Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) est un trouble de type anxieux se déclenchant généralement suite à une expérience traumatisante. Des structures cérébrales telles que le cortex préfrontal, l’hippocampe ou encore l’amygdale, appartenant au réseau impliqué dans l’apprentissage et les mémoires émotionnelles, sont particulièrement altérées. Ce réseau étant extrêmement bien conservé au cours de l’évolution, la mise en place et le maintien des mémoires aversives peut être étudiés chez le rongeur par un paradigme pavlovien de peur conditionnée. Notre équipe a identifié une forte expression du transporteur vésiculaire du glutamate, VGLUT3 dans l’amygdale basolatérale (BLA). VGLUT3, comme les autres transporteurs vésiculaires du glutamate (VGLUTs), permet l’internalisation du glutamate dans les vésicules synaptiques. Il se distingue des autres VGLUTs par sa distribution et ses fonctions atypiques. Mes travaux de recherche nous ont permis d’identifier les populations neuronales exprimant VGLUT3 dans la BLA, et de définir son rôle dans les processus de mémoires aversives. La caractérisation anatomique a révélé que : 1/ VGLUT3 est uniquement présent dans une sous-population d’interneurones GABAergiques de la BLA, et 2/ VGLUT3 est exprimé dans les terminaisons cholinergiques et sérotoninergiques de la BLA, permettant d’identifier deux populations de neurones de projections possédant VGLUT3. L’étude du rôle fonctionnel de VGLUT3 a été réalisé par l’utilisation d’une approche génétique couplée à une approche virale pour invalider VGLUT3 dans les terminaisons GABAergiques, sérotoninergiques ou bien cholinergiques. Les souris présentant une inactivation constitutive de VGLUT3 montrent une généralisation au contexte et une extinction rapide. L’inactivation spécifique de VGLUT3 dans la BLA ou dans le cerveau antérieur basal – site d’origine des neurones de projections cholinergiques vers la BLA perturbent également les mémoires aversives, soulignant le rôle spécifique de VGLUT3 dans les réponses modulant la peur à travers sa présence dans l’amygdale basolatérale. Ces nouvelles données permettront de mieux comprendre le fonctionnement et le rôle de VGLUT3 dans les mémoires émotionnelles, et d’explorer son éventuelle implication dans des troubles de l’anxiété tel le TSPT. / Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) is an anxiety-like disorder usually triggered by a traumatic experience. Brain structures such as the prefrontal cortex, the hippocampus or the amygdala belonging to the learning and emotional memories network, are particularly affected. As this network is extremely well conserved during evolution, acquisition and consolidation of aversive memories can be studied by a Pavlovian fear conditioning paradigm in rodents. Our team has identified a strong expression of the vesicular glutamate transporter, VGLUT3 in the basolateral amygdala (BLA). VGLUT3 allows, like all vesicular transporters, neurotransmitter internalization, here the glutamate in synaptic vesicles. VGLUT3 is atypical because of its distribution and its functions. The aim of my work is to identify the neuronal population expressing VGLUT3 in the amygdala as well as its role in processing aversive memories. The anatomical characterisation revealed: 1/ VGLUT3 mRNA in BLA GABAergic interneurons, 2/ VGLUT3 protein in cholinergic and serotoninergic terminals in the BLA, identifying two populations of projecting neurons expressing VGLUT3. To decipher the functional role of VGLUT3, we used viral and genetic approaches to ablate VGLUT3 either in GABAergic, serotoninergic or cholinergic terminals. Mice lacking VGLUT3 constitutively show contextual generalization and rapid extinction. Specific inactivation of VGLUT3 in BLA impairs aversive memories, shedding light on a specific role of VGLUT3 in modulating fear responses through its presence in BLA interneurons. These new data will be discussed in the context of PTSD and would open a new direction for the development of therapeutic treatment.

