f.) e -2841A>T (χ2=∞, p=0,000, 4 d.f.). A freqüência do genótipo T/T do polimorfismo XbaIG>T foi mais elevada nos indivíduos assintomáticos e com TSP/HAM do que nos indivíduos oligosintomáticos. Em relação ao polimorfismo HaeIIIT>C, nós observamos uma maior freqüência do genótipo T/C nos pacientes com TSP/HAM. Quanto ao polimorfismo -2841A>T, foi verificada uma distribuição similar dos genótipos analisados em todos os grupos estudados. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes nas distribuições genotípicas e alélicas entre os indivíduos infectados e não-infectados pelo HTLV-1, assim como em relação ao status clínico dos pacientes infectados pelo HTLV- 1 nos polimorfismos XbaIG>T, HaeIIIT>C e -2841A>T. Em relação ao seqüenciamento de 339pb da região promotora de GLUT1, foi observada uma nova mutação G>T na posição -2807 em 6 indivíduos (1 assintomático, 2 com TSP/HAM e 3 não-infectados), caracterizando esta mutação como um polimorfismo. Nossos resultados indicam que os polimorfismos XbaIG>T, HaeIIIT>C e -2841A>T, apesar de, possivelmente, estarem relacionados com a entrada de glicose na célula (XbaIG>T e -2841A>T) não estão relacionados com a infecção pelo HTLV-1 nem com o desenvolvimento de TSP/HAM, sugerindo que as diferentes atividades realizadas pela proteína GLUT1 (transporte de glicose e recepção do HTLV-1) são mediadas por diferentes domínios da mesma. Quanto ao estudo de base populacional, nós confirmamos que as freqüências alélicas dos polimorfismos XbaIG>T e HaeIIIT>C variaram de acordo com a etnia. / The HTLV-1 is the etiological agent of Tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated mielopathy (TSP/HAM) and Adult T cell leukemia/lymphoma (ATLL). However, the development of HTLV-1 associated clinic manifestations occurs in 2-4% of the infected population and it is still an answered question why this infection remains asymptomatic at the most of the infected carriers. It has been suggested that the outcome of HTLV-1 associated disease manifestations may occur by individual and/or viral genetic variations (mutations). Recently, it was demonstrated that HTLV is able to use the Glucose transporter type 1 (GLUT1) to infect T CD4+ lymphocytes. Many studies have demonstrating an association between mutations in regulatory regions of human genes and disease manifestations. Polymorphisms in the GLUT1 gene were associated with susceptibility to diabetic nephropathy in patients with types 1 and 2 diabetes mellitus in different populations. To evaluate the role of GLUT1 gene polymorphisms in the development of TSP/HAM in HTLV-1 infected individuals, we had analyzed the -2841A>T, XbaIG>T and HaeIIIT>C polymorphisms in HTLV-1 infected and non-infected individuals from Salvador. The XbaIG>T and HaeIIIT>C SNP were analyzed by PCR/RFLP and the -2841A>T polymorphism, by sequencing. The proviral load of the HTLV-1 infected patients was analyzed by Real Time Quantitative PCR. We also analyzed the XbaIG>T and HaeIIIT>C polymorphisms in distinct Brazilian populations with different ethnic backgrounds: Amerindians from Tiriyó tribe, European descendants from Brazil South region; Japanese descendants, Europeans descendants and African descendants from Southeast region. Genotypic frequencies of the polymorphisms analyzed were in agreement with the expected by the Hardy-Weinberg Equilibrium. The HaeIIIT>C polymorphism was in linkage disequilibrium with the XbaIG>T (χ2=37.555, p=0.003, 4d.f.) and -2841A>T polymorphisms (χ2=∞, p=0.000, 4d.f.). T/T genotypic frequency of the XbaIG>T polymorphism was higher in asymptomatic and TSP/HAM individuals than in oligosymptomatics. Concerned to the HaeIIIT>C polymorphism, we observed a higher frequency of the T/C genotype in TSP/HAM patients. In relation to the -2841A>T polymorphism, it was verified a similar distribution of the analyzed genotypes in all studied groups. Genotypic and allelic frequencies of the three sites analyzed did not differ significantly for controls and HTLV-1 infected individuals. There were no differences in genotypic and allelic distribution among patients for either the presence or absence of HTLV-1 associated clinic manifestations. In relation to the sequencing of 339 bp of GLUT1 promoter region, it was observed a new mutation G>T at -2807 position in 6 individuals (1 asymptomatic, 2 with TSP/HAM and 3 non-infected). Regarding the quantification of the provirus load according to GLUT1 genotypes, we did not observe any differences. These results suggest that the XbaIG>T, HaeIIIT>C and -2841A>T polymorphisms, although possibly related with cell glucose entry (XbaIG>T and -2841A>T), do not contribute to HTLV-1 infection and to the genetic susceptibility of TSP/HAM in Brazilian HTLV-1 infected individuals, suggesting that different activities performed by GLUT1 protein (glucose transport and HTLV-1 entry) are mediated by its different domains. Concerned to the population study, we confirmed that the allelic frequencies from the XbaIG>T and HaeIIIT>C are influenced by ethnicity among the six Brazilian ethnic groups studied.

