Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:18Z : No. of bitstreams: 1 Publico-135.pdf: 902121 bytes, checksum: dc8fe74d80e38756535c78264933c2a2 (MD5) / Introdução: A utilização de anti-hipertensivos com diferentes mecanismos de ação em combinação fixa pode oferecer vantagens na adesão ao tratamento, na eficácia e na tolerabilidade. A combinação de um bloqueador dos canais de cálcio com um inibidor da enzima conversora da angiotensina pode reduzir a incidência de edema periférico, alem de agir sinergicamente para a redução da pressão arterial. Objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e a tolerabilidade da combinação fixa anlodipino/ramipril comparada a monoterapia com anlodipino. Métodos: Desenho: ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e de grupos paralelos. Após 2 semanas de placebo, aqueles com pressão arterial sistólica (PAS) 160 e 199 mm Hg e/ou PA diastólica (PAD) 95 e 114 mm Hg foram randomizados para anlodipino/ramipril 2,5/2,5 mg ou anlodipino 2,5 mg. Nos pacientes que nas visitas subseqüentes mantinham PA 140/90 mm Hg (ou 130/85 mm Hg se diabéticos) as doses eram tituladas para 5/5mg e 10/10 mg ou 5 mg e 10 mg, respectivamente. A eficácia foi avaliada pela variação da PA de consultório e da PA media de 24 horas da monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), medidas no inicio e final do estudo. A tolerabilidade foi avaliada pelo registro de todos os eventos adversos e pela mensuração da circunferência dos tornozelos. Para analise estatística empregou-se o teste exato de Fisher, Qui-Quadrado, ANOVA de repetição ou teste t, conforme apropriado. Resultados: Os grupos não diferiram nos parâmetros iniciais. Foram randomizados 265 pacientes, sendo que 222 (83,8%) completaram as 18 semanas de tratamento ativo (completadores): 117 pacientes em terapia combinada (dose média 7,6/7,6 mg) e 105 em monoterapia (dose média 7,97 mg). A idade média (±DP) foi de 58,6 ±8,7 anos; 59,6% eram mulheres; 63,8% brancos e IMC médio era de 28,8 ±4,3 kg/m2. A terapia combinada demonstrou maiores reduções da PA que a monoterapia. Na análise por intenção de tratar, a variação média (±EP) da PA de 24 horas nos grupos em terapia combinada e monoterapia foram respectivamente: PAS de –20,21 ±1,14 vs –15,31 ±1,12 mm Hg e PAD de –11,61 ±0,72 vs –8,42 ±0,70 mm Hg, respectivamente, ambas com p = 0,002. As variações na PA de consultório foram: PAS de –26,60 ±1,34 vs –22,97 ±1,30 mm Hg (p = 0,068) e PAD de –16,48 ±0,78 vs –14,48 ±0,75 mm Hg (p = ns). Analisando-se os completadores, os valores obtidos na MAPA foram: –20,76 ±1,25 vs –15,80 ±1,18 mm Hg e –11,71 ±0,78 vs –8,61 ± 0,74 mm Hg, respectivamente, ambas com p = 0,004. No consultório as respectivas medidas foram: PAS de –27,51 ±1,40 vs –22,84 ±1,33 mm Hg (p = 0,012) e PAD de – 16,41 ±0,79 vs –14,64 ±0,75 mm Hg (p = ns). O grupo em terapia combinada apresentou menor incidência de edema periférico (7.6% vs 18.7%; p = 0.011) e incidência discretamente maior de tosse seca (3.8% vs 0.8%; p = ns). Não houve modificações clinicamente significantes nos exames laboratoriais. Conclusões: A combinação fixa de anlodipino/ramipril apresentou reduções significativamente maiores de PA que a monoterapia com anlodipino, nesta população de hipertensos. Ambos os tratamentos foram bem tolerados, porém a combinação apresentou menor incidência de edema periférico. / Background: Antihypertensive agents of different drug classes in a fixed-dose combination (FDC) may offer advantages in terms of efficacy, tolerability, and treatment compliance. A combination of a calcium channel blocker with an angiotensin-converting enzyme inhibitor may act synergistically to reduce blood pressure (BP). Objectives: This study aims to compare the efficacy and tolerability of amlodipine/ramipril FDC with those of amlodipine monotherapy. Methods: This 18-week, prospective, randomized, double-blind study was conducted at 8 centers across Brazil. Patients with stage 1 or 2 essential arterial hypertension were enrolled. After a 2-week placebo run-in phase, patients received amlodipine/ramipril 2.5/2.5 mg or amlodipine 2.5 mg, after which the doses were titrated based on BP to 5/5 or 10/10 mg (amlodipine/ramipril) and 5 or 10 mg (amlodipine). The primary end point was the difference between basal and final BP measurements by the intention to treat (ITT) analysis in the randomized population. Hematology and serum biochemistry were assessed at baseline and study end. Tolerability was assessed using patient interview, laboratory analysis, and physical examination, including measurement of ankle circumference