Ziel dieser Studie ist die Darstellung des kurz- und mittelfristigen Outcomes von Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer hochgradiger Aortenstenose nach TAVI sowie im Speziellen die Untersuchung des Outcomes von Patienten mit Low-Gradient-Aortenstenose nach TAVI. Methoden: 50 Patienten (TAVI-Gruppe) wurde eine Aortenklappe über einen transapikalen (49 Patienten)- beziehungsweise transfemoralen (1 Patient) Zugangsweg implantiert. Es wurden perioperative- sowie unmittelbar postoperative und mittelfristige Daten nach 6 Monaten ermittelt. Dabei führten wir eine konventionelle- und spezielle echokardiographische Untersuchung-, den Lebensqualitätsfragebogen SF-36- sowie einen 6-Minuten-Gehtest durch und befragten die Patienten nach ihrem subjektiven Empfinden und Symptomatik. Eine Kontroll-Gruppe, die ebenfalls Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer hochgradiger Aortenstenose beinhaltete, wurde konservativ-medikamentös therapiert und diente als Vergleichsgruppe. Zur näheren Untersuchung der Patienten mit Low-Gradient-Aortenstenose unterteilten wir die TAVI-Gruppe in LG-AS und HG-AS und bestimmten deren Outcome nach 6 Monaten. Ergebnisse: Bei allen Patienten konnte die Aortenklappe erfolgreich implantiert werden. Die 30-Tages-Mortalität lag bei 4,0%, die Mortalität nach 6 Monaten bei 12%. Die echokardiographischen Untersuchungen ergaben im Follow-up eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Funktion (AVA: 0,69±0,15cm2 vs. 2,27±2,15cm2, mittlerer aortaler Druckgradient: 54,4±15,3mmHg vs. 13,3±5,5mmHg, maximale aortale Geschwindigkeit: 4,5±0,6m/s vs. 2,3±0,5m/s). Die Patienten zeigten 6 Monate nach TAVI eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, der Gehstrecke (189,4m vs. 362,9m) sowie eine subjektive Verbesserung ihrer Beschwerden. Die Patienten mit LG-AS hatten eine höhere Mortalität als Patienten ohne LG-AS (21.4% vs. 8,3%), die überlebenden Patienten zeigten jedoch ebenfalls eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Funktion, der Lebensqualität und der Gehstrecke. Zusammenfassung: Diese Daten belegen gute kurz- und mittelfristige Ergebnisse bei Hochrisiko-Patienten nach TAVI und stellen eine Alternative zur konventionellen Therapie dar. Die Mortalität nach 6 Monaten war in der TAVI-Gruppe signifikant geringer als in der Kontroll-Gruppe, die myokardiale Funktion verbesserte sich und ein symptomatischer Benefit konnte gezeigt werden. Es wurde bei Patienten mit LG-AS eine höhere Mortalität erfasst, die überlebenden Patienten zeigten jedoch eine signifikante Verbesserung der myokardialen Funktion, der Ausdauerfähigkeit sowie eine signifikant verbesserte Lebensqualität. / The Establishment of the transcatheter aortic valve system at the University Hospital of Würzburg

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Le remplacement valvulaire aortique percutané (TAVI) est une thérapie qui s’impose de plus en plus chez les patients porteurs d’une sténose aortique sévère. Toutefois, un nombre croissant d’études démontre que l’utilisation, crimping (sertissage) et déploiement, de ces bioprothèses est induit une altération de la structure de leurs feuillets péricardiques. Ce qui soulève la question de la durabilité à long-terme de ces dispositifs.Dans les travaux de cette thèse, nous avons développé des outils permettant d’analyser le traumatisme subi par les feuillets de péricardes.La première stratégie visait à déterminer les différences de comportements des péricardes bovins et porcins en matière de diffusion vis à vis de différents solutés. Nous avons pu mettre en évidence que la perméabilité du péricarde porcin était plus élevée (en moyenne 5-fois) et plus hétérogène comparativement à celle du péricarde bovin. La seconde stratégie consistait à caractériser, à l’aide des outils développés, les lésions traumatiques induites lors du déploiement des prothèses auto-expansible ou déployable par inflation d’un ballon. Quelque soit le type de prothèses utilisées, une altération de la perméabilité membranaire des péricardes a été observée après leurs déploiements.La dernière stratégie était de déterminer si le crimping de bioprothèses auto-expansibles pouvait entrainer une calcification plus importante des feuillets péricardiques. Un modèle d’évaluation de la calcification in-vivo chez le lapin a été utilisé. Cette étude à permis d’observer que le taux de calcium ainsi que la minéralisation du péricarde n’étaient pas affectées par le crimping. / Transcatheter aortic valve replacement (TAVR) is a growing therapy indicated to treat severe aortic valve stenosis. However, an increasing number of studies demonstrated that crimping and deployment of these bioprostheses induce structural alterations of the pericardial leaflets. These observations raise interrogations concerning the long-term durability of these devices.In this thesis works, we developed tools to analyze pericardial leaflets injuries.The first strategy consisted to determine the differences between bovine and porcine pericardium toward the filtration of various solute.It was possible to observe that porcine pericardium hydraulic conductance was higher (5-folds) and more heterogeneous than bovine pericardium.The second strategy consisted to characterize the lesions induced by deployment of self and balloon expandable valved-stents.After deployment, both types of valved-stents showed an alteration of their pericardial hydraulic conductance.The last strategy was to determine if self-expandable valved-stents crimping could increase their pericardial leaflets calcification. The rabbit model was used as an in-vivo evaluation model.This study showed that the calcium concentration and the mineralization of their pericardial leaflets were unaffected by valved-stents crimping.