Na cidade de São Paulo, cerca de 50 mil pessoas são portadoras do HTLV-1. O HTLV-1 é o agente causador da paraparesia espástica tropical/mielopatia associada com o HTLV-1 (TSP/HAM) e os mecanismos desta patogênese são obscuros. A TSP/HAM é considerada uma doença imuno-mediada e algumas citocinas, podem estar associadas, com a desmielinização da membrana de mielina da coluna espinhal, provavelmente, estimuladas pela presença de antígenos virais. A PCR em tempo real é uma técnica utilizada para a detecção de citocinas e apresenta maior sensibilidade na expressão de mRNA e carga proviral do HTLV-1. Objetivos: Detecção de citocinas pelas técnicas sorológicas e de biologia molecular (PCR em tempo real) que auxiliaram no aconselhamento e avaliação de pacientes infectados pelo HTLV-1, além de uma avaliação da carga proviral dos pacientes com infecção pelo HTLV-1. Casuística: Grupo I: indivíduos soronegativos para HCV, HIV-1 e HTLV-1 (Controle); Grupo II: pacientes HTLV-1 assintomáticos; Grupo III: pacientes com TSP/HAM. Observamos que o INF-<font face=\"symbol\">g apresenta-se alterado na infecção HTLV-1, sendo um dos fatores mais importantes da evolução para TSP/HAM, ambos os ensaios apresentaram o mesmo resultado. A carga proviral pode ser um marcador de progressão para a TSP/HAM. A interação complexa existente entre o HTLV-1 e as células responsáveis pela liberação de citocinas e <font face=\"symbol\">b-quimiocinas pró-inflamatórias, assim como elementos de ativação celular, resultam na ativação imunológica. Isto, lentamente, pode levar ao processo inflamatório crônico que atua diretamente no micro ambiente neuronal e/ou membrana de mielina da coluna espinhal, em alguns portadores de HTLV-1. Com a persistente ativação do sistema imunológico, este processo provocará destruição das células gliais e dos neurônios, dando início ao processo de desmielinização. / In São Paulo, about 50 thousand people are HTLV-1 carriers. HTLV-1 is the agent that causes tropical spastic paraparesis and HTLV-1 associated myelopathy (TSP/HAM) despite the mechanisms of this disease are still unclear. TSP/HAM is considered an immune mediated illness and some cytokines might be involved with axonal damage and demyelination, most pronounced in the midthoracic spinal cord, probably stimulated by the presence of viral antigens. Real Time PCR is a used technique to cytokine detection and shows higher sensitivity on mRNA expression and HTLV-1 proviral load. Objectives: cytokine detection through molecular biology (Real time PCR) and serologic techniques that helped on advising and assessment of HTLV-1 infected patients and also on their proviral load. Casuistic: Group I: seronegative individuals for HCV, HIV-1 and HTLV-1 (control); Group II: asymptomatic HTLV-1 infected patients; Group III: TSP/HAM patients. We\'ve been observed that <font face=\"symbol\">g-interferon presents changing on the HTLV-1 infection, being one of the most important factors to TSP/HAM progression, both essays showed the same results. The proviral load may be an important marker for TSP/HAM development.