to assess peripheral edema. Results: A total of 222 patients completed the study (age range, 40–79 years; FDC group, 117 patients [mean dose, 7.60/7.60 mg]; monotherapy, 105 patients [mean dose, 7.97 mg]). The mean (SE) changes in systolic BP (SBP) and diastolic BP (DBP), as measured using 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) and in the physician’s office, were greater with combination therapy than monotherapy, with the exception of office DBP (ABPM: –20.76 ±1.25 vs –15.80 ±1.18 mm Hg and –11.71 ±0.78 vs –8.61 ± 0.74 mm Hg, respectively [both, P = 0.004]; office: –27.51 ±1.40 vs –22.84 ±1.33 mm Hg [P = 0.012] and –16.41 ±0.79 vs –14.64 ± 0.75 mm Hg [P = NS], respectively). In the ITT analysis the mean changes in ambulatory, but not office-based, BP were statistically significant (ABPM: SBP, –20.21 ±1.14 vs –15.31 ±1.12 mm Hg and DBP, –11.61 ±0.72 vs – 8.42 ±0.70 mm Hg, respectively (both, P = 0.002); office: SBP, –26.60 ±1.34 vs – 22.97 ±1.30 mm Hg (P = 0.068) and –16.48 ±0.78 vs –14.48 ±0.75 mm Hg (P = NS), respectively. Twenty-nine patients (22.1%) treated with combination therapy and 41 patients (30.6%) treated with monotherapy reported e1 adverse events considered possibly related to study drug. The combination-therapy group had a lower incidence of edema (7.6% vs 18.7%; P = 0.011) and a similar of dry cough (3.8% vs 0.8%; P = NS). No clinically significant changes in laboratory values were found in either group. Conclusions: In this population with essential arterial hypertension, the amlodipine/ramipril FDC significantly reduced the BP compared to amlodipine monotherapy. Both treatments were well tolerated, however amlodipine/ramiprilgroup showed much less peripheral edema. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O presente estudo foi realizado com o objetivo de se desenvolver e validar uma metodologia analítica indicativa de estabilidade para separação e quantificação de anlodipino e seus produtos de degradação no medicamento besilato de anlodipino 5 mg por comprimido. Para tanto, realizou-se um estudo de degradação forçada, como forma de identificar os principais produtos de degradação, que podem vir a formar num estudo de estabilidade, bem como estabelecer possíveis rotas de degradação. Foi utilizada a técnica instrumental de separação, cromatografia a líquido (CL), com dois tipos de detectores: arranjo de diodos (DAD) e corona CAD (Detector de aerossol carregado), coluna cromatográfica Zorbax SB-Phenyl 1,8µm 4,6 x 50 mm Agilent® e fase móvel constituída por tampão pH3,0, metanol e acetonitrila sob condições de gradiente (75% de tampão pH 3,0, 15% de metanol e 10% de acetonitrila; no tempo de 10 minutos tem-se 20% de tampão pH3,0, 60% de metanol e 20% de acetonitrila; no tempo de 13 minutos tem-se 75% de tampão pH3,0, 15% de metanol e 10% de acetonitrila; e no tempo de 15 minutos tem-se 75% de tampão pH3,0, 15% de metanol e 10% de acetonitrila); fluxo de 1,0mL/min até 10 minutos; de 10,1 a 13 minutos tem-se fluxo de 0,5 mL/min; e de 13,1 a 15 minutos volta ao fluxo de 1,0 mL/min; e detecção em 238 nm. O método apresentou-se linear, preciso, exato, robusto e seletivo, e proporcionou resultados confiáveis, sem interferência de degradantes e impurezas. / This study was conducted in order to develop an analytical methodology indicative of stability for separation and quantification of the antihypertensive amlodipine and its degradation products in the drug amlodipine besylate 5 mg per tablet. For this development was performed a forced degradation study, in order to identify the main degradation products that may form in a stability study, as well as establish possible degradation routes. It was used the instrumental separation technique, liquid chromatography (LC) with two types of detectors: diode array (DAD) and corona CAD (Charged Aerosol Detector), chromatographic column Zorbax SB-Phenyl 4.6 x 50 mm 1,8µm Agilent® and mobile phase of buffer pH3,0, methanol and acetonitrile under gradient conditions (75% buffer pH3,0, 15% methanol and 10% acetonitrile; 10 minutes has 20% buffer pH3,0, 60% methanol and 20% acetonitrile; 13 minutes has become 75% of buffer pH3,0, 15% methanol and 10% acetonitrile; and 15 minutes has become 75% of buffer pH3,0, 15% methanol and 10% acetonitrile); flow 1.0 mL/ min up to 10 minutes; a flow 0,5 mL/min is obtained from 10,1 to 13 minutes; and from 13,1 minutes the flows returns to 1,0 mL/min; and detection in 238 nm. The method is linear, precise, accurate, robust and selective, and provided reliable results without interference from degradation products and impurities.