La sténose aortique (SA) est la maladie valvulaire cardiaque ayant la plus forte prévalence dans les pays occidentaux. On s’aperçoit que, malgré le respect des recommandations pour les indications opératoires, les patients présentent des évolutions très variables après chirurgie : certains patients restent symptomatiques, décèdent précocement, ou présentent une dysfonction ventriculaire gauche persistante. Il a été montré que les patients présentant à la fois une SA en bas débit (c’est-à-dire un volume d’éjection bas), une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) altérée et un gradient de pression entre le ventricule et l’aorte abaissé avaient un pronostic péjoratif, avec un risque opératoire majoré lorsqu’ils subissaient un remplacement valvulaire chirurgical. Il a aussi été récemment démontré que, dans le contexte de la SA, un bas débit peut survenir alors que la FEVG est normale. Les objectifs généraux de ce doctorat sont d’étudier l’impact du débit (plus précisément le volume d’éjection ventriculaire gauche) sur le pronostic des patients atteints de SA, ainsi que l’évolution du débit après intervention et les déterminants de son évolution. Les résultats indiquent que le volume d’éjection ventriculaire gauche, que ce soit avant intervention, ou son évolution après TAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation), sont des prédicteurs indépendants puissants de mortalité chez ces patients. / Aortic stenosis (AS) is the most common valvular heart disease in occidental countries. Despite proper use of the guidelines, some patients can present adverse outcomes after surgery: some of them remain symptomatic, some die prematurely, or suffer from a persistant left ventricular dysfunction. It has been demonstrated that patients presenting an AS with low flow (i.e. low stroke volume), impaired left ventricular ejection fraction (LVEF), and a low transvalvular mean gradient, have poor prognosis, with increased risk during aortic valve replacement surgery. It has also been demonstrated that, in AS, a low flow can occur despite a preserved LVEF. The main goals of this PhD were to evaluate the impact of flow (more precisely left ventricular stroke volume) on the prognosis of patients with AS, the evolution of flow after intervention, and the factors that influence it. The results show that left ventricular stroke volume, before or after intervention, or its evolution after TAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation), are powerful independant predictors of mortality.

