Unidad de Práctica Prolongada para optar al título de Químico Farmacéutico / Durante el desarrollo de la unidad de práctica prolongada en Instituto Sanitas S.A., se llevó a cabo como temática principal el procedimiento de Transferencia Tecnológica de la metodología analítica previamente validada del producto farmacéutico Cardiolen® cápsulas 120 mg (cuyo principio activo es verapamilo clorhidrato), desde el Departamento de Investigación y Desarrollo, hacia el Departamento de Control de Calidad, del mismo laboratorio; con el objetivo de generar un proceso efectivo para el intercambio de conocimientos. Transferencia Tecnológica se define, según la OMS, como un procedimiento que es capaz de controlar un proceso, del cual se ha adquirido documentación y experiencia profesional por parte de una unidad (unidad de envío o UE), y que quiere ser transferido hacia otra unidad (unidad receptora o UR). Requiere además de un enfoque planificado, personal calificado y capacitado, que trabajen bajo un sistema de calidad como las BPL, garantizando el funcionamiento uniforme y controlado de los procesos. Para comenzar con el desarrollo de la práctica, se realizó una revisión bibliográfica de documentación emitida por organismos tanto nacionales como internacionales, en cuanto a validación de metodologías analíticas, que tiene como objetivo principal, demostrar que el procedimiento es adecuado para el fin que se propone; para luego ejecutar estas metodologías de manera de generar un acercamiento con los procedimientos analíticos y aprender a realizarlos para lograr la comprensión íntegra, no tan sólo referidos a metodologías analíticas sino, también al uso de equipos que se manipulan habitualmente en la industria farmacéutica (en este caso, cromatografía líquida de alta resolución y de ultra resolución) y parámetros a evaluar en cada caso. Se llevaron a cabo análisis de brecha y evaluaciones de riesgo, para posteriormente elaborar planes de mitigación en ambos departamentos, con el fin de disminuir las posibles brechas entre las unidades y así no poner en riesgo la puesta en marcha de la transferencia. Además, se realizó una búsqueda bibliográfica de literatura que proporcionara información respecto de parámetros y puntos clave a considerar para llevar a cabo la Transferencia Tecnológica. Con ello, se definieron parámetros estadísticos y analíticos a utilizar, se formuló un Protocolo de Transferencia Tecnológica, se realizaron capacitaciones a todo el personal involucrado en este proceso, de manera de que todo aquel que tuviera relación con la transferencia, contara con el conocimiento adecuado y objetivos claramente definidos, antes de su puesta en marcha. Toda la información generada a partir de los ensayos preliminares, incluyendo la realización de la transferencia, fue debidamente documentada, de manera que el procedimiento es trazable en cada una de las etapas propuestas, en ambas unidades participantes, cumpliendo con las normativas vigentes de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL). Finalmente, se obtuvo como resultado, la ejecución exitosa de la Transferencia Tecnológica de la metodología analítica propuesta, cumpliendo con los parámetros analíticos y estadísticos que fueron establecidos como parámetros de éxito, sumado a ello, que la UR es capaz de reproducir la metodología analítica en sus análisis de rutina contribuyendo de esa manera, a la mejora continua del proceso

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / La curcumina es un compuesto fenólico con una potente actividad biológica. Entre éstas destacan sus propiedades antioxidantes, anticancerígenas y antiinflamatorias. Esta molécula presenta además una muy baja toxicidad y buenas propiedades organolépticas. Sin embargo, todas estas propiedades se ven afectadas por inconvenientes que limitan su uso en medicina, como son su muy baja solubilidad y su baja estabilidad. Estas características de la curcumina hacen que sea muy dificultoso desarrollar una forma farmacéutica apropiada para su uso terapéutico. El objetivo de este trabajo fue incorporar a la curcumina dentro de nanovehículos como nanoemulsiones y nanocápsulas, formuladas con distintos polímeros, para luego estudiar su velocidad de degradación frente a la radiación ultravioleta (UV) y al radical hidroxilo (·OH). Para realizar lo anterior se desarrollaron protocolos de fabricación de distintos nanovehículos conteniendo curcumina. Estos fueron caracterizados en función de su tamaño, potencial zeta, índice de polidispersión, eficiencia de encapsulación y rendimiento. Además, se optimizó una metodología analítica, por espectrofotometría UV-visible, que permitió cuantificar la curcumina presente en los nanovehículos. Finalmente se realizó un estudio de degradación de la curcumina en los distintos nanovehículos, siendo sometidos a radiación UV y agentes oxidantes. Se compararon las pendientes de degradación