O presente estudo foi realizado com o objetivo de se desenvolver e validar uma metodologia analítica indicativa de estabilidade para separação e quantificação de anlodipino e seus produtos de degradação no medicamento besilato de anlodipino 5 mg por comprimido. Para tanto, realizou-se um estudo de degradação forçada, como forma de identificar os principais produtos de degradação, que podem vir a formar num estudo de estabilidade, bem como estabelecer possíveis rotas de degradação. Foi utilizada a técnica instrumental de separação, cromatografia a líquido (CL), com dois tipos de detectores: arranjo de diodos (DAD) e corona CAD (Detector de aerossol carregado), coluna cromatográfica Zorbax SB-Phenyl 1,8µm 4,6 x 50 mm Agilent® e fase móvel constituída por tampão pH3,0, metanol e acetonitrila sob condições de gradiente (75% de tampão pH 3,0, 15% de metanol e 10% de acetonitrila; no tempo de 10 minutos tem-se 20% de tampão pH3,0, 60% de metanol e 20% de acetonitrila; no tempo de 13 minutos tem-se 75% de tampão pH3,0, 15% de metanol e 10% de acetonitrila; e no tempo de 15 minutos tem-se 75% de tampão pH3,0, 15% de metanol e 10% de acetonitrila); fluxo de 1,0mL/min até 10 minutos; de 10,1 a 13 minutos tem-se fluxo de 0,5 mL/min; e de 13,1 a 15 minutos volta ao fluxo de 1,0 mL/min; e detecção em 238 nm. O método apresentou-se linear, preciso, exato, robusto e seletivo, e proporcionou resultados confiáveis, sem interferência de degradantes e impurezas. / This study was conducted in order to develop an analytical methodology indicative of stability for separation and quantification of the antihypertensive amlodipine and its degradation products in the drug amlodipine besylate 5 mg per tablet. For this development was performed a forced degradation study, in order to identify the main degradation products that may form in a stability study, as well as establish possible degradation routes. It was used the instrumental separation technique, liquid chromatography (LC) with two types of detectors: diode array (DAD) and corona CAD (Charged Aerosol Detector), chromatographic column Zorbax SB-Phenyl 4.6 x 50 mm 1,8µm Agilent® and mobile phase of buffer pH3,0, methanol and acetonitrile under gradient conditions (75% buffer pH3,0, 15% methanol and 10% acetonitrile; 10 minutes has 20% buffer pH3,0, 60% methanol and 20% acetonitrile; 13 minutes has become 75% of buffer pH3,0, 15% methanol and 10% acetonitrile; and 15 minutes has become 75% of buffer pH3,0, 15% methanol and 10% acetonitrile); flow 1.0 mL/ min up to 10 minutes; a flow 0,5 mL/min is obtained from 10,1 to 13 minutes; and from 13,1 minutes the flows returns to 1,0 mL/min; and detection in 238 nm. The method is linear, precise, accurate, robust and selective, and provided reliable results without interference from degradation products and impurities.

A insuficiência valvar crônica de mitral (IVCM) é a principal cardiopatia de cães, correspondendo a 75-85% dos casos de cardiopatias. É causada pela degeneração mixomatosa da valva mitral (endocardiose de mitral) sendo, então, uma doença degenerativa adquirida e que pode ocasionar a insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Pode acometer qualquer raça de cão, mas é mais frequentemente observada nas raças de pequeno porte, dentre as quais, Poodle miniatura, Spitz Alemão, Dachshund, Yorkshire Terrier, Chihuahua e Cavalier King Charles Spaniel. Na endocardiose de mitral, o volume sanguíneo regurgitado causa sobrecarga do lado esquerdo do coração, devido ao aumento das pressões atrial e ventricular esquerdas, seguida de dilatação e hipertrofia dessas cavidades cardíacas. A elevação da pressão ventricular esquerda pode causar hipertensão pulmonar, congestão e, em estágios avançados, edema pulmonar. A doença pode evoluir assintomática, enquanto que naqueles casos que evoluem para insuficiência cardíaca congestiva (ICC) os sintomas mais usuais são: tosse, intolerância ao exercício, dispneia e síncope. Em 2009 o colégio americano de medicina interna veterinária (American College of Veterinary Internal Medicine -ACVIM) elaborou diretrizes para o tratamento da IVCM, tendo por base a classificação funcional adaptada do American College of Cardiology. Neste trabalho foram utilizados os fármacos anlodipino e pimobendana em associação a outros usualmente indicados no tratamento da ICC em cães, segundo consenso de 2009, indicados no tratamento da ICC em cães. Dois grupos (A e B) de cães, cada um constituído por 10 pacientes com IVCM em estágio C, foram tratados com furosemida e maleato de enalapril, sendo que os animais do grupo A receberão pimobendana e os do grupo B, anlodipino. Os animais foram avaliados em diferentes momentos (T0, T30, T60) observando-se as alterações nos exames ecodopplercardiográfico e eletrocardiográfico, bem como de pressão arterial sistólica / Chronic mitral valve regurgitation is the most frequent heart disease of dogs, accounting for 75-85 % of cases of heart diseases. It is caused by myxomatous mitral valve degeneration (mitral endocardiosis), therefore, an acquired degenerative disease that