A direct and highly efficient synthesis has been developed for telmisartan, the active ingredient in the widely prescribed antihypertensive drug Micardis®. This approach brings together two functionalized benzimidazoles using a high-yielding Suzuki reaction that can be catalyzed by a homogeneous palladium source or palladium on a solid support. The ability to perform the cross-coupling reaction was facilitated by the regio-controlled preparation of a 2-bromo-1-methylbenzimidazole precursor. The method developed is the first reported selective bromination at the 2-position of a benzimidazole and produces the first major precursor in high yield (93%). The second precursor, potassium (4-methyl-2-propylbenzimidazol-6-yl) trifluoroborate, was prepared from commercially available 4-bromo-2-methyl-6-nitroaniline. An optimized preparation is described that provides a direct three-step process to prepare the benzimidazole and install the borate; this synthetic sequence yields the second precursor with a 90% yield and no isolated intermediates. The two prepared precursors were combined with a third, commercially available methyl-4’-(bromomethyl)-[1,1’-biphenyl]-2-carboxylate, utilizing a short sequence of high yielding reactions to produce the telmisartan with an 83% yield from these advanced intermediates. This new convergent approach provides the active drug ingredient with an overall yield of 74% while circumventing many issues associated with the previously reported processes. Additionally, a flow-based synthesis of telmisartan was achieved with no intermediate purifications or solvent exchanges. The continuous process utilizes a tubular reactor system coupled with a plug flow cartridge, ultimately delivering telmisartan in an 86% isolated yield.

A taxa de controle da hipertensão arterial permanece subótima apesar dos amplos e intensos programas institucionais e o número das novas medicações. A combinação de drogas de diferentes mecanismos de ação vem se tornando uma alternativa para aumentar a redução na pressão arterial (PA) e aumentar seu controle, aumentar aderência ao tratamento e reduzir os eventos adversos. Um estudo fatorial 4X4 foi desenhado para determinar a eficácia e a segurança de telmisartana (T) mais anlodipino (A) em pacientes hipertensos estágios I e II. Pacientes hipertensos adultos (N=1461) estágios I e II (pressão arterial basal 153,212,1 &#8260;101,74,3 mm Hg) foram randomizados para 1 de 16 grupos de tratamento com T 0, 20, 40, 80 mg e A 0, 2.5, 5, 10 mg por oito semanas. A maior redução na média das pressões sistólica e diastólica foram observadas com T 80 mg mais A10 mg (- 26,4 &#8260;20,1 mm Hg; p<0,05 comparados com as monoterapias). A taxa de controle da PA foi também maior no grupo T 80mg mais A 10mg (76,5% [controle total] e 85,3% [controle da PA diastólica ]), e taxa de controle da PA >90% com esta combinação. O edema periférico maleolar foi o evento adverso mais frequente e ocorreu no grupo A 10mg (17,8%), porém, esta taxa foi marcadamente menor quando A foi usada associada com T: 11,4% (T20+A10), 6,2% (T40+ A10), e 11,3% (T80+A10). Um subestudo utilizando a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) foi realizado na fase basal e após oito semanas de tratamento. A maior redução média das pressões nas 24 horas a partir do período basal foi registrada para a combinação de telmisartana 80 mg e anlodipino 10 mg e encontrou-se queda de 22,4/14,6 mmHg, de 11,9/6,9 mmHg para anlodipino 10 mg monoterapia e de 11,0/6,9 mmHg para telmisartana 80 mg (p< 0,001). Além disso, resultados relevantes foram também constatados numa análise post hoc de subgrupos incluindo idosos, obesos, diabéticos tipo 2 e hipertensão sistólica. A resposta anti-hipertensiva da combinação foi semelhante, independente de qualquer característica de