de la curcumina en los nanosistemas, determinando cual es la formulación que presenta una mayor protección del principio activo. Los resultados mostraron que la curcumina, cuando está incluida en nanovehículos de núcleo oleoso, presenta una menor degradación frente a estímulos lumínicos y oxidativos. Además, se demostró que la incorporación de una cubierta polimérica en los nanosistemas (nanocápsulas) aumenta la protección del principio activo, llegando a tener una degradación por radiación UV siete veces menor que cuando está libre en una solución, y en el caso de la oxidación su degradación es cuatro veces más lenta cuando está encapsulada. Además, se obtuvieron formulaciones con porcentajes de encapsulación de 100% y eficiencias de asociación de la curcumina sobre el 80% / Curcumin is a phenolic compound with potent biological activity, among which its antioxidant, anticancer and anti-inflammatory properties stand out. It also show very low toxicity and good organoleptic properties. However, all these properties are affected by some drawbacks, such as their very low solubility and low stability. These characteristics of curcumin make it very difficult to develop a pharmaceutical dosage form suitable for therapeutic use. The aim of this work was to incorporate curcumin into nanovehicles such as nanoemulsions and nanocapsules, formulated with different polymers, and then to study its rate of degradation against ultraviolet (UV) radiation and the hydroxyl radical. To carry out the above, protocols for the manufacture of different nanovehicles containing curcumin were developed, these were characterized according to their size, zeta potential, polydispersity index, encapsulation efficiency and yield. In addition, an analytical methodology was optimized by UV-visible spectrophotometry, which allowed the quantification of curcumin present in nanovehicles. Finally, a study of degradation of curcumin was carried out in the different nanovehicles, being subjected to UV radiation and oxidizing agents. The slopes of degradation of curcumin were compared in the nanosystems, determining which is the formulation that presents a larger protection of the active. The results showed that curcumin, when included in nanovehicles of oily nucleus, show a lower degradation against light and oxidative stimuli. In addition, the incorporation of a polymer coating on these nanosystems (nanocapsules) increases the protection of the active, resulting in a seven times lower degradation by UV radiation when compared with free in a solution, and in the case of oxidation, the degradation is four times slower when it is encapsulated. In addition, formulations with 100% percentage of encapsulation and association efficiencies over 80% were obtained

Tesis para optar al grado de Magíster en Ciencias Farmacéuticas y Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Eltrombopag es un fármaco agonista del receptor de la trombopoyetina indicado para el tratamiento de la púrpura trombocitopenia inmune, trombocitopenia en pacientes adultos con virus hepatitis C crónica y anemia aplástica severa adquirida. Así, pertenece a los denominados “fármacos huérfanos”, los cuales son productos medicinales que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades que son muy serias y raras. La patente del medicamento innovador describe que “una tableta farmacéutica comprende Eltrombopag bis (etanolamina) donde la tableta es manufacturada usando diluyentes que sean sustancias libres de metales de coordinación y/o azúcares reductores”. De esta forma, el objetivo de este trabajo es desarrollar estrategias que logren evadir la patente, utilizando azúcares reductores y metales de coordinación en la formulación. Además se incluye la restricción de “mantenerse fuera del rango de 13-20% en peso de disgregante” y la acotación “se consideran azúcares reductores y/o metales de coordinación, cantidades mayores al 5 % de la formulación” con el objetivo de prevenir un potencial rechazo por parte de las autoridades regulatorias. El uso de lactosas como azúcares reductores es fundamental para anular la patente de formulación del principio activo eltrombopag, ya que la inclusión de estos compuestos con este principio activo produce la reacción de Maillard, afectando la valoración y la estabilidad de éste. Sin embargo, según nuestro estudio de estabilidad, las formulaciones que contenían lactosas fueron estables a 1, 2 y 3 meses, lo que permite concluir que la reacción de Maillard no afecta de forma directa la valoración ni la estabilidad del producto final. El uso de metales de coordinación no es adecuado para la formulación del prototipo, puesto que se comprueba lo mencionado en la patente con anterioridad: el principio activo forma un complejo con el metal de coordinación y la valoración del principio activo disminuye. La formulación obtenida a través de compresión directa que