can lead to congestive heart failure (CHF). It affects any breed of dog, but is most often seen in small-sized breeds, like Miniature Poodle, German Spitz, Dachshund, Yorkshire Terrier, Chihuahua, and Cavalier King Charles Spaniel. In mitral endocardiosis, regurgitated blood volume causes overload on the left side of the heart due to increased left atrial and ventricular pressures, followed by dilation and hypertrophy of these heart chambers. The increase in left ventricular pressure can cause pulmonary hypertension, congestion and, in advanced stages, pulmonary edema. The disease can be asymptomatic, but in those cases that progress to congestive heart failure (CHF), the most common symptoms are coughing, exercise intolerance, dyspnea and syncope. In 2009 the American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) has developed guidelines for the treatment of IVCM, based on the adapted functional classification of the American College of Cardiology. In this paper, amlodipine and pimobendan were used in combination with other commonly used drugs indicated in the treatment of CHF in dogs. Two groups (A and B) of dogs were used, each one consisted by 10 patients in stage C. Both received furosemide and enalapril maleate and animals of group A, additionally, received pimobendan and those of group B, amlodipine. All animals were evaluated at three different times (T0, T30, T60) observing changes in echodopplercardiographic and electrocardiographic examinations, as well as systolic blood pressure

Este trabalho tem por objetivo desenvolver e caracterizar minicomprimidos de besilato de anlodipino para liberação imediata. Para tanto, foi realizado um estudo de pré-formulação de amostras do fármaco provenientes de diferentes fornecedores. Os resultados indicaram que o ativo é de alta solubilidade, de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Além disso, não foram encontradas diferenças nas estruturas cristalinas das matérias-primas estudadas. Em seguida, foi feito um estudo de velocidade de dissolução intrínseca (VDI) do besilato de anlodipino, utilizando planejamento fatorial fracionado (33-1) cujas variáveis foram o meio de dissolução, velocidade de rotação e pressão de compactação. Verificou-se, que a VDI do besilato de anlodipino é afetada principalmente pelo meio de dissolução. Por fim, nove lotes de minicomprimidos (F1 a F9), contendo o fármaco para liberação imediata, foram produzidos de acordo com um planejamento fatorial completo 32, no qual foi avaliado o impacto do diluente e do desintegrante nas características físicas da formulação e na dissolução do ativo. Os resultados indicam que o diluente influencia no peso médio e relação diâmetro / espessura das formulações, o que é evidenciado pelas diferentes propriedades plásticas da celulose microcristalina e do fosfato de cálcio diidratado. Por outro lado, a eficiência de dissolução é uma resposta influenciada pelo uso do desintegrante. Considerando as recomendações da OMS para dissolução de medicamentos contendo fármacos de classe I ou III do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, tal resultado indica que, somente com o uso de crospovidona ou croscarmelose, é possível alcançar uma liberação de 85% da dose em não mais do que 15 minutos, mesmo se tratando de um fármaco de alta solubilidade. / The purpose of this study was to develop and characterize immediate release mini-tablets containing amlodipine besylate. Accordingly, a pre-formulation study of samples of the drug from different suppliers was carried out. The results indicate that the active ingredient is highly-soluble, as defined by the Biopharmaceutics Classification System. Furthermore, no differences in the crystalline structures of the raw material in question were encountered. Subsequently, a study of the intrinsic dissolution rate (IDR) of amlodipine besylate was carried out using a fractional factorial design (33-1), whose variables were the dissolution medium, rotation speed and compaction pressure. We ascertained that the IDR of amlodipine besylate is mainly affected by the dissolution medium. Finally, nine batches of mini-tablets (F1 to F9) containing the drug for immediate release were produced in accordance with a complete factorial design (32), in which the impact of the diluent and the excipient on the physical characteristics of the formulation and on the dissolution of the active ingredient was assessed. The results indicate that the diluent influences the average weight and the diameter / thickeness ratio of the formulations, which is evidenced by the different plastic properties of microcrystalline cellulose and calcium phosphate dihydrate. On the other hand, dissolution efficiency is influenced by the use of the disintegrant. Considering WHO recommendations for the dissolution of medications containing class I or III drugs of the Biopharmaceutics Classification System, this result indicates that it is possible to attain 85% of the dosage dissolved in less than 15 minutes only with the use of crospovidone or croscarmellose, even for a highly-soluble drug.