cada subgrupo. Estes dados demonstram que telmisartana e anlodipino em combinação oferecem substancial redução e controle nas 24 horas superior às respectivas monoterapias em hipertensos estágios I e II. / The rate of control of hypertension remains suboptimal despite widespread educational programs and the increasing number of novel medications. The combination of drugs with different mechanism of action has become an alternative to improve blood pressure reduction and control, enhance adherence to the treatment and reduce adverse events. This randomized 4X4 factorial study determined the efficacy and safety of telmisartan (T) plus amlodipine (A) in hypertensive patients. Adults (N=1461) with stage 1 or 2 hypertension (baseline blood pressure (BP) 153.212.1 &#8260;101.74.3 mm Hg) were randomized to 1 of 16 treatment groups with T 0, 20, 40, 80 mg and A 0, 2.5, 5, 10 mg for 8 weeks. The greatest leastsquare mean systolic &#8260; diastolic BP reductions were observed with T80 mg plus A10 mg (- 26.4 &#8260;20.1 mm Hg; P<.05 compared with both monotherapies). BP control was also greater in the T80-mg plus A10-mg group (76.5% [overall control] and 85.3% [diastolic BP control]), and BP response rates >90% with this combination. Peripheral edema was most common in the A10-mg group (17.8%); however, this rate was notably lower when A was used in combination with T: 11.4% (T20 &#8260; A10), 6.2% (T40 &#8260; A10), and 11.3% (T80 &#8260; A10). Ambulatory BP monitoring (ABPM) was performed, at baseline and after 8 weeks of treatment; the endpoints of interest were the changes from baseline in 24-hour systolic and diastolic BP. Mean reductions from baseline in 24-hour BP for the combination of the highest doses of telmisartan 80 mg and amlodipine 10 mg were -22.4/-14.6 mmHg versus -11.9/-6.9 mmHg for amlodipine 10 mg and -11.0/-6.9 mmHg for telmisartan 80 mg (p< 0.001 for each comparison. This study also presents most of the relevant results in hypertensive patients and a post hoc analysis of subgroups including elderly, diabetics type 2, systolic hypertension and obese patients. These findings demonstrate that telmisartan and amlodipine in combination provide substantial 24 hour BP efficacy that is superior to either monotherapy in patients with stages 1 and 2 hypertension.

A taxa de controle da hipertensão arterial permanece subótima apesar dos amplos e intensos programas institucionais e o número das novas medicações. A combinação de drogas de diferentes mecanismos de ação vem se tornando uma alternativa para aumentar a redução na pressão arterial (PA) e aumentar seu controle, aumentar aderência ao tratamento e reduzir os eventos adversos. Um estudo fatorial 4X4 foi desenhado para determinar a eficácia e a segurança de telmisartana (T) mais anlodipino (A) em pacientes hipertensos estágios I e II. Pacientes hipertensos adultos (N=1461) estágios I e II (pressão arterial basal 153,212,1 &#8260;101,74,3 mm Hg) foram randomizados para 1 de 16 grupos de tratamento com T 0, 20, 40, 80 mg e A 0, 2.5, 5, 10 mg por oito semanas. A maior redução na média das pressões sistólica e diastólica foram observadas com T 80 mg mais A10 mg (- 26,4 &#8260;20,1 mm Hg; p<0,05 comparados com as monoterapias). A taxa de controle da PA foi também maior no grupo T 80mg mais A 10mg (76,5% [controle total] e 85,3% [controle da PA diastólica ]), e taxa de controle da PA >90% com esta combinação. O edema periférico maleolar foi o evento adverso mais frequente e ocorreu no grupo A 10mg (17,8%), porém, esta taxa foi marcadamente menor quando A foi usada associada com T: 11,4% (T20+A10), 6,2% (T40+ A10), e 11,3% (T80+A10). Um subestudo utilizando a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) foi realizado na fase basal e após oito semanas de tratamento. A maior redução média das