Na cidade de São Paulo, cerca de 50 mil pessoas são portadoras do HTLV-1. O HTLV-1 é o agente causador da paraparesia espástica tropical/mielopatia associada com o HTLV-1 (TSP/HAM) e os mecanismos desta patogênese são obscuros. A TSP/HAM é considerada uma doença imuno-mediada e algumas citocinas, podem estar associadas, com a desmielinização da membrana de mielina da coluna espinhal, provavelmente, estimuladas pela presença de antígenos virais. A PCR em tempo real é uma técnica utilizada para a detecção de citocinas e apresenta maior sensibilidade na expressão de mRNA e carga proviral do HTLV-1. Objetivos: Detecção de citocinas pelas técnicas sorológicas e de biologia molecular (PCR em tempo real) que auxiliaram no aconselhamento e avaliação de pacientes infectados pelo HTLV-1, além de uma avaliação da carga proviral dos pacientes com infecção pelo HTLV-1. Casuística: Grupo I: indivíduos soronegativos para HCV, HIV-1 e HTLV-1 (Controle); Grupo II: pacientes HTLV-1 assintomáticos; Grupo III: pacientes com TSP/HAM. Observamos que o INF-<font face=\"symbol\">g apresenta-se alterado na infecção HTLV-1, sendo um dos fatores mais importantes da evolução para TSP/HAM, ambos os ensaios apresentaram o mesmo resultado. A carga proviral pode ser um marcador de progressão para a TSP/HAM. A interação complexa existente entre o HTLV-1 e as células responsáveis pela liberação de citocinas e <font face=\"symbol\">b-quimiocinas pró-inflamatórias, assim como elementos de ativação celular, resultam na ativação imunológica. Isto, lentamente, pode levar ao processo inflamatório crônico que atua diretamente no micro ambiente neuronal e/ou membrana de mielina da coluna espinhal, em alguns portadores de HTLV-1. Com a persistente ativação do sistema imunológico, este processo provocará destruição das células gliais e dos neurônios, dando início ao processo de desmielinização. / In São Paulo, about 50 thousand people are HTLV-1 carriers. HTLV-1 is the agent that causes tropical spastic paraparesis and HTLV-1 associated myelopathy (TSP/HAM) despite the mechanisms of this disease are still unclear. TSP/HAM is considered an immune mediated illness and some cytokines might be involved with axonal damage and demyelination, most pronounced in the midthoracic spinal cord, probably stimulated by the presence of viral antigens. Real Time PCR is a used technique to cytokine detection and shows higher sensitivity on mRNA expression and HTLV-1 proviral load. Objectives: cytokine detection through molecular biology (Real time PCR) and serologic techniques that helped on advising and assessment of HTLV-1 infected patients and also on their proviral load. Casuistic: Group I: seronegative individuals for HCV, HIV-1 and HTLV-1 (control); Group II: asymptomatic HTLV-1 infected patients; Group III: TSP/HAM patients. We\'ve been observed that <font face=\"symbol\">g-interferon presents changing on the HTLV-1 infection, being one of the most important factors to TSP/HAM progression, both essays showed the same results. The proviral load may be an important marker for TSP/HAM development.