A taxa de controle da hipertensão arterial permanece subótima apesar dos amplos e intensos programas institucionais e o número das novas medicações. A combinação de drogas de diferentes mecanismos de ação vem se tornando uma alternativa para aumentar a redução na pressão arterial (PA) e aumentar seu controle, aumentar aderência ao tratamento e reduzir os eventos adversos. Um estudo fatorial 4X4 foi desenhado para determinar a eficácia e a segurança de telmisartana (T) mais anlodipino (A) em pacientes hipertensos estágios I e II. Pacientes hipertensos adultos (N=1461) estágios I e II (pressão arterial basal 153,212,1 &#8260;101,74,3 mm Hg) foram randomizados para 1 de 16 grupos de tratamento com T 0, 20, 40, 80 mg e A 0, 2.5, 5, 10 mg por oito semanas. A maior redução na média das pressões sistólica e diastólica foram observadas com T 80 mg mais A10 mg (- 26,4 &#8260;20,1 mm Hg; p<0,05 comparados com as monoterapias). A taxa de controle da PA foi também maior no grupo T 80mg mais A 10mg (76,5% [controle total] e 85,3% [controle da PA diastólica ]), e taxa de controle da PA >90% com esta combinação. O edema periférico maleolar foi o evento adverso mais frequente e ocorreu no grupo A 10mg (17,8%), porém, esta taxa foi marcadamente menor quando A foi usada associada com T: 11,4% (T20+A10), 6,2% (T40+ A10), e 11,3% (T80+A10). Um subestudo utilizando a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) foi realizado na fase basal e após oito semanas de tratamento. A maior redução média das pressões nas 24 horas a partir do período basal foi registrada para a combinação de telmisartana 80 mg e anlodipino 10 mg e encontrou-se queda de 22,4/14,6 mmHg, de 11,9/6,9 mmHg para anlodipino 10 mg monoterapia e de 11,0/6,9 mmHg para telmisartana 80 mg (p< 0,001). Além disso, resultados relevantes foram também constatados numa análise post hoc de subgrupos incluindo idosos, obesos, diabéticos tipo 2 e hipertensão sistólica. A resposta anti-hipertensiva da combinação foi semelhante, independente de qualquer característica de cada subgrupo. Estes dados demonstram que telmisartana e anlodipino em combinação oferecem substancial redução e controle nas 24 horas superior às respectivas monoterapias em hipertensos estágios I e II. / The rate of control of hypertension remains suboptimal despite widespread educational programs and the increasing number of novel medications. The combination of drugs with different mechanism of action has become an alternative to improve blood pressure reduction and control, enhance adherence to the treatment and reduce adverse events. This randomized 4X4 factorial study determined the efficacy and safety of telmisartan (T) plus amlodipine (A) in hypertensive patients. Adults (N=1461) with stage 1 or 2 hypertension (baseline blood pressure (BP) 153.212.1 &#8260;101.74.3 mm Hg) were randomized to 1 of 16 treatment groups with T 0, 20, 40, 80 mg and A 0, 2.5, 5, 10 mg for 8 weeks. The greatest leastsquare mean systolic &#8260; diastolic BP reductions were observed with T80 mg plus A10 mg (- 26.4 &#8260;20.1 mm Hg; P<.05 compared with both monotherapies). BP control was also greater in the T80-mg plus A10-mg group (76.5% [overall control] and 85.3% [diastolic BP control]), and BP response rates >90% with this combination. Peripheral edema was most common in the A10-mg group (17.8%); however, this rate was notably lower when A was used in combination with T: 11.4% (T20 &#8260; A10), 6.2% (T40 &#8260; A10), and 11.3% (T80 &#8260; A10). Ambulatory BP monitoring (ABPM) was performed, at baseline and after 8 weeks of treatment; the endpoints of interest were the changes from baseline in 24-hour systolic and diastolic BP. Mean reductions from baseline in 24-hour BP for the combination of the highest doses of telmisartan 80 mg and amlodipine 10 mg were -22.4/-14.6 mmHg versus -11.9/-6.9 mmHg for amlodipine 10 mg and -11.0/-6.9 mmHg for telmisartan 80 mg (p< 0.001 for each comparison. This study also presents most of the relevant results in hypertensive patients and a post hoc analysis of subgroups including elderly, diabetics type 2, systolic hypertension and obese patients. These findings demonstrate that telmisartan and amlodipine in combination provide substantial 24 hour BP efficacy that is superior to either monotherapy in patients with stages 1 and 2 hypertension.