pressões nas 24 horas a partir do período basal foi registrada para a combinação de telmisartana 80 mg e anlodipino 10 mg e encontrou-se queda de 22,4/14,6 mmHg, de 11,9/6,9 mmHg para anlodipino 10 mg monoterapia e de 11,0/6,9 mmHg para telmisartana 80 mg (p< 0,001). Além disso, resultados relevantes foram também constatados numa análise post hoc de subgrupos incluindo idosos, obesos, diabéticos tipo 2 e hipertensão sistólica. A resposta anti-hipertensiva da combinação foi semelhante, independente de qualquer característica de cada subgrupo. Estes dados demonstram que telmisartana e anlodipino em combinação oferecem substancial redução e controle nas 24 horas superior às respectivas monoterapias em hipertensos estágios I e II. / The rate of control of hypertension remains suboptimal despite widespread educational programs and the increasing number of novel medications. The combination of drugs with different mechanism of action has become an alternative to improve blood pressure reduction and control, enhance adherence to the treatment and reduce adverse events. This randomized 4X4 factorial study determined the efficacy and safety of telmisartan (T) plus amlodipine (A) in hypertensive patients. Adults (N=1461) with stage 1 or 2 hypertension (baseline blood pressure (BP) 153.212.1 &#8260;101.74.3 mm Hg) were randomized to 1 of 16 treatment groups with T 0, 20, 40, 80 mg and A 0, 2.5, 5, 10 mg for 8 weeks. The greatest leastsquare mean systolic &#8260; diastolic BP reductions were observed with T80 mg plus A10 mg (- 26.4 &#8260;20.1 mm Hg; P<.05 compared with both monotherapies). BP control was also greater in the T80-mg plus A10-mg group (76.5% [overall control] and 85.3% [diastolic BP control]), and BP response rates >90% with this combination. Peripheral edema was most common in the A10-mg group (17.8%); however, this rate was notably lower when A was used in combination with T: 11.4% (T20 &#8260; A10), 6.2% (T40 &#8260; A10), and 11.3% (T80 &#8260; A10). Ambulatory BP monitoring (ABPM) was performed, at baseline and after 8 weeks of treatment; the endpoints of interest were the changes from baseline in 24-hour systolic and diastolic BP. Mean reductions from baseline in 24-hour BP for the combination of the highest doses of telmisartan 80 mg and amlodipine 10 mg were -22.4/-14.6 mmHg versus -11.9/-6.9 mmHg for amlodipine 10 mg and -11.0/-6.9 mmHg for telmisartan 80 mg (p< 0.001 for each comparison. This study also presents most of the relevant results in hypertensive patients and a post hoc analysis of subgroups including elderly, diabetics type 2, systolic hypertension and obese patients. These findings demonstrate that telmisartan and amlodipine in combination provide substantial 24 hour BP efficacy that is superior to either monotherapy in patients with stages 1 and 2 hypertension.

Receptores ativadores de proliferação perixossomal(PPARs) são fatores de transcrição envolvidos com a oxidação dos ácidos graxos e proliferação celular, mediando diversas vias, o que representa uma estratégia promissora para enfrentar as características da síndrome metabólica. Existem três isoformas de PPARs(PPARalfa, beta/delta e gama), que são diferencialmente expressos em diferentes tecidos.No presente estudo, objetivou-se avaliar os efeitos pleiotrópicos da telmisartana, um anti-hipertensivo, bloqueador do receptor AT1 da angiotensina e agonista parcial PPAR gama, no tecido adiposo branco (TAB) e marrom (TAM) em camundongos obesos induzido por dieta.Camundongos machos, da linhagem C57BL/6 foram alimentados com uma dieta padrão (standard-chow, 10% da energia proveniente de lipídios) ou com uma dieta com alto teor lipídico (high fat, 49% de energia proveniente de lipídios) durante 10 semanas. Em seguida, os animais foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos: SC, SC-T, HF e HF-T (n=10). O fármaco foi administrado (10mg/kg de dieta) durante 4 semanas para os grupos SC-T e HF-T.O grupo HF apresentou sobrepeso, hipertensão arterial sistêmica, perfil de adipocinas pró-inflamatórias, resistência insulínica, diminuição do gasto energético, comprometimento do metabolismo da glicose e distribuição anormal da massa adiposa. Além disso, a obesidade ocasionou diminuição da expressão de PPARalfa, beta/delta e gama noTAB e TAM, resultando na inadequação da captação de glicose e termogênese insuficiente. Por outro lado,a ativação das três isoformas de PPARs, a melhora do perfil inflamatório das adipocinas, o aumento da sensibilidade à insulina e a melhora da captação de glicose, foi vistaapós o tratamento com telmisartana. A ativação dos PPARs no TAB trouxe muitos benefícios. No TAM, resultados surpreendentes foram que a telmisartana provocou o aumento da expressão do recepetor adrenérgico beta 3 (RA&#946;3), induzido pela ativação de PPARbeta/delta e maior termogênese comaumento da expressão da proteína desacopladora1 (UCP1). Em conclusão, nossos resultados mostram que telmisartanaaumenta a expressão gênica e proteica PAN-PPAR no TAB e TAM em camundongos obesos induzidos por dieta. Nossas observações mostram que, apesar do grupo HF-T ter reduzido a ingestão energética, os efeitossão explicados pela ativação PAN-PPAR da telmisartana, causando a ativação da termogênese e resultando num balanço energético negativo. / Peroxisome proliferator-activated receptor (PPARs) are transcription factors involved in fatty acids oxidation and cell proliferation, mediating different pathways, representing a hopeful strategy to deal with the characteristics of metabolic syndrome. There are three isoforms of PPARs (PPAR alpha, beta / delta and gamma) that are differentially expressed in different tissues. The present study, aimed to evaluate pleiotropic effects of telmisartan, an anti-hypertensive, angiotensin receptor blocker AT1 and PPAR gamma agonist in white adipose tissue (WAT) and brown adipose tissue (BAT) in diet-induced obese mice. Male C57BL/6 mice fed a standard diet (standard-chow, 10% of energy from lipids) or a high fat diet (high fat, 49% of energy from lipids) for 10 weeks. Afterwards, groups were subdivided into: SC, SC-T, HF and HF-T (n=10, each). Treatment with telmisartan (10 mg/Kg BM, in the diet) was maintained for 4 weeks. The HF group showed overweight, hypertension, adipokine pro-inflammatory profile, insulin resistance, decreased in energy expenditure, flawed in glucose metabolism and abnormal distribution of adipose mass. Furthermore, obesity caused reduced expression of PPARalpha, beta/delta and gamma in WAT and BAT, resulting in unproductive glucose uptake and insufficient thermogenesis. On the other hand the activation of the three isoforms of PPARs, the improvement of the inflammatory profile, increased insulin sensitivity and improved glucose uptake was observed after treatment with telmisartan. The activation of PPARs in BAT provided many benefits. In BAT, surprising new findings show that telmisartan caused sympathetic activation with beta-3 adrenergic receptor (RA&#946;3), induced activation PPARbeta /delta and increased thermogenesis with increased expression of uncoupling protein 1 (UCP1), that it is a target gene of PPARalpha. In conclusion, our results show for the first time telmisartan increases the gene and protein expression PAN-PPAR in WAT and BAT in diet-induced obese mice. Our observations demonstrate that, although the HF-T group have reduced energy intake, the effects are explained by the PPAR-PAN activation of telmisartan, causing the activation of thermogenesis through maintaining sympathetic stimulation and increased expression of UCP1, resulting in a negative energy balance.