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Obwohl immer mehr Patienten der TAVI zugänglich gemacht werden können, ist die Datenlage bezüglich des Langzeitüberlebens aktuell nicht ausreichend. Besonders rar sind Daten zur Langzeitauswertung bei den Patientengruppen mit mäßiggradig reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF 40-49%) oder hochgradig reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF < 40%). Daher hat sich diese Arbeit zum Ziel gesetzt, diese speziellen Patientengruppen auf das Langzeitüberleben hin zu untersuchen. Es wurden dazu die Daten von 142 Patienten ausgewertet, die von 2009 bis 2016 im Herzzentrum Dresden eine TAVI erhalten haben. Der Gruppe mit einer mäßiggradig reduzierten EF konnten 58 Patienten zugeordnet werden und der Gruppe mit hochgradig reduzierter EF 84 Patienten. Nach Erhebung der Basiswerte wurden beide Patientengruppen miteinander verglichen um Unterschiede zwischen präoperativen - und postoperativen Parametern sowie der Mortalität zu detektieren. Anschließend wurden die Patienten mit der stärker reduzierten EF gesondert in Bezug auf Hospitalmortalität und Gesamtmortalität hin untersucht. Weiterhin wurden die entsprechenden Prädiktoren isoliert und auf Relevanz untersucht. Das Langzeitüberleben wurde für jede Probandengruppe getrennt ermittelt und mittels Kaplan-Meier-Kurve graphisch dargestellt. In dieser Arbeit konnte bewiesen werden, dass die EF sich als Prädiktor für die Gesamtmortalität eignet, da diese statistisch signifikant höher ist, wenn der Basiswert der EF < 40 % beträgt (48,8 % für EF < 40 % vs. 24,1 % für EF ≥ 40 %; p = 0,003). Ebenfalls wies sie für den Prädiktor EF < 40 % eine statistisch signifikante Unabhängigkeit nach (p = 0,04989). Zudem konnte gezeigt werden, dass die Gesamtmortalität in der Gruppe der Patienten mit stärker reduzierter EF um 19 % statistisch signifikant höher ist als in der Gruppe der Patienten mit mäßiggradig reduzierter EF (28,9 vs. 9,9 %; p = 0,003). Auch Prädiktoren für die Hospitalmortalität bei stärker reduzierter EF konnten mit den Parametern postoperative PVL (p = 0,044), postoperative Vmax (p = 0,034), postoperativer dpmax (p = 0,023) und postoperativer dpmean (p = 0,044) ermittelt werden. Die Gesamtmortalität betrachtend konnte für diese Patientengruppe kein statistisch signifikanter Prädiktor gefunden werden. Der Unterschied zwischen den Überlebenswahrscheinlichkeiten beider Gruppen lag nach einem Jahr bei 6,9 % (77,8 ± 6,2 vs. 70,9 ± 5,4 %), nach zwei Jahren bei 17,6 % (75,5 ± 6,4 vs. 57,9 ± 5,9 %) und zum längsten vergleichbaren Zeitraum nach 4,5 Jahren bei 23,5 % (60,0 ± 10,4 % vs. 36,5 ± 7,0 %), jeweils zum Nachteil der Probanden mit EF < 40 %.:1 EINLEITUNG 1.1 MOTIVATION DER ARBEIT 1.2 KRANKHEITSBILDER DES HERZENS DIE TAVI INDIZIEREN 1.2.1 AORTENKLAPPENSTENOSE 1.3 KATHETERGESTÜTZTER AORTENKLAPPENERSATZ 1.3.1 ENTWICKLUNG DER INDIKATIONSSTELLUNG ZUR TAVI MIT HILFE FÜHRENDER STUDIEN 1.3.2 INDIKATIONSSTELLUNG ZUR TAVI 1.4 MORTALITÄT – EINSCHÄTZUNG UND VERRINGERUNG 1.4.1 VORUNTERSUCHUNGEN 1.4.2 KOMPLIKATIONEN NACH TAVI 1.5 ZIEL DER STUDIE 2 MATERIAL UND METHODEN 2.1 EINGESCHLOSSENE PATIENTEN 2.2 RETROSPEKTIVE DATENERHEBUNG MITTELS MCC UND SEPAVAS 2.2.1 ERHOBENE PARAMETER 2.3 POSTALISCHE PATIENTENANSPRACHE 2.4 DATENAUFBEREITUNG UND VERFEINERUNG 2.5 ETHIKVOTUM 3 ERGEBNISAUSWERTUNG 3.1 STATISTIK 3.1.1 DESKRIPTIVE STATISTIK 3.1.2 SCHLIEßENDE STATISTIK 3.2 ALLGEMEINE ANALYSE 3.2.1 PATIENTEN BASISPARAMETER 3.2.2 OP-DATEN 3.2.3 POSTOPERATIVE HÄMODYNAMIK 3.2.4 POSTOPERATIVE KOMPLIKATIONEN NACH TAVI 3.2.5 POSTOPERATIVES OUTCOME 3.3 MORTALITÄTSANALYSE 3.3.1 UNIVARIATE MORTALITÄTSANALYSE BEZOGEN AUF GESAMTMORTALITÄT 3.3.2 UNIVARIATE MORTALITÄTSANALYSE BEZOGEN AUF HOSPITALMORTALITÄT 3.4 SUBGRUPPENANALYSE 3.4.1 VERGLEICH DER GRUPPEN EF ≥ 40 % UND < 40 % 3.4.2 