Este trabalho tem por objetivo desenvolver e caracterizar minicomprimidos de besilato de anlodipino para liberação imediata. Para tanto, foi realizado um estudo de pré-formulação de amostras do fármaco provenientes de diferentes fornecedores. Os resultados indicaram que o ativo é de alta solubilidade, de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Além disso, não foram encontradas diferenças nas estruturas cristalinas das matérias-primas estudadas. Em seguida, foi feito um estudo de velocidade de dissolução intrínseca (VDI) do besilato de anlodipino, utilizando planejamento fatorial fracionado (33-1) cujas variáveis foram o meio de dissolução, velocidade de rotação e pressão de compactação. Verificou-se, que a VDI do besilato de anlodipino é afetada principalmente pelo meio de dissolução. Por fim, nove lotes de minicomprimidos (F1 a F9), contendo o fármaco para liberação imediata, foram produzidos de acordo com um planejamento fatorial completo 32, no qual foi avaliado o impacto do diluente e do desintegrante nas características físicas da formulação e na dissolução do ativo. Os resultados indicam que o diluente influencia no peso médio e relação diâmetro / espessura das formulações, o que é evidenciado pelas diferentes propriedades plásticas da celulose microcristalina e do fosfato de cálcio diidratado. Por outro lado, a eficiência de dissolução é uma resposta influenciada pelo uso do desintegrante. Considerando as recomendações da OMS para dissolução de medicamentos contendo fármacos de classe I ou III do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, tal resultado indica que, somente com o uso de crospovidona ou croscarmelose, é possível alcançar uma liberação de 85% da dose em não mais do que 15 minutos, mesmo se tratando de um fármaco de alta solubilidade. / The purpose of this study was to develop and characterize immediate release mini-tablets containing amlodipine besylate. Accordingly, a pre-formulation study of samples of the drug from different suppliers was carried out. The results indicate that the active ingredient is highly-soluble, as defined by the Biopharmaceutics Classification System. Furthermore, no differences in the crystalline structures of the raw material in question were encountered. Subsequently, a study of the intrinsic dissolution rate (IDR) of amlodipine besylate was carried out using a fractional factorial design (33-1), whose variables were the dissolution medium, rotation speed and compaction pressure. We ascertained that the IDR of amlodipine besylate is mainly affected by the dissolution medium. Finally, nine batches of mini-tablets (F1 to F9) containing the drug for immediate release were produced in accordance with a complete factorial design (32), in which the impact of the diluent and the excipient on the physical characteristics of the formulation and on the dissolution of the active ingredient was assessed. The results indicate that the diluent influences the average weight and the diameter / thickeness ratio of the formulations, which is evidenced by the different plastic properties of microcrystalline cellulose and calcium phosphate dihydrate. On the other hand, dissolution efficiency is influenced by the use of the disintegrant. Considering WHO recommendations for the dissolution of medications containing class I or III drugs of the Biopharmaceutics Classification System, this result indicates that it is possible to attain 85% of the dosage dissolved in less than 15 minutes only with the use of crospovidone or croscarmellose, even for a highly-soluble drug.

A insuficiência valvar crônica de mitral (IVCM) é a principal cardiopatia de cães, correspondendo a 75-85% dos casos de cardiopatias. É causada pela degeneração mixomatosa da valva mitral (endocardiose de mitral) sendo, então, uma doença degenerativa adquirida e que pode ocasionar a insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Pode acometer qualquer raça de cão, mas é mais frequentemente observada nas raças de pequeno porte, dentre as quais, Poodle miniatura, Spitz Alemão, Dachshund, Yorkshire Terrier, Chihuahua e Cavalier King Charles Spaniel. Na endocardiose de mitral, o volume sanguíneo regurgitado causa sobrecarga do lado esquerdo do coração, devido ao aumento das pressões atrial e ventricular esquerdas, seguida de dilatação e hipertrofia dessas cavidades cardíacas. A elevação da pressão ventricular esquerda pode causar hipertensão pulmonar, congestão e, em estágios avançados, edema pulmonar. A doença pode evoluir assintomática, enquanto que naqueles casos que evoluem para insuficiência cardíaca congestiva (ICC) os sintomas mais usuais são: tosse, intolerância ao exercício, dispneia e síncope. Em 2009 o colégio americano de medicina interna veterinária (American College of Veterinary Internal Medicine -ACVIM) elaborou diretrizes para o tratamento da IVCM, tendo por base a classificação funcional adaptada do American College of Cardiology. Neste trabalho foram utilizados os fármacos anlodipino e pimobendana em associação a outros usualmente indicados no tratamento da ICC em cães, segundo consenso de 2009, indicados no tratamento da ICC em cães. Dois grupos (A e B) de cães, cada um constituído por 10 pacientes com IVCM em estágio C, foram tratados com furosemida e maleato de enalapril, sendo que os animais do grupo A receberão pimobendana e os do grupo B, anlodipino. Os animais foram avaliados em diferentes momentos (T0, T30, T60) observando-se as alterações nos exames ecodopplercardiográfico e eletrocardiográfico, bem como de pressão arterial sistólica / Chronic mitral valve regurgitation is the most frequent heart disease of dogs, accounting for 75-85 % of cases of heart diseases. It is caused by myxomatous mitral valve degeneration (mitral endocardiosis), therefore, an acquired degenerative disease that can lead to congestive