Receptores ativadores de proliferação perixossomal(PPARs) são fatores de transcrição envolvidos com a oxidação dos ácidos graxos e proliferação celular, mediando diversas vias, o que representa uma estratégia promissora para enfrentar as características da síndrome metabólica. Existem três isoformas de PPARs(PPARalfa, beta/delta e gama), que são diferencialmente expressos em diferentes tecidos.No presente estudo, objetivou-se avaliar os efeitos pleiotrópicos da telmisartana, um anti-hipertensivo, bloqueador do receptor AT1 da angiotensina e agonista parcial PPAR gama, no tecido adiposo branco (TAB) e marrom (TAM) em camundongos obesos induzido por dieta.Camundongos machos, da linhagem C57BL/6 foram alimentados com uma dieta padrão (standard-chow, 10% da energia proveniente de lipídios) ou com uma dieta com alto teor lipídico (high fat, 49% de energia proveniente de lipídios) durante 10 semanas. Em seguida, os animais foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos: SC, SC-T, HF e HF-T (n=10). O fármaco foi administrado (10mg/kg de dieta) durante 4 semanas para os grupos SC-T e HF-T.O grupo HF apresentou sobrepeso, hipertensão arterial sistêmica, perfil de adipocinas pró-inflamatórias, resistência insulínica, diminuição do gasto energético, comprometimento do metabolismo da glicose e distribuição anormal da massa adiposa. Além disso, a obesidade ocasionou diminuição da expressão de PPARalfa, beta/delta e gama noTAB e TAM, resultando na inadequação da captação de glicose e termogênese insuficiente. Por outro lado,a ativação das três isoformas de PPARs, a melhora do perfil inflamatório das adipocinas, o aumento da sensibilidade à insulina e a melhora da captação de glicose, foi vistaapós o tratamento com telmisartana. A ativação dos PPARs no TAB trouxe muitos benefícios. No TAM, resultados surpreendentes foram que a telmisartana provocou o aumento da expressão do recepetor adrenérgico beta 3 (RA&#946;3), induzido pela ativação de PPARbeta/delta e maior termogênese comaumento da expressão da proteína desacopladora1 (UCP1). Em conclusão, nossos resultados mostram que telmisartanaaumenta a expressão gênica e proteica PAN-PPAR no TAB e TAM em camundongos obesos induzidos por dieta. Nossas observações mostram que, apesar do grupo HF-T ter reduzido a ingestão energética, os efeitossão explicados pela ativação PAN-PPAR da telmisartana, causando a ativação da termogênese e resultando num balanço energético negativo. / Peroxisome proliferator-activated receptor (PPARs) are transcription factors involved in fatty acids oxidation and cell proliferation, mediating different pathways, representing a hopeful strategy to deal with the characteristics of metabolic syndrome. There are three isoforms of PPARs (PPAR alpha, beta / delta and gamma) that are differentially expressed in different tissues. The present study, aimed to evaluate pleiotropic effects of telmisartan, an anti-hypertensive, angiotensin receptor blocker AT1 and PPAR gamma agonist in white adipose tissue (WAT) and brown adipose tissue (BAT) in diet-induced obese mice. Male C57BL/6 mice fed a standard diet (standard-chow, 10% of energy from lipids) or a high fat diet (high fat, 49% of energy from lipids) for 10 weeks. Afterwards, groups were subdivided into: SC, SC-T, HF and HF-T (n=10, each). Treatment with telmisartan (10 mg/Kg BM, in the diet) was maintained for 4 weeks. The HF group showed overweight, hypertension, adipokine pro-inflammatory profile, insulin resistance, decreased in energy expenditure, flawed in glucose metabolism and abnormal distribution of adipose mass. Furthermore, obesity caused reduced expression of PPARalpha, beta/delta and gamma in WAT and BAT, resulting in unproductive glucose uptake and insufficient thermogenesis. On the other hand the activation of the three isoforms of PPARs, the improvement of the inflammatory profile, increased insulin sensitivity and improved glucose uptake was observed after treatment with telmisartan. The activation of PPARs in BAT provided many benefits. In BAT, surprising new findings show that telmisartan caused sympathetic activation with beta-3 adrenergic receptor (RA&#946;3), induced activation PPARbeta /delta and increased thermogenesis with increased expression of uncoupling protein 1 (UCP1), that it is a target gene of PPARalpha. In conclusion, our results show for the first time telmisartan increases the gene and protein expression PAN-PPAR in WAT and BAT in diet-induced obese mice. Our observations demonstrate that, although the HF-T group have reduced energy intake, the effects are explained by the PPAR-PAN activation of telmisartan, causing the activation of thermogenesis through maintaining sympathetic stimulation and increased expression of UCP1, resulting in a negative energy balance.