La paraparésie spastique tropicale ou la myélopathie associée à HTLV-1 (TSP/HAM) est une maladie neurologique chronique caractérisée par le développement de paralysies spastiques des membres inférieurs et de déficits sensoriels divers. Une infiltration périvasculaire souvent observée dans le système nerveux central des patients atteints de TSP/HAM correspondant essentiellement à des lymphocytes T CD4+, cibles préférentielles du HTLV-1 in vivo. Cependant, le facteur déclencheur du processus inflammatoire de la TSP/HAM est toujours méconnu. De ce fait, nous nous sommes intéressés à l'étude de l'implication d'une nouvelle population inflammatoire des T CD4+, les TH17, dans cette pathologie. Une quantification de l'expression de l'ARNm d'IL-17, la cytokine inflammatoire sécrétée par les TH17, a été menée sur les cellules du sang périphérique issues de patients infectés ainsi que sur des lignées cellulaires chroniquement infectées par HTLV-1. L'expression élevée de l'IL-17 détectée dans les lignées cellulaires est corrélée avec celle de la protéine transactivatrice du HTLV-1, Tax. Par ailleurs, Tax induit l'expression du régulateur transcriptionnel clé des TH17, RORγ, par l'intermédiaire de la cytokine pro-inflammatoire Ostéopontine. Finalement, nous avons pu montrer l'existence d'une relation dynamique entre l'expression de l'ARNm de Tax, OPN, RORγ, IL-17 et IL-22 chez les patients asymptomatiques et TSP/HAM avec une expression d'IL-17 et d'IL-22 plus élevée chez le groupe des TSP/HAM. Nos résultats suggèrent que l'infection par HTLV-1 in vivo induirait une réponse TH17 qui pourrait avoir un rôle majeur dans la pathogenèse de la TSP/HAM. / HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) is a neurological inflammatory disease of the central nervous system characterized by a chronic, progressive inflammatory demyelinating myelopathy. It is thought that the pathogenesis of this disease involves a predominant infiltration of CD4+ T cells which are the main subset of in vivo infected cells with HTLV-1. However, until now, the identity of the triggering factor which promotes the inflammatory process in HAM/TSP remains unclear. Therefore, we investigated the implication of the new CD4+ T cells inflammatory lineage TH17 in this disease. We quantified the mRNA expression levels of IL-17, a cytokine associated with the TH17 response, in peripheral blood from 10 HAM/TSP patients, 6 healthy asymotomatic carriers (HCs) and 4 normal uninfected controls as well as in HTLV-1-infected T-cell lines. Elevated production of IL-17 observed in HTLV-1-infected T-cell lines was correlated with the expression of Tax, the major HTLV-1 regulatory protein. Thus, we established that Tax increases the expression of RORγ, the TH17-lineage specific transactivator, by inducing Osteopontin expression, an inflammatory cytokine known to promote TH17 response. Finally, we demonstrated a dynamic relationship between the expression of Tax, Osteopontin, RORγ, IL-17 and IL-22 mRNAs in HCs and HAM/TSP patients, where higher expression of IL-17 and IL-22 were observed in HAM/TSP cases. These findings suggest that in vivo infection by HTLV-1 may lead to a deleterious deviation of CD4+ T Helper response to TH17, that could play a major role in HAM/TSP pathogenesis.

L’HTLV-1 est l’agent étiologique de la TSP/HAM et de l’ATL. La TSP/HAM est une méningomyélite chronique d’évolution lente et progressive. La charge provirale HTLV-1 est corrélée à l’évolutivité de la maladie. La protéine virale Tax module la synthèse et la fonction de multiples protéines de la prolifération et de la survie des lymphocytes T infectés. L’expression virale n’est pas toujours détectable in vivo. Une modulation épigénétique par inhibiteurs d’HDAC a été proposée. Des travaux dans le modèle du BLV et in vitro dans l’infection à HTLV-1 ont conforté ce concept et conduit à un essai thérapeutique évaluant le VPA dans le traitement de la TSP/HAM, qui n’a pas montré d’impact sur la charge provirale. Nous nous sommes intéressés à l’effet du VPA sur les lymphocytes T CD4+ en culture, cibles du virus HTLV-1. L’expression du génome viral, surtout la balance entre les protéines Tax et HBZ a été étudiée avec ou sans VPA. Son expression serait corrélée à la charge provirale et à l’évolution de la TSP/HAM. Nous montrons qu’un tiers des cellules CD4+ infectées expriment Tax. Cette proportion augmente sous VPA. La détection de la