Le Trouble de Stress Post-Traumatique (TSPT) est une pathologie fréquente, touchant près de 8 % de la population générale. Cette pathologie psychiatrique s’exprime par un carré symptomatique incluant un syndrome de répétition, d’évitement, une hyperactivation neurovégétative ainsi qu’une altération négative des cognitions et de l’humeur. Un des traitements les plus efficaces dans cette pathologie est une psychothérapie nommée EMDR pour Eye Movement Desensitization and Reprocessing. Bien que cette thérapie ne soit plus à faire la preuve de son efficacité, les mécanismes d’actions de celle-ci demeurent encore aujourd’hui à l’état d’hypothèse. L’objectif de notre travail de thèse fut d’explorer le mécanisme d’action de la thérapie EMDR à travers différents paradigmes en EEG, TEP-scanner et IRMf, en comparant l’activité cérébrale avant et après traitement ou pendant les stimulations bilatérales alternées. Nous avons pu démontrer que la thérapie EMDR modifiait l’activité cérébrale d’un réseau cérébral impliqué dans le traitement émotionnel et la mémoire et d’une structure en particulier, le précuneus. Les stimulations bilatérales alternées qui sous-tendent l’action de l’EMDR activent elles aussi une partie de ce réseau expliquant l’impact de l’EMDR sur la mémoire traumatique. Pour la première fois, nous avons également montré que l’activité du précuneus avant traitement est capable de prédire l’intensité de la diminution des symptômes de TSPT. La durée du sommeil paradoxal avant traitement permet quant à elle de prédire le nombre de séances nécessaires pour obtenir la rémission. / Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) is a common condition affecting nearly 8% of the general population. This psychiatric pathology is expressed by a symptomatic square including a syndrome of repetition, avoidance, neurovegetative hyperactivation and a negative alteration of cognitions and mood. One of the most effective treatments in this pathology is a psychotherapy called EMDR for Eye Movement Desensitization and Reprocessing. Although this therapy no longer needs to prove its effectiveness, its mechanisms of action are still at the hypothesis stage today. The objective of our thesis work was to explore the mechanism of action of EMDR therapy through different paradigms in EEG, PET-scanner and fMRI, comparing brain activity before and after treatment or during bilateral alternating stimuli. We were able to demonstrate that EMDR therapy altered the brain activity of a brain network involved in emotional treatment and memory and of a particular structure, the precuneus. The alternating bilateral stimuli underlying the action of EMDR also activate part of this network explaining the impact of EMDR on traumatic memory. For the first time, we also have shown that the activity of the precuneus before treatment is able to predict the magnitude of the decrease in PTSD symptoms. The length of REM sleep before treatment can predict the number of sessions needed to reach remission.

Le Trouble de Stress Post-Traumatique (TSPT) fait suite à l’exposition à un ou plusieurs événement(s) traumatique(s) et se caractérise par un ensemble de symptômes : flashbacks, cauchemars, comportements d’évitement, altération négative de la cognition et de l’affect, hyper-vigilance et perturbation du sommeil (American Psychiatric Association, 2013). La récente considération de ce trouble dans la sphère publique a mis en lumière l’intérêt sociétal d’agir en amont auprès des professionnels exposés à ce type d’évènements dans le cadre des fonctions de leur métier, tels que les professionnels spécialisés en milieu montagneux (lieu où les conditions sont dangereuses et imprévisibles), qui sont particulièrement exposés à des évènements traumatiques (Weinbruch & Nordby, 2010) et ont par conséquence plus de risque de développer un TSPT que la population générale.Le but visé par l'objectif de ces travaux de thèse a été d’explorer des pistes d’actions à suivre pour renforcer les capacités de résilience chez des professionnels à risques afin de prévenir au plus tôt le TSPT. A travers une approche intégrative et processuelle du développement du TSPT basée sur une perspective biopsychosociale, nous avons étudié un ensemble de facteurs impliqués dans l’apparition et/ou le maintien de ce trouble que nous avons par la suite intégrés à la construction, l’évaluation et l’implémentation d’une action de prévention.Les résultats des études menées en laboratoire et sur le terrain ont permis de dégager l’implication d’un ensemble de facteurs tant spécifiques que généraux (i.e., flexibilité du coping, mécanismes de régulations physiologiques, sens de la mission). Nous pouvons conclure que ce trouble est la résultante de processus translationnels biopsychosociaux marqués par une forte interconnexion entre