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A intervenção farmacológica pode minimizar ou até mesmo reverter o remodelamento adverso em órgãos num modelo de síndrome metabólica. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos das monoterapias e associações medicamentosas sobre a morfologia do tecido adiposo, remodelamento hepático e pancreático em camundongos C57bl/6 alimentados com dieta very high-fat. Camundongos C57bl/6 machos foram alimentados com dieta very high-fat (HF, 60% de lipídios) ou dieta padrão (SC, 10% de lipídios) por 10 semanas, quando foram iniciados os tratamentos: HF-T (HF + Telmisartana, 5.2mg/Kg/dia), HF-S (HF + Sitagliptina, 1.08g/Kg/dia), HF-M (HF + Metformina, 310.0mg/Kg/dia) e as associações medicamentosas HF-TM, HF-TS e HF-SM. Os grupos tratados também tiveram livre acesso à dieta high fat e os tratamentos duraram 6 semanas. Técnicas morfométricas, estereológicas, imunohistoquímicas, ELISA, western blotting e microscopia eletrônica foram utilizadas. A dieta high-fat causou sobrepeso, intolerância oral à glucose, hiperinsulinemia, hipertrofia de ilhotas e adipócitos, grau 2 de esteatose hepatica (<33%) redução da expressão de PPAR-alfa e de GLUT-2, concomitante com aumento da expressão de SREBP-1 no grupo HF (P<0.0001). Por outro lado, todos os tratamentos resultaram em perda de peso significativa, reversão da resistência à insulina, hipertrofia de ilhotas e adipócitos e alívio da esteatose hepática. Somente os grupos HF-T e HF-TS apresentaram massa corporal similar ao grupo SC ao final do experimento, sendo que o ultimo também apresentou reversão da esteatose hepática. O aumento da expressão do PPAR-alfa paralelamente ao decréscimo da expressão do SREBP-1 explica os achados favoráveis para o fígado. A normalização do tamanho do adipócito foi consistente com os níveis maiores de adiponectina e com a redução dos níveis de TNF-alfa (P<0.0001) nos grupos tratados.Todos os tratamentos foram eficazes para controlar a síndrome metabólica. Os melhores resultados foram alcançados com a telmisartana e sitagliptina como monoterapias ou como associação entre essas, combinando a ativação parcial do PPAR-alfa no fígado com a extensão do tempo de ação das incretinas / Pharmacological intervention can minimize or even reverse adverse remodeling due to metabolic syndrome. This work sought to evaluate the effects of monotherapies and combinations of drugs on insulin sensitivity, adipose tissue morphology, pancreatic and hepatic remodelling in C57BL/6 mice fed a high-fat diet. Male C57BL/6 mice were fed a very high-fat diet (HF, 60% lipids) or standard chow (SC, 10% lipids) over 10 weeks, after which drug treatments began: HF-T (HF + Telmisartan, 5.2mg/Kg/day), HF-S (HF + Sitagliptin, 1.08g/Kg/day), HF-M (HF + Metformin, 310.0mg/Kg/day) and the drug combinations HF-TM, HF-TS and HF-SM. Treated groups also had free access to HF diet and treatments lasted 6 weeks. Morphometry, stereological tools, immunostaining, ELISA, Western blotting and electron microscopy were used. The HF diet yielded an overweight phenotype, oral glucose intolerance, hyperinsulinemia, hypertrophied islets and adipocytes, stage 2 steatosis (<33%) and reduced liver PPAR-alpha and GLUT-2, concomitant with enhanced SREBP-1 expression, in the HF group (P<0.0001). Conversely, all drug treatments resulted in significant weight loss, reversed insulin resistance, islet and adipocyte hypertrophy and alleviated hepatic steatosis. Only HF-T and HF-TS presented body weights similar to SC mice at the end of the experiment and the latter treatment reversed hepatic steatosis. Increased PPAR-alpha immunostaining parallel to higher GLUT-2 and reduced SREBP-1 expression explain the favourable hepatic outcomes. Restoration of adipocyte size was consistent with higher adiponectin levels and lower TNF-alpha levels (P<0.0001) in treated groups. In conclusion, all treatments were effective in controlling metabolic syndrome. The best results were achieved using Telmisartan and Sitagliptin as monotherapies or as a dual treatment, combining partial PPAR-gamma agonism and PPAR-alpha activation in the liver with extended incretin action