SUBGRUPPENANALYSE DER EF < 40 % FÜR DIE HOSPITALMORTALITÄT 3.4.3 SUBGRUPPENANALYSE DER EF < 40 % FÜR DIE GESAMTMORTALITÄT 3.5 WEITERE STATISTISCHE ANALYSE 3.5.1 MULTIVARIANZANALYSE 3.5.2 COX REGRESSION 2 3.5.3 ÜBERLEBENSANALYSE NACH KAPLAN-MEIER 4 DISKUSSION 4.1 BEDEUTUNG DER ERGEBNISSE UND VERGLEICH MIT ANDEREN STUDIEN 4.1.1 GEEIGNETE PRÄDIKTOREN FÜR DIE MORTALITÄT 4.1.2 DIE EJEKTIONSFRAKTION ALS PRÄDIKTOR FÜR DIE MORTALITÄT 4.1.3 LANGZEITÜBERLEBENSWAHRSCHEINLICHKEIT 4.2 LIMITIERUNGEN DER ARBEIT 5 FAZIT 6 ZUSAMMENFASSUNG 7 SUMMARY 8 LITERATURVERZEICHNIS 9 TABELLENVERZEICHNIS 10 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 11 DANKSAGUNG 12 ANLAGE 1 13 ANLAGE 2

Der Goldstandard in der Behandlung der hochgradigen Aortenklappenstenose ist der konventionelle Aortenklappenersatz am ruhenden Herzen mittels Thorakotomie und Anschluss an die Herz-Lungen-Maschine. In Anbetracht des demographischen Wandels mit steigender Anzahl alter und multimorbider Patienten wurden Verfahren entwickelt, welche schonender und weniger belastend für die Patienten sein sollen und somit ein geringeres Operationsrisiko bergen. Der transapikale Aortenklappenersatz mittels Mini-Thorakotomie am schlagenden Herzen ist Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Die bisherigen Ergebnisse der minimalinvasiven Verfahren bei Hochrisikopatienten sind vielversprechend. Ziel der vorliegenden Arbeit ist zu klären, ob die transapikale mit der konventionellen Methode vergleichbar ist. Die Studie prüft unter anderem das Gesamtüberleben, das postoperative Monitoring, neurologische Ereignisse und ob das präoperativ erhobene Risikoprofil einen Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten hat. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die minimalinvasiven Verfahren in Zukunft eine große Rolle spielen werden.

Background “valve-in-valve” TAVR (VIV-TAVR) is established and provides good initial clinical and hemodynamic outcomes. Lacking long-term durability data baffle the expand to lower risk patients. For those purposes, the present study adds a hemodynamic 3-years follow-up. Methods A total of 77 patients underwent VIV-TAVR for failing aortic bioprosthesis during a 7-years period. Predominant mode of failure was stenosis in 87.0%. Patients had a mean age of 79.4 ± 5.8 years and a logistic EuroSCORE of 30.8 ± 15.7%. The Society of Thoracic Surgeons-PROM averaged 5.79 ± 2.63%. Clinical results and hemodynamic outcomes are reported for 30-days, 1-, 2-, and 3-years. Completeness of follow-up was 100% with 44 patients at risk after 3-years. Follow-up ranged up to 7.1 years. Results Majority of the surgical valves were stented (94.8%) with a mean labeled size of 23.1 ± 2.3 mm and true-ID of 20.4 ± 2.6 mm. A true-ID ≤21 mm had 58.4% of the patients. Self-expanding valves were implanted in 68.8% (mean labeled size 24.1 ± 1.8 mm) and balloon-expanded in 31.2% (mean size 24.1 ± 1.8 mm). No patient died intraoperatively. Hospital mortality was 1.3% and three-years survival 57.1%. All patients experienced an initial significant dPmean-reduction to 16.8 ± 7.1 mmHg. After 3-years mean dPmean raised to 26.0 ± 12.2 mmHg. This observation was independent from true-ID or type of transcatheter aortic valve replacement (TAVR)-prosthesis. Patients with a true-ID ≤21 mm had a higher initial (18.3 ± 5.3 vs. 14.9 ± 7.1 mmHg; p = .005) and dPmean after 1-year (29.2 ± 8.2 vs. 13.0 ± 6.7 mmHg; p = .004). There were no significant differences in survival. Conclusions VIV-TAVR is safe and effective in the early period. In surgical valves with a true-ID ≤21 mm inferior hemodynamic and survival outcomes must be expected. Nonetheless, also patients with larger true-IDs showed steadily increasing transvalvular gradients. This raises concern about durability.

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