heart failure (CHF). It affects any breed of dog, but is most often seen in small-sized breeds, like Miniature Poodle, German Spitz, Dachshund, Yorkshire Terrier, Chihuahua, and Cavalier King Charles Spaniel. In mitral endocardiosis, regurgitated blood volume causes overload on the left side of the heart due to increased left atrial and ventricular pressures, followed by dilation and hypertrophy of these heart chambers. The increase in left ventricular pressure can cause pulmonary hypertension, congestion and, in advanced stages, pulmonary edema. The disease can be asymptomatic, but in those cases that progress to congestive heart failure (CHF), the most common symptoms are coughing, exercise intolerance, dyspnea and syncope. In 2009 the American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) has developed guidelines for the treatment of IVCM, based on the adapted functional classification of the American College of Cardiology. In this paper, amlodipine and pimobendan were used in combination with other commonly used drugs indicated in the treatment of CHF in dogs. Two groups (A and B) of dogs were used, each one consisted by 10 patients in stage C. Both received furosemide and enalapril maleate and animals of group A, additionally, received pimobendan and those of group B, amlodipine. All animals were evaluated at three different times (T0, T30, T60) observing changes in echodopplercardiographic and electrocardiographic examinations, as well as systolic blood pressure

A taxa de controle da hipertensão arterial permanece subótima apesar dos amplos e intensos programas institucionais e o número das novas medicações. A combinação de drogas de diferentes mecanismos de ação vem se tornando uma alternativa para aumentar a redução na pressão arterial (PA) e aumentar seu controle, aumentar aderência ao tratamento e reduzir os eventos adversos. Um estudo fatorial 4X4 foi desenhado para determinar a eficácia e a segurança de telmisartana (T) mais anlodipino (A) em pacientes hipertensos estágios I e II. Pacientes hipertensos adultos (N=1461) estágios I e II (pressão arterial basal 153,212,1 &#8260;101,74,3 mm Hg) foram randomizados para 1 de 16 grupos de tratamento com T 0, 20, 40, 80 mg e A 0, 2.5, 5, 10 mg por oito semanas. A maior redução na média das pressões sistólica e diastólica foram observadas com T 80 mg mais A10 mg (- 26,4 &#8260;20,1 mm Hg; p<0,05 comparados com as monoterapias). A taxa de controle da PA foi também maior no grupo T 80mg mais A 10mg (76,5% [controle total] e 85,3% [controle da PA diastólica ]), e taxa de controle da PA >90% com esta combinação. O edema periférico maleolar foi o evento adverso mais frequente e ocorreu no grupo A 10mg (17,8%), porém, esta taxa foi marcadamente menor quando A foi usada associada com T: 11,4% (T20+A10), 6,2% (T40+ A10), e 11,3% (T80+A10). Um subestudo utilizando a monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) foi realizado na fase basal e após oito semanas de tratamento. A maior redução média das pressões nas 24 horas a partir do período basal foi registrada para a combinação de telmisartana 80 mg e anlodipino 10 mg e encontrou-se queda de 22,4/14,6 mmHg, de 11,9/6,9 mmHg para anlodipino 10 mg monoterapia e de 11,0/6,9 mmHg para telmisartana 80 mg (p< 0,001). Além disso, resultados relevantes foram também constatados numa análise post hoc de subgrupos incluindo idosos, obesos, diabéticos tipo 2 e hipertensão sistólica. A resposta anti-hipertensiva da combinação foi semelhante, independente de qualquer característica de cada subgrupo. Estes dados demonstram que telmisartana e anlodipino em combinação oferecem substancial redução e controle nas 24 horas superior às respectivas monoterapias em hipertensos estágios I e II. / The rate of control of hypertension remains suboptimal despite widespread educational programs and the increasing number of novel medications. The combination of drugs with different mechanism of action has become an alternative to improve blood pressure reduction and control, enhance adherence to the treatment and reduce adverse events. This randomized 4X4 factorial study determined the efficacy and safety of telmisartan (T) plus amlodipine (A) in hypertensive patients. Adults (N=1461) with stage 1 or 2 hypertension (baseline blood pressure (BP) 153.212.1 &#8260;101.74.3 mm Hg) were randomized to 1 of 16 treatment groups with T 0, 20, 40, 80 mg and A 0, 2.5, 5, 10 mg for 8 weeks. The greatest leastsquare mean systolic &#8260; diastolic BP reductions were observed with T80 mg plus A10 mg (- 26.4 &#8260;20.1 mm Hg; P<.05 compared with both monotherapies). BP control was also greater in the T80-mg plus A10-mg group (76.5% [overall control] and 85.3% [diastolic BP control]), and BP response rates >90% with this combination. Peripheral edema was most common in the A10-mg group (17.8%); however, this rate was notably lower when A was used in combination with T: 11.4% (T20 &#8260; A10), 6.2% (T40 &#8260; A10), and 11.3% (T80 &#8260; A10). Ambulatory BP monitoring (ABPM) was performed, at baseline and after 8 weeks of treatment; the endpoints of interest were the changes from baseline in 24-hour systolic and diastolic BP. Mean reductions from baseline in 24-hour BP for the combination of the highest doses of telmisartan 80 mg and amlodipine 10 mg were -22.4/-14.6 mmHg versus -11.9/-6.9 mmHg for amlodipine 10 mg and -11.0/-6.9 mmHg for telmisartan 80 mg (p< 0.001 for each comparison. This study also presents most of the relevant results in hypertensive patients and a post hoc analysis of subgroups including elderly, diabetics type 2, systolic hypertension and obese patients. These findings demonstrate that telmisartan and amlodipine in combination provide substantial 24 hour BP efficacy that is superior to either monotherapy in patients with stages 1 and 2 hypertension.