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / A intervenção farmacológica pode minimizar ou até mesmo reverter o remodelamento adverso em órgãos num modelo de síndrome metabólica. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos das monoterapias e associações medicamentosas sobre a morfologia do tecido adiposo, remodelamento hepático e pancreático em camundongos C57bl/6 alimentados com dieta very high-fat. Camundongos C57bl/6 machos foram alimentados com dieta very high-fat (HF, 60% de lipídios) ou dieta padrão (SC, 10% de lipídios) por 10 semanas, quando foram iniciados os tratamentos: HF-T (HF + Telmisartana, 5.2mg/Kg/dia), HF-S (HF + Sitagliptina, 1.08g/Kg/dia), HF-M (HF + Metformina, 310.0mg/Kg/dia) e as associações medicamentosas HF-TM, HF-TS e HF-SM. Os grupos tratados também tiveram livre acesso à dieta high fat e os tratamentos duraram 6 semanas. Técnicas morfométricas, estereológicas, imunohistoquímicas, ELISA, western blotting e microscopia eletrônica foram utilizadas. A dieta high-fat causou sobrepeso, intolerância oral à glucose, hiperinsulinemia, hipertrofia de ilhotas e adipócitos, grau 2 de esteatose hepatica (<33%) redução da expressão de PPAR-alfa e de GLUT-2, concomitante com aumento da expressão de SREBP-1 no grupo HF (P<0.0001). Por outro lado, todos os tratamentos resultaram em perda de peso significativa, reversão da resistência à insulina, hipertrofia de ilhotas e adipócitos e alívio da esteatose hepática. Somente os grupos HF-T e HF-TS apresentaram massa corporal similar ao grupo SC ao final do experimento, sendo que o ultimo também apresentou reversão da esteatose hepática. O aumento da expressão do PPAR-alfa paralelamente ao decréscimo da expressão do SREBP-1 explica os achados favoráveis para o fígado. A normalização do tamanho do adipócito foi consistente com os níveis maiores de adiponectina e com a redução dos níveis de TNF-alfa (P<0.0001) nos grupos tratados.Todos os tratamentos foram eficazes para controlar a síndrome metabólica. Os melhores resultados foram alcançados com a telmisartana e sitagliptina como monoterapias ou como associação entre essas, combinando a ativação parcial do PPAR-alfa no fígado com a extensão do tempo de ação das incretinas / Pharmacological intervention can minimize or even reverse adverse remodeling due to metabolic syndrome. This work sought to evaluate the effects of monotherapies and combinations of drugs on insulin sensitivity, adipose tissue morphology, pancreatic and hepatic remodelling in C57BL/6 mice fed a high-fat diet. Male C57BL/6 mice were fed a very high-fat diet (HF, 60% lipids) or standard chow (SC, 10% lipids) over 10 weeks, after which drug treatments began: HF-T (HF + Telmisartan, 5.2mg/Kg/day), HF-S (HF + Sitagliptin, 1.08g/Kg/day), HF-M (HF + Metformin, 310.0mg/Kg/day) and the drug combinations HF-TM, HF-TS and HF-SM. Treated groups also had free access to HF diet and treatments lasted 6 weeks. Morphometry, stereological tools, immunostaining, ELISA, Western blotting and electron microscopy were used. The HF diet yielded an overweight phenotype, oral glucose intolerance, hyperinsulinemia, hypertrophied islets and adipocytes, stage 2 steatosis (<33%) and reduced liver PPAR-alpha and GLUT-2, concomitant with enhanced SREBP-1 expression, in the HF group (P<0.0001). Conversely, all drug treatments resulted in significant weight loss, reversed insulin resistance, islet and adipocyte hypertrophy and alleviated hepatic steatosis. Only HF-T and HF-TS presented body weights similar to SC mice at the end of the experiment and the latter treatment reversed hepatic steatosis. Increased PPAR-alpha immunostaining parallel to higher GLUT-2 and reduced SREBP-1 expression explain the favourable hepatic outcomes. Restoration of adipocyte size was consistent with higher adiponectin levels and lower TNF-alpha levels (P<0.0001) in treated groups. In conclusion, all treatments were effective in controlling metabolic syndrome. The best results were achieved using Telmisartan and Sitagliptin as monotherapies or as a dual treatment, combining partial PPAR-gamma agonism and PPAR-alpha activation in the liver with extended incretin action