la psychologie et la physiologie, et l’environnement social professionnel qui modifie l’expression et la visibilité du TSPT. Cette thèse a permis de construire de premiers éléments pour une action de prévention basée sur une vision intégrative et multifactorielle et d’en mesurer l’efficacité dans une démarche fondée sur la preuve. En conclusion, ces travaux ouvrent la voie de la prévention primaire du TSPT professionnel dans une vision intégrative. / Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) follows exposure to one or more traumatic events and is characterized by a set of symptoms: flashbacks, avoidance, negative cognitive and affect changes, hyper-vigilance and sleep disturbance (American Psychiatric Association, 2013). The recent consideration of this disorder in the public sphere has highlighted the societal interest in acting upstream with professionals exposed to this type of event as part of their professional duties. The Auvergne Rhône-Alpes region has populations of professionals specialized in mountain environments (dangerous and unstable with sudden changes in weather conditions), who are particularly exposed to traumatic events (Weinbruch & Nordby, 2010). As a result, they are more likely to develop PTSD than the general population.The aim of this thesis work was to provide elements to establish the lines of action to be adopted to improve the resilience capacities of at-risk professionals in order to prevent PTSD in the early stages. Through an integrative and processual approach to PTSD development focused on a biopsychosocial perspective, we studied a set of factors involved in the development and/or persistence of this disorder and coupled with the construction, evaluation and implementation of preventive action.The results of the laboratory and on-site studies revealed the involvement of a set of both specific and general factors (i.e., coping flexibility, physiological regulatory mechanisms, meaning of the mission). We can thereby conclude that this disorder is the result of a translational interaction defined by strong interconnection between psychology and physiology, and by the socio-professional environment that modifies the expression and visibility of this disorder. This thesis proposed new elements to prevent professional TSPT, based on an integral and multifactorial vision with an evidenced-based approach. In conclusion, these studies are the first to address primary prevention of PTSD with an integrative approach.

Les troubles du sommeil en général et les cauchemars en particulier sont souvent associés aux troubles psychopathologiques et physiques. Ils font partie des plus importantes et fréquentes plaintes rapportées par les patients souffrant de trouble stress post-traumatique et leurs liens avec la sévérité de ce dernier se précisent de plus en plus. L’objectif général de notre thèse est d’apporter des précisions sur les aspects cliniques, psychopathologiques et psychophysiologiques concernant les cauchemars dans le contexte particulier et spécifique du trouble stress post-traumatique, et de préciser les apports thérapeutiques d’un traitement centré sur les cauchemars à travers une étude de cas. Pour ce faire, nous avons choisi de procéder à des évaluations psychopathologiques au moyen d’auto-questionnaires (IES-R, HAD, PSQI, PSQI-A, NDQ et DES), d’entretiens structurés (MINI et CAPS) et d’enregistrements psychophysiologiques sur un échantillon de 21 patients souffrant de cauchemars dans un contexte de TSPT, hospitalisés dans une unité de soins spécialisés en psychotraumatologie et une évaluation d’un suivi thérapeutique d'un patient reçu dans un centre de soin spécialisé à Paris. Les principaux résultats de notre recherche montrent que la sévérité du TSPT est très fortement et positivement associée à la sévérité des cauchemars post-traumatiques et soulignent que la détresse liée aux cauchemars explique mieux la sévérité du TSPT que la fréquence des cauchemars. Nos résultats ont également permis de vérifier ce qui a été rapporté dans la littérature scientifique, à savoir la présence d’importantes comorbidités. En revanche, pour ce qui est des évaluations psychophysiologiques du sommeil, aucun élément pertinent ne ressort de l’analyse des enregistrements polysomnographiques, et aucun des paramètres étudiés n’a été corrélé ni avec la fréquence des cauchemars, ni avec la détresse liée aux cauchemars. Enfin, l’étude de cas a permis d’évaluer les bénéfices thérapeutiques attendus d’un nouveau traitement psychothérapeutique centré sur les cauchemars, dont les résultats montrent une réduction significative de la sévérité des cauchemars, accompagnée d’une réduction de la sévérité du TSPT ainsi qu’une amélioration proportionnelle de la qualité du sommeil. En conclusion, les résultats de notre recherche convergent