utiliza lactosa como diluyente y celulosa microcristalina -en el porcentaje máximo permitido por la patente de formulación- se transformó en una formulación prototipo, razón por la cual se realiza la transferencia de información a Synthon España donde esta formulación es la que actualmente se encuentra en estudios de estabilidad, para posteriormente realizar estudios pilotos / Eltrombopag is a drug TPO-receptor agonist indicated for Chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP), Thrombocytopenia in adult patients with chronic hepatitis C virus (HCV) and Acquired severe aplastic anaemia (SAA). Thus, these belong to the denominated “"orphan drugs", which are medical products used to diagnosticate prevent or treat diseases that are very serious and rare. The patent for the originator medicine describe that " A pharmaceutical tablet comprising eltrombopag bis(monoethanolamine) wherein the tablet is made using a diluent or diluents that are substantially free of coordinating metals and/or that are substantially free of reducing sugars" Thus, , the aim of this work is to develop strategies that manage to evade the patent, using reducing sugars and coordination metals in the formulation. It also includes the restriction of "not using 13-20 wt% of disintegrant" and the limit "are considered reducing sugars and / or coordination metals, amounts greater than 5% of the formulation" with the aim of preventing a potential rejection by the regulatory authorities The use of lactoses as reducing sugars is fundamental to cancel the patent for the formulation of the active ingredient eltrombopag, since the inclusion of these compounds with this active ingredient produces the Maillard reaction, affecting the assessment and stability of it. However, according to our stability study, formulations containing lactose were stable at 1, 2 and 3 months, which allow us to conclude that the Maillard reaction does not directly affect the assessment or stability of the final product. The use of coordination metals is not suitable for the formulation of the prototype, since it is verified what was mentioned by the patent before: the active ingredient forms a complex with the coordination metal and the assessment of the active ingredient decreases. The formulation obtained through direct compression using lactose as diluent and microcrystalline cellulose - in the maximum percentage allowed by the formulation patent - was transformed into a prototype formulation, which is why the transfer of information is made to Synthon España where formulation is the one that is currently in stability studies, to later carry out pilot studies

Unidad de Práctica Prolongada para optar al título de Químico Farmacéutico / El presente trabajo es el compilado de algunas de las actividades realizadas en la compañía multinacional Grünenthal Group Chile, durante el desarrollo de la práctica profesional en el área de Asuntos Regulatorios. Las funciones en el área de Asuntos Regulatorios son transversales a todos los departamentos de un laboratorio farmacéutico, ya que se encargan de mantener y asegurar el cumplimiento de los productos, respecto a la normativa vigente y a las exigencias por parte de la Autoridad Sanitaria local. Las modificaciones que se realizan a la documentación de los registros sanitarios de los medicamentos, son fundamentales, y abarcan aspectos legales, técnicos, y analíticos involucrados en el proceso de fabricación y comercialización. Responden a requerimientos internos pero también externos a la compañía, e implican no sólo la regularización de la documentación oficial mediante aprobación y resolución del Instituto de Salud Pública, sino que también, de la actualización y el orden de los documentos de manejo interno para mantener la trazabilidad. El trabajo desarrollado detalla un proyecto de modificación de la información de folletos al profesional sanitario, las cuales se ejecutaron según los requerimientos de seguridad de entidades internacionales, que fueron evaluados y seguidos por el Centro de Farmacovigilancia regional Latinoamérica de Grünenthal e implementadas en Chile por el área de Asuntos Regulatorios, en cooperación con otros departamentos involucrados. La modificación de folletos de información al profesional permitió armonizar este tipo de documentación técnica en la compañía, además de dejar actualizada la información para la prescripción que se utiliza en los ciclos promocionales dirigidos a los profesionales sanitarios. Se pudieron determinar también las líneas terapéuticas que experimentaron el mayor número de actualizaciones y como resultado del proceso de modificación de documentación técnica, se obtuvo una base de datos de utilidad interna para el área de Asuntos regulatorios

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / El perfil farmacocinético de los adultos mayores sufre una serie de alteraciones debido a que experimentan cambios fisiológicos asociados al envejecimiento capaces de modificar la estructura y funcionamiento de los diferentes sistemas de su organismo. Dichos cambios, sumados a las co-morbilidades que pueden presentar estos pacientes al ser hospitalizados en unidades no críticas, condicionan la respuesta y éxito de las terapias farmacológicas con antimicrobianos, dado que pueden afectar el logro de un índice PK/PD óptimo. El objetivo de este estudio fue desarrollar y optimizar una metodología analítica mediante HPLC acoplado a un detector UV/Vis para cuantificar ertapenem en plasma humano, para posteriormente ser aplicado en la caracterización del perfil farmacocinético de este antibiótico en adultos mayores hospitalizados en unidades no críticas, a los que, además, se les debió determinar su composición corporal. Para llevar a cabo lo anterior se reclutó a pacientes hospitalizados en la Unidad Geriátrica de Agudos del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, a los que se les realizaron mediciones antropométricas y se les extrajeron muestras de sangre que fueron almacenadas para su posterior análisis. Paralelamente se trabajó evaluando diferentes condiciones experimentales que influyeran en el desarrollo de la metodología analítica y que permitieran validarla según parámetros internacionales. La metodología analítica desarrollada utilizó una columna Waters Spherisorb® y una fase móvil ajustada a pH 2,4 compuesta por el 70% de buffer fosfato 10 mM y 30% de acetonitrilo. Además, la velocidad de flujo fue de 0,9 ml/min y la longitud de onda utilizada fue de 310 nm. A la metodología se le realizaron diferentes ensayos para validarla, pero no cumplió con el parámetro de exactitud y precisión inter-día, por lo que se descartó. Por otro lado, de los 3 pacientes reclutados, 2 correspondieron a hombres y la edad promedio de la muestra fue de 82,3 ± 8,0 años. El peso real se pudo determinar en solo 2 pacientes y dio un promedio de 59,2 ± 15,4 kg. A su vez, el peso y la estatura se estimaron con diferentes métodos, arrojando valores de 54,5 ± 8,1 kg y 49,8 ± 3,8 kg y de 1,65 ± 0,1 m y 1,52 ± 0,1 m, respectivamente. El IMC clasificó a la muestra como normal o con déficit de peso, dependiendo de los datos utilizados. En relación a la composición corporal y estado nutricional de cada paciente, se pudo determinar que ID#1 estaba en riesgo de desnutrición/desnutrición, ID#2 se hallaba normal e ID#3 se encontraba en desnutrición/normal / The pharmacokinetic profile of older adults suffers a series of alterations because they experience physiological changes associated with aging, capable of modifying the structure and functioning of the different systems of their organism. These changes, added to the co-morbidities that these patients can present when hospitalized in non-critical units, condition the response and success of pharmacological therapies with antimicrobials, since they can affect the achievement of an optimal PK/PD index. The objective of this study was to develop and optimize an analytical methodology using HPLC coupled to a UV/Vis detector to quantify ertapenem in human plasma, to be subsequently applied in the characterization of the pharmacokinetic profile of this antibiotic in older adults hospitalized in non-critical units, to which, in addition, their body composition should have been determined. To carry out the above, hospitalized patients were recruited in the Geriatric Acute Unit of the Hospital Clínico de la Universidad de Chile, who underwent anthropometric measurements and blood samples were taken and stored for later analysis. At the same time, we worked evaluating different experimental conditions that influenced the development of the analytical methodology and that allowed to validate it according to international parameters. The developed analytical methodology used a Waters Spherisorb® column and a mobile phase adjusted to pH 2.4 composed of 70% of 10 mM phosphate buffer and 30% of acetonitrile. In addition, the flow rate was 0.9 ml/min and the wavelength used was 310 nm. The methodology was subjected to different tests to validate it, but it did not comply with the parameter of accuracy and precision inter-day, so it was discarded. On the other hand, of the 3 patients recruited, 2 corresponded to men and the average age of the sample was 82.3 ± 8.0 years. Actual weight could be determined in only 2 patients and averaged 59.2 ± 15.4 kg. In turn, weight and height were estimated using different methods, yielding values of 54.5 ± 8.1 kg and 49.8 ± 3.8 kg and of 1.65 ± 0.1 m and 1.52 ± 0.1 m, respectively. The body mass index classified the sample as normal or with a weight deficit, depending on the data used. In relation to the body composition and nutritional status of each patient, it was determined that ID#1 was at risk of malnutrition/malnutrition, ID#2 was normal and ID#3 was malnutrition/normal

