Le carisbamate est la 1ère molécule à avoir un effet modificateur de l’épileptogenèse, dont environ 50% des animaux traités développent des crises d’absence, au lieu des crises limbiques normalement observées dans le modèle de la pilocarpine. Le principal objectif de cette thèse a été celui d’étudier les altérations qui se produisent par le traitement par le carisbamate. Pour cela nous avons effectué une cartographie de l’activité cérébrale, avec un immunomarquage de la protéine c-Fos, et nous avons vérifié les concentrations des monoamines et acides aminés dans l’hippocampe, le thalamus et dans le cortex piriforme par HPLC, 4h après le début du status epilepticus (SE). Enfin, nous avons vérifié le profil d’expression protéique dans l’hippocampe, 2 mois après le SE par électrophorèse bidimensionnelle.Les résultats indiquent que le carisbamate augmente l’activité des noyaux MD et LD du thalamus. Les résultats suggèrent aussi que la dopamine, la noradrenaline, le GABA et la sérotonine peuvent participer à la significative neuroprotection et à l’effet modificateur de l’épileptogenèse du carisbamate. L’étude de protéomique suggère également une