avec ceux retrouvés dans des études antérieures et soulignent l’importance clinique et psychopathologiques des cauchemars et leur implication dans la sévérité du trouble stress post-traumatique. / Sleep disorders in general and nightmares in particular are often associated with psychopathological and physical disorders. They are among the largest and the most frequent complaints reported by patients with PTSD and their links with the severity are now more specified. The overall objectives of this thesis are to shed light on the clinical, psychopathological and psychophysiological aspects of nightmares in the specific context of PTSD, and also to clarify the therapeutic contributions of nightmares centered treatment through a case study. In order to achieve these objectives, a sample of 21 patients suffering from posttraumatic nightmares and hospitalized in a specialized psychotraumatology unit of care were assessed using self-administered questionnaires (IES-R, HAD, PSQI, PSQI-A, NDQ and DES), structured interviews (MINI and the CAPS) and psychophysiological recordings. In parallel, another patient coming from a specialized psychotraumatology center in Paris was carefully monitored in regards of his therapeutic evolution while receiving the Imagery Rehearsal Therapy program on an individual basis. The main results of this research show that the severity of PTSD is strongly and positively associated with the severity of post-traumatic nightmares and that the distress related to nightmares better explains the severity of PTSD that the frequency of nightmares does. The results also confirmed what has been reported in the scientific literature, namely the presence of significant comorbidities. However and in terms of psychophysiological assessments of sleep, no significant results were found in the analysis of polysomnographic recordings, and none of the studied parameters were correlated with the frequency and/or the distress related to nightmares. Finally, the case study was successfully used to evaluate the expected therapeutic benefits of a relatively new psychotherapeutic treatment focusing on nightmares and the results show a significant reduction in the severity of nightmares, accompanied by a reduction in the severity of PTSD and a proportional improvement in sleep quality. In conclusion, the results of this research are consistent with those found in previous studies and underscore the clinical and psychopathological importance nightmares and their involvement in the severity of PTSD

Le blocage de la reconsolidation mnésique sous propranolol est utilisé pour traiter le trouble de stress post-traumatique (TSPT) et le trouble de l’adaptation (TA), montrant une réduction significative des symptômes auto-rapportés chez environ 70% des patients. La présente étude d’archive a examiné l’impact de la dose de propranolol sur l’efficacité de cette thérapie. Les données de quatre essais cliniques ont été regroupées. Un modèle mixte a été utilisé pour comparer les symptômes de stress entre deux groupes (dose de 1,67 mg/kg vs 1 mg/kg) sur la durée normale d’un traitement, soit 6 semaines. Les résultats ont indiqué que, comparativement au groupe (n = 61) ayant reçu la dose la plus élevée, celui (n = 76) ayant reçu une dose moins élevée a présenté une amélioration plus importante des symptômes à travers le temps, révélant ainsi un effet d'interaction, F(6, 740) = 8.54, p < .001. L’analyse secondaire examinant la corrélation dose-effet (dose absolue, p. ex., 40 mg, 50 mg, 60 mg, etc.) à travers les séances de traitement au sein de chacun des deux groupes n’a pas mis en lumière un effet de dose, ce qui était attendu. Des études prospectives seront nécessaires pour clarifier la relation dose-effet dans le cadre de cette thérapie. / Blocking memory reconsolidation with propranolol is used to treat post-traumatic stress disorder (PTSD) and adjustment disorder (AD), showing a significant reduction in self-reported symptoms in about 70% of patients. This archival study examined the impact of propranolol dosage on the efficacy of this therapy. Data from four clinical trials were pooled. Linear Mixed Model was used to compare stress symptoms between two groups (1.67 mg/kg vs. 1 mg/kg) over the typical 6-week treatment period. The results indicated that, compared to the group (n = 61) receiving the higher dosage, the group (n = 76) receiving the lower dosage showed a greater improvement in symptoms over time, revealing an interaction effect, F(6, 740) = 8.54, p < .001. A secondary analysis examining the dose-response correlation (absolute dose, e.g., 40 mg, 50 mg, 60 mg, etc.) over treatment sessions within each of the two groups did not reveal a dose effect, as expected. Prospective studies are needed to clarify the dose-response relationship in this therapy.