A avaliação da classe biofarmacêutica dos fármacos assume importância na política de medicamentos genéricos, já que as características de solubilidade e permeabilidade de um fármaco, conforme definidas pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), constituem critério essencial para bioisenção na obtenção de registro de genéricos. O propósito do trabalho foi o de determinar a classe biofarmacêutica dos fármacos benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina, por meio da determinação de seus parâmetros de solubilidade e permeabilidade. Para o teste de solubilidade, foram desenvolvidos e validados métodos para a quantificação do benzilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina em água e nos tampões farmacopéicos pH 1,2; pH 4,5;pH 6,8 e 7,5. O estudo de solubilidade foi realizado pelo método shake flask num período de 72 horas de agitação a 37°C. A maior dose comercializada no mercado é de 10 mg, 200 mg e 20 mg respectivamente para o besilato de anlodipino, fluconazol e cloridrato de fluoxetina. Os valores de solubilidade para o besilato de anlodipino nos meios avaliados foram de 0,88 a 2,35 mg/mL enquanto intervalo da razão dose: solubilidade (D: S) foi de 4,24 mL a 11,36 mL. Para o fluconazol os valores de solubilidade foram: 8,22 a 14,4 mg/mL, e o intervalo da razão D: S foram de 13,38 mL a 24,33 mL. Já para o cloridrato de fluoxetina a solubilidade foi de 5,12 a 44,36 mg/mL, e o intervalo razão D: S foram de 0,45 a 3,91 mL. De acordo com o SCB, para classifacar um fármaco como de alta solubilidade a dose mais alta cormecializada do fármaco deve ser solúvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1 a 7,5 a 37º C e um fármaco é considerado como de alta permeabilidade quando a sua fração absorvida seja &#8805; 90%. De acordo com esse critério, ambos os fármacos apresentam alta solubilidade. A avaliação da permeabilidade dos fármacos foi realizada por meio da determinação do fluxo de fármaco através de segmentos intestinais de ratos, isolados e contidos em câmaras de difusão vertical da plataforma manual para testes de permeabilidade. Os valores de permeabilidade aparente (Papp) obtidos nos experimentos indicam que o besilato de anlodipino e o fluconazol são fármacos de baixa permeabilidade, portanto, classe III e o cloridrato de fluoxetina alta permeabilidade, classe I. / The Biopharmaceutical Classification System (BCS) concept was established by Amidon and co-workers (1995) and BCS allows expectations regarding correlation between in vitro dissolution data and in vivo bioavailability data. According to the BCS, three major factors govern drug bioavailability: the drug aqueous solubility, the ability of the drug molecules to permeate biologic membranes and drug dissolution from the dosage form. Solubility criteria defined by the FDA to classify a drug as highly soluble requires the highest dose strength to be soluble in 250 mL of aqueous media over the pH range of 1-7.5 at 37°C and a drug is considered with high permeability when its fraction absorbed is &#8805; 90%. The purpose of this study was to evaluate the solubility and permeability of amlodipine benzylate, fluconazole and fluoxetine hidrochoride in order to determine them BCS class. The solubility study was performed using the drug over a 72 hours period of agitation as the shake flask method at 37 °C. The results from solubility values are given in mg/mL and dose: solubility ratio is given in mL. The highest dose marketed is 10 mg, 200 mg and 20 mg, respectively for the amlodipine besylate, fluconazole and fluoxetine hydrochloride. The solubility values for the amlodipine besylate in the tested aqueous media range from 0.88 to 2.35 mg/mL, while dose solubility ratio (D: S) values range from 4.24 to 11.36 mL. The values for fluconazole solubility were 8.22 to 14.4 mg/mL, and the D: S was 13.38 to 24.33 mL. The fluoxetine hydrochloride solubility is range from 5.12 to 44.36 mg/mL, and the ratio D: S from 0.45 to 3.91 mL. According to BCS all the drugs have high solubility. The evaluation of the drugs permeability was performed by determining the drug flow through the rat intestinal segments, isolated and contained in vertical diffusion chambers platform for manual testing permeability. The apparent permeability values (Papp) obtained in the experiments indicate that the amlodipine besylate and fluconazole are low permeability drugs and fluoxetine hydrochloride high permeability. Considering Solubility and permeability assay, amlodipine besylate and fluconazole are Class III and fluoxetine hydrochloride is Class I.