protéine p19 est augmentée sous VPA. La stimulation par le VPA de la transcription sens du génome viral a été confirmée par quantification des messagers Tax et Gag alors que l’expression d’HBZ se trouve réprimée sous VPA. Les données cinétiques d’expression spontanée d’HBZ montrent l’existence d’un rétrocontrôle négatif exercé par HBZ sur l’expression de Tax et des gènes structuraux. Influer sur l’expression d’HBZ ouvre une voie nouvelle pour le traitement des maladies associées à HTLV-1. / HTLV-1 is the etiological agent of HAM/TSP and ATL. TSP/HAM is a chronic meningomyelitis with a course being slow and progressive. HTLV-1 proviral load correlates with disease progression. Tax protein modulates the synthesis and function of proteins involved in the regulation of infected T-lymphocytes proliferation and survival. Viral expression is not always detectable in vivo. An epigenetic modulation by the use of HDAC inhibitors has been proposed. A study in the BLV model and an in vitro study in a HTLV-1 infection have lead to a therapeutic assay in order to assess VPA in the treatment of HAM/TSP. This assay did not show any impact on the proviral load. We evaluated the impact of VPA treatment on viral genome expression in cultured lymphocytes, especially the balance between Tax and HBZ. A third of provirus-positive CD4+ T cells spontaneously became Tax-positive. The estimation rose up to two-thirds of Tax-positive infected cells when VPA was added. VPA enhanced Gag p19 protein release. VPA treatment enhanced and prolonged Tax mRNA expression, while it blocked HBZ expression. Our data are consistent with the hypothesis of a feed-back loop coordinating Tax and HBZ expression. Modulation of HBZ expression may impact the net outcome of VPA treatment on HTLV-1-infected cell proliferation and survival.

Submitted by Hiolanda Rêgo (hiolandarego@gmail.com) on 2017-08-17T14:49:45Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_ICS_ Leilane da Silva Dias.pdf: 3352474 bytes, checksum: e5ac35eb128efb5462ee2c52e23201cf (MD5) / Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2017-08-25T15:22:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação_ICS_ Leilane da Silva Dias.pdf: 3352474 bytes, checksum: e5ac35eb128efb5462ee2c52e23201cf (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-25T15:22:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_ICS_ Leilane da Silva Dias.pdf: 3352474 bytes, checksum: e5ac35eb128efb5462ee2c52e23201cf (MD5) / A adesão ao seguimento ambulatorial por pacientes portadores de infecções virais crônicas é um desafio e uma proporção significativa abandona o acompanhamento. Não há dados relativos ao abandono de acompanhamento ambulatorial em pacientes infectados pelo vírus linfotrópico de células T humana tipo 1/2 (HTLV 1/2). O objetivo deste estudo foi determinar a frequência e identificar os preditores do abandono de acompanhamento ambulatorial por pacientes infectados pelo HTLV-1 /2. Conduzimos uma análise retrospectiva de uma coorte prospectiva gerada entre 2004 e 2012, que compreendeu 473 pacientes cadastrados no banco de dados do Ambulatório Magalhães Neto do Hospital Universitário Professor Edgard Santos. Abandono de acompanhamento ambulatorial foi definido como o não comparecimento a três anos ou mais consultas ambulatoriais consecutivas. As variáveis que apresentaram associação com abandono de acompanhamento com um valor de p <0,25 na análise univariada foram inseridas em um modelo de regressão logística multivariada. Fizemos entrevistas telefônicas com os pacientes que preencheram o critério de abandono de acompanhamento ambulatorial para identificar o principal motivo para o abandono do serviço. A frequência de abandono de acompanhamento ambulatorial foi de 36% (171/473). Na análise multivariada, os preditores independentes de abandono de acompanhamento ambulatorial foram idade (OR 0,970; IC 95% 0,954-0,987; P= 0,001) e sexo masculino (OR 1,800; IC 95% 1,188-2,727; P= 0,006). Nas entrevistas telefônicas, as principais razões citadas para abandono do acompanhamento foram o desinteresse pela patologia (27,2%) e a ausência de sintomas (18,2%). Em conclusão, os homens mais jovens e os assintomáticos constituem um grupo de risco para o abandono de acompanhamento ambulatorial. Educar estes pacientes sobre o HTLV-1/2 e explicar as razões para o acompanhamento, assim como as potenciais desvantagens do abandono, podem aumentar a adesão.