Contexte théorique : Au Canada, la prévalence du trouble de stress post-traumatique (TSPT) serait de 9,2%. Plusieurs questionnaires ont été développés pour mesurer les symptômes du TSPT dont le PTSD Checklist For DSM-5 (PCL-5). Ce questionnaire autorapporté a été validé à plusieurs reprises avec des échantillons non-cliniques ou militaires. Toutefois, le PCL-5 n’a jamais été validé avec un échantillon clinique et civil. Aussi, le nombre idéal de facteur du PCL-5 reste toujours à être démontré. Objectif : Cette étude vise à établir la validité de construit du PCL-5 d’un échantillon clinique et civil de 132 participants aux prises avec un TSPT. Les 3 principales structures factorielles seront analysées de façon à retenir celle qui présente les meilleurs résultats. Méthodologie : Les structures factorielles ont été mesurées avec des analyses factorielles confirmatoires et des analyses bifactorielles. La consistance interne a été mesurée à partir du coefficient Oméga de McDonald. La validité convergente et divergente a été mesurée par des corrélations de Pearson avec d’autres construits. Résultats : Au niveau des indices d’ajustement, le modèle à 7 facteurs a obtenu les meilleurs résultats. Sur le plan de la fidélité et sur celui de la validité convergente et divergente, le modèle à 4 facteurs possède les résultats les plus optimaux. Discussion : Globalement, le modèle à 4 facteurs est le plus approprié pour le PCL-5. De plus, les modèles à 6 et 7 facteurs présentent quelques lacunes sur le plan méthodologique et statistique. Finalement, le PCL-5 est un questionnaire valide et fidèle pour une population clinique et civile. / Background: In Canada, the prevalence of post-traumatic stress disorder (PTSD) is estimated to be 9.2%. Several questionnaires have been developed to measure the symptoms of PTSD including the PTSD Checklist For DSM-5 (PCL-5). This questionnaire has been validated several times with non-clinical or military samples. However, PCL-5 has never been validated with a clinical and civilian sample. Also, the ideal factor number of PCL-5 has yet to be demonstrated. Objective: This study aims to establish the construct validity of PCL-5 in a clinical and civilian sample of 132 participants with PTSD. The 3 main factor structures will be analyzed in order to retain the one that presents the best results. Methodology: Factor structures were measured with confirmatory factor analyzes and bifactor analyzes. Internal consistency was measured from McDonald's Omega coefficient. Convergent and discriminant validity was measured by Pearson correlations with other constructs. Results: In terms of fit statistics, the 7-factor model obtained the best results. In terms of reliability and convergent and divergent validity, the 4-factor model has the most optimal results. Discussion: Overall, the 4-factor model is the most appropriate for the PCL-5. In addition, the 6 and 7 factor models have some methodological and statistical limitations. Finally, the PCL-5 is a valid and reliable questionnaire for a clinical and civilian population.