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / El acceso a medicamentos, entendido como “la verificación de la obtención del medicamento, independiente de los factores que lo determinan”, es definido por la OMS como un constructo con cuatro dimensiones: Disponibilidad Física, Disponibilidad Geográfica, Asequibilidad y Aceptabilidad. Debido a la importancia generar mecanismos que permitan garantizar el acceso a medicamentos para personas mayores (PM) se realizó una aproximación cualitativa a sus percepciones sobre el tema. Objetivo: Describir las percepciones de un grupo de PM sobre el acceso que tienen a sus medicamentos en la comuna de Independencia, Santiago, Chile. Métodos: Investigación descriptiva de carácter cualitativo. La selección de participantes fue intencional. Se realizaron entrevistas semi-estructuradas para la obtención de datos. Se realizó un análisis directo del contenido de los datos (entrevistas) para establecer las dimensiones y códigos. Resultados: Se entrevistaron a seis PM, cuatro eran mujeres. Las percepciones se codificaron en referencia a las categorías del marco de acceso propuesto por la OMS, además se codificaron las categorías emergentes. En cuanto a la asequibilidad, las PM señalaron gastar menos recursos en enfermedades crónicas que en morbilidad aguda ya que los medicamentos asociados a las patologías crónicas más prevalentes están cubiertos por programas ministeriales de salud. Por el contrario, los que no tienen cobertura generan gasto de bolsillo que puede ser elevado. En relación a la disponibilidad geográfica, las PM consideran que las distancias que recorren son adecuadas, pero no siempre las pueden recorrer por sus propios medios y expresan insatisfacción con los costos asociados a la movilización. En relación con la Aceptabilidad emerge la necesidad de recibir mayor información sobre los medicamentos que utilizan y refieren que el tiempo de espera es un aspecto del servicio a mejorar. En cuanto a la disponibilidad física, las faltas en el stock se atribuyen principalmente a los medicamentos para morbilidades agudas, y en menor medida, se relacionan con problemas en el arsenal de los centros públicos de salud. Conclusión: las PM participantes manifiestan tener acceso a medicamentos crónicos, pero las fallas en su disponibilidad, junto con la prescripción de medicamentos sin cobertura, representan una fuerte carga económica para ellos, ellas y sus familias. Además, las PM señalan como relevantes los aspectos subjetivos de la medicación y el proceso de adaptación al uso crónico de medicamentos / Access to medicines, understood as “the verification of the drug's acquisition, independent of the factors that determine it”, is defined by the WHO as a construct with four dimensions: Physical Availability, Geographic Availability, Affordability and Acceptability. Due to the importance of generating mechanisms that guarantee access to medicines for the Older People (OP), a qualitative approach was applied to their perceptions of access. Objective: to describe the perceptions of OP about access to medicines in the commune of Independencia, Santiago, Chile. Methods: Qualitative descriptive research. The selection of participants was intentional. Semi-structured interviews were conducted to obtain data. A direct analysis of the content of the data (interviews) was carried out to establish the dimensions and codes. Results: Six PMs were interviewed, four were women. Perceptions were codified by reference to the categories of the access framework proposed by WHO, and other emerging categories also were codified. Regarding accessibility, the OP indicated that they spend less money on chronic diseases than on acute morbidity since the drugs associated with the most prevalent chronic diseases are covered by ministerial health programs. Conversely, those who don’t have health coverage can generate raised out-of-pocket expenses. Regarding geographic availability, the OP considered that the distances they travel are adequate, but they can’t always go through their own means and expressed dissatisfaction with the costs associated with the mobilization. In relation to Acceptability emerged the need to receive more information about medicines and waiting time to obtain the medicines is an aspect of the service for improvement. As for physical availability, stock shortages were mainly attributed to acute morbidity drugs, and in to a lesser extent, the OP related it to problems with the formulary of public health centers. Conclusion: Participating OPs have access to chronic medicines, but the shortcomings in their availability, along with the prescription of medicines without ministerial coverage, represent a strong economic burden for them and their families. In addition, OP pointed out as relevant the subjective aspects of medication and the process of adaptation to the chronic use of medications.