MENEZES, A. T. Estudo dos efeitos de hipoglicemiantes orais na reatividade vascular adrenérgica, no escape renovascular e na taquifilaxia em rins isolados de coelho. 2017. 113 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-07-20T18:14:13Z No. of bitstreams: 1 2017_Tese_atmenezes.pdf: 1880571 bytes, checksum: 41bc5676e6ab32db715d2bdf066593bc (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-07-21T12:08:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_Tese_atmenezes.pdf: 1880571 bytes, checksum: 41bc5676e6ab32db715d2bdf066593bc (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-21T12:08:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_Tese_atmenezes.pdf: 1880571 bytes, checksum: 41bc5676e6ab32db715d2bdf066593bc (MD5) Previous issue date: 2017-06-27 / Vascular escape is defined as the inability of the arterial smooth muscle to remain contracted, completely or partially, when a constant vasoconstrictor stimulus occurs, such as occurs during the infusion of adrenergic agonists (noradrenaline, phenylephrine, etc.). The vascular escape appears to have a special meaning as a protective mechanism against sudden and frequent variations in vascular tone. The mechanisms involved in rapidly tachyphylaxis have been extensively studied in molecular terms, especially for G protein coupled receptors. The aim of this study was to evaluate the effects of metformin, glimepiride and glibenclamide on the renovascular escape of isolated rabbit kidney in normal animals, their blood pressure responses in perfusate flow, urinary flow, vascular resistance and reactivity. Protocols with open system of isolated and perfused kidney, as well as of aorta rings were used to study these events. The infusion of the three oral antidiabetic drugs in Krebs-Henseleit solution showed an increase in perfusion pressure compared to the control group (KH: 25.46 ± 3.63 mmHg; MET + KH: 58.19 ± 5.49 mmHg; GLIM + KH: 63.91 ± 7.80 mmHg, GLIB + KH: 102.27 ± 13.28 mmHg), noting that glibenclamide obtained an upward pressure curve, and all parameters of perfusate, urinary flow and vascular resistance were significantly altered. In infusions with phenylephrine, in three curves, changes in perfusion pressures were observed (KH + PHE: 117.31 ± 12.24 mmHg; MET + PHE: 111.68 ± 8.62 mmHg; GLIM + PHE: 102.91 ± 11 , As well as the presence of vascular escape where they were statistically different in the pressure curves (KH + PHE: 15, 28, 28, 28, 28, 19 ± 3.09%, MET + PHE: 23.45 ± 3.70%, GLIM + PHE: 38.88 ± 5.15%, GLIB + PHE: 34.11 ± 6.28%). The confirmation of the participation of endothelin by tezosentan blockade and subsequent infusion with glibenclamide (TEZO+GLIB: 91.42 ± 4.93 mmHg), and the potentiation of pressure effects in aortic rings was evident in this study when glimepiride and metformin were infused (PHE + MET: 0.97 ± 0.03g; PHE + GLIM: 1.45 ± 0.07g). Therefore, the research revealed the existence of strong pharmacological interaction of oral antidiabetic drugs in perfused kidney, as well as in rabbit aorta rings, characterizing significant potentiation of α1-adrenergic responses in renovascular escape and tachyphylaxis. / O escape vascular é definido como a incapacidade do músculo liso arterial em manter-se contraído, completo ou parcialmente, quando sobre ele incide um estímulo vasoconstritor constante, como o que ocorre durante a infusão de agonistas adrenérgicos (noradrenalina, fenilefrina, etc.). O escape parece ter um significado especial como mecanismo protetor frente às variações súbitas e frequentes da tonicidade vascular. Os mecanismos envolvidos com a taquifilaxia de rápida evolução foram extensamente estudados em termos moleculares, especialmente para os receptores acoplados à proteína G. Neste trabalho objetivou-se avaliar os efeitos do uso de metformina, glimepirida e glibenclamida no escape renovascular de rim isolado de coelho em animais normais, suas repostas pressóricas no fluxo de perfusato, fluxo urinário, resistência e reatividade vasculares. Foram utilizados protocolos com sistema aberto de rim isolado e perfundido, bem como de anéis de aorta para estudo desses eventos. A infusão dos três antidiabéticos orais, em solução de Krebs-Henseleit, mostrou aumento médio na pressão de perfusão em comparação com a média do grupo controle (KH: 25,46±3,63mmHg; MET+KH: 58,19±5,49mmHg; GLIM+KH: 63,91±7,80mmHg; GLIB+KH: 102,27±13,28mmHg), salientando-se que a glibenclamida produziu curva de pressão ascendente, e em todos os parâmetros de perfusato, fluxo urinário e resistência vascular foram alterados significantemente. Nas infusões com fenilefrina, em três curvas, observaram-se alterações nas pressões de perfusão (KH+PHE: 117,31±12,24mmHg; MET+ PHE: 111,68±8,62mmHg; GLIM+ PHE: 102,91±11,28mmHg; GLIB+ PHE: 101,77±10,27mmHg) Observou-se, também, intensa taquifilaxia quando comparados todos os grupos experimentais, bem como a presença de escape renovascular onde se diferenciaram estatisticamente nas curvas de pressão (KH+PHE:15,19±3,09%; MET+PHE: 23,45±3,70%; GLIM+PHE: 38,88±5,15%; GLIB+PHE: 34,11±6,28%). A confirmação da participação de endotelina, via bloqueio com tezosentan e infusão posterior com glibenclamida (TEZO+GLIB: 91,42±4,93mmHg. Quando se infundiu glimepirida e metformina (PHE+MET: 0,97±0,03g; PHE+GLIM: 1,45±0,07g), observou-se notória potencialização dos efeitos pressóricos em anéis de aorta, fato esse bastante evidente nessa pesquisa Portanto, a pesquisa revelou a existência de forte interação farmacológica de drogas antidiabéticas orais em rim perfundido, assim como em anéis de aorta de coelho, o que mostrou sinais sugestivos de que nessas condições também houve escape vascular, caracterizando significante potenciação das respostas α1-adrenérgicas no escape renovascular e na taquifilaxia.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-05-05T04:04:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 333179.pdf: 1527732 bytes, checksum: 906299bf45339123cf057dc11fe04619 (MD5) Previous issue date: 2014 / A disfunção erétil pode ser definida como a dificuldade parcial ou total de se obter e/ou manter a ereção peniana para um desempenho sexual satisfatório. Para que a ereção peniana ocorra, há necessidade de aumento do fluxo sanguíneo para o pênis por relaxamento de seu tecido erétil, o corpo cavernoso. Além disso, é preciso que o retorno venoso do pênis diminua para que a ereção se mantenha, processo que conta com a participação da veia dorsal peniana. O papel da serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) para a ereção peniana não está bem estabelecido, apesar de crescer o uso de fármacos que alteram sua homeostasia, como a fluoxetina. Além disso, estudos em nosso laboratório demonstraram a capacidade do corpo cavernoso (CC) em captar a 5-HT e metabolizá-la em 5-HIAA, seu principal metabólito. Outros trabalhos mostraram que, após ser captada pela célula vascular, a 5-HT é capaz de modular a contração do músculo liso por um mecanismo denominado serotonilação. Deste modo e sabendo preliminarmente da capacidade do CC de rato contrair na presença da 5-HT, o objetivo do presente trabalho foi o de caracterizar farmacologicamente essa resposta. Na análise de contrações neurogênicas do CC por estímulo elétrico de campo, observamos que o principal neurotransmissor liberado no CC de rato capaz de contraí-lo é a noradrenalina, a qual contrai o CC por ativação dos receptores a1-adrenérgicos. Esses dados sugerem pouca ou nenhuma liberação neuronal de 5-HT. Apesar disso, observamos que a 5-HT exógena é capaz de gerar uma resposta contrátil não reprodutível em CC de rato, sugerindo a existência de taquifilaxia. No entanto, não foi observada resposta taquifilática na veia dorsal peniana exposta à 5-HT 10 µM. Utilizando a metil-ß-ciclodextrina, um tensoativo capaz de sequestrar colesterol causando um desarranjo de estruturas de membrana como as cavéolas, verificamos que a resposta taquifilática não ocorreu através da internalização de receptores pelas caveolas. Além disso, verificamos que a inibição do metabolismo da 5-HT com o uso de pargilina, bem como a inibição da captação de 5-HT com o uso de fluoxetina, não alteraram o perfil da resposta contrátil induzida por 5-HT. Além disso, o metabólito da 5-HT, o 5-HIAA foi incapaz de gerar uma resposta contrátil. Esses dados sugerem ser improvável que a 5-HT intracelular seja importante no processo de contração do CC de rato. Com o uso de agonistas dostipos de receptores 5-HT1 e 5-HT2 e de antagonistas dos tipos de dos receptores 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 e 5-HT7, demonstramos que receptores 5-HT2 e, mais especificamente os do subtipo 5-HT2A, sejam os principais responsáveis por gerar a contração observada no CC de rato. Podemos concluir que a ativação de receptores 5-HT2A pela 5-HT em CC de ratos induz uma resposta contrátil que sofre dessensibilização com exposições repetidas à amina, fenômeno não observado na veia dorsal peniana. Desta forma, por não manter seu efeito contrátil no CC, e por contrair a veia dorsal peniana, a 5-HT pode contribuir para a função erétil em ratos.<br> / Abstract : Erectile dysfunction is defined as the inability to obtain and/or maintain an erection for satisfactory sexual performance. Penile erection occurs by the increase in blood flow into the penis in parallel with the relaxation of the corpus cavernosum (CC), its erectile tissue. Furthermore, a decrease in venous return from the penis is also necessary to maintain erection, a process that involves the participation of the dorsal penile vein. The role of serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) in penile erection is not well established despite the increasing use of drugs that alter its homeostasis, such as fluoxetine. Moreover, data from our laboratory show the ability of the CC to take up 5-HT and metabolize it into its major metabolite, 5-HIAA. Other studies have shown that after 5-HT uptake by the vascular smooth muscle cell, it is able to modulate smooth muscle contraction intracellularly by a mechanism called serotonylation. In light of these aspects, and knowing preliminarily the contractile ability of 5-HT, the purpose of this study was to characterize pharmacologically the contractile response of the rat CC to 5-HT. By evaluating neurogenic contractions induced by electrical field stimulation, we observed that norepinephrine is the main contractile neurotransmitter released in the rat CC, acting via stimulation of a1-adrenergic receptors. These data suggest nerves in the CC release little or no 5-HT. Nevertheless, we observed that exogenous 5-HT is able to induce a non-reproducible contractile response in the rat CC, suggesting tachyphylaxis. However, this tachyphylactic response to 5-HT was not observed in the dorsal penile vein. Using methyl-ß-cyclodextrin, a drug that depletes cholesterol from the cell membrane and causes a disruption of caveolae structures, we found that the tachyphylactic response does not occur through 5-HT receptor internalization via caveolae. Furthermore, we found that the inhibition of 5-HT metabolism by pargyline, as well the inhibition of 5-HT uptake by fluoxetine did not alter the profile of the contractile response induced by 5-HT. Moreover, 5-HIAA was unable to produce a contractile response. These data suggest that intracellular 5-HT is unlikely important to contraction of the rat CC. Using agonists of the 5-HT1 and 5-HT2 families of 5-HT receptors and antagonists of the 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 and 5-HT7 families of 5-HT receptors, we observed that the 5-HT2 receptors, more specifically the 5-HT2A, are the main responsiblefor the contraction induced by 5-HT in the rat CC. We conclude that the activation of the 5-HT2A receptor by 5-HT induces a tachyphylactic contractile response in the CC, but not in the dorsal penile vein. This inability of 5-HT to maintain a sustained contraction of the CC, allied to its ability to contract the penile dorsal vein, suggest it may contribute to erectile function in rats.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:31Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-07-30. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:42Z : No. of bitstreams: 1 Publico-10756.pdf: 198016 bytes, checksum: b1b248dd88de1aeab5859b81fa05e4c2 (MD5) / INTRODUÇÃO: Os antagonistas 5HT-3 e corticosteróides são drogas importantes no controle da emese induzida por quimioterapia Apresentam controle de 50-80% da emese aguda porém controlam menos de 50% da emese tardia induzida por quimioterapia. Em estudo prévio realizado em nossa instituição, observou-se que o controle da emese tardia poderia ser melhorado com a omissão do segundo dia dos antagonistas 5HT-3. Reportamos aqui os resultados de um estudo fase III confirmando os achados prévios PACIENTES E MÉTODOS: Estudo fase III randomizado e duplo-cego foi realizado na FMABC Santo André/Brasil. Pacientes submetidos a esquemas quimioterápicos alta e moderadamente emetogênicos pela 1ª vez receberam Ondasetron 16mg e Dexametasona 20 mg IV antes da quimioterapia no Dia 1. Foram então randomizados em dois grupos. Grupo A recebeu metoclopramida VO 10mg 8/8hs, Granisetron VO 0,5mg/dia,e dexametasona VO 8mg /dia por 2 dias, a partir do dia 2 (dias 2 e 3). Metoclopramida VO 10 mg 8/8 hs foi continuada no dia 4. Grupo B recebeu placebo no dia 2 e o mesmo esquema de drogas dia 3 e dia 4. Pacientes foram entrevistados no dia 1 e dia 6. RESULTADOS: 73 pacientes foram incluídos no estudo. Os grupos foram bem balanceados em relação as suas características clinicas com exceção ao melhor controle da emese aguda no grupo A (p=0,04). Proteção completa de náuse a e vômito tardios (do dia 2 ao 5 ), foi semelhante em ambos os grupos (30% vs. 32%; p=0.5). Em análise multivariada, tanto a proteção completa da emese aguda (p=0.001) quanto grupo de estudo (p=0.06) estavam independentemente relacionados à proteção completa da náusea e vômito tardios. Selecionando apenas os pacientes que obtiveram controle completo da emese na fase aguda, pacientes do grupo B obtiveram maior proteção da emese tardia (85% vs 50% ,p=0,02). CONCLUSÃO: A omissão da medicação antiemética no dia 2 representa uma estratégia para redução do custo da profilaxia da emese tardia induzida pela quimioterapia. / BACKGROUND: Nausea and vomiting are important symptoms observed in cancer patients. In a previous study we showed that delayed chemotherapyinduced nausea and vomiting (CINV) control could be potentially improved by skipping the administration of a 5HT3-antagonist on day 2. We report here a trial confirming our previous findings. PATIENTS/METHODS: A phase-IIIrandomized- placebo-controlled trial was conducted in which patients received (IV) ondansetron 16mg, dexamethasone 20mg and ranitidine 50mg before highly/moderately emetogenic chemotherapy (day 1).Starting on day 2, all patients received metoclopramide 10mg PO q8 hours (days 2,3 and 4, Dexamethasone 8mg QD (days 2 and 3) and Ranitidine 150mg q12 hours (days 2 and 3). Patients were randomized to receive either Granisetron 0.5mg PO (days 2 and 3) (Group A) or Placebo instead for Granisetron on day 2 and Granisetron 0.5mg on day 3 and 4 (Group B) RESULTS: 73 patients were enrolled. Groups were similar regarding clinical characteristics, despite better control during the acute phase of CINV in group A (p=0.04). Complete delayed protection from nausea/vomiting (DCPNV) from day 2 to 5 was similar in both groups. (30% vs. 32%; p=0.5). Analyzing DCPNV by logistic regression multivariate analyses, acute complete protection from nausea/vomiting (ACPNV) (p=0.001) and study group (p=0.06) were independently associated with DCPNV. Selecting patients who achieved ACPNV, we observed that group B had a superior DCPNV (85% vs 50%, p=0.02). CONCLUSION: DCPNV can be improved just by skipping day 2 of 5HT3- antagonists. Future studies should compare this inexpensive strategy with NK1- antagonists or second generation 5HT3-antagonists. Key words: delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting, tachyphylaxis, cost- saving regimen, antiemetics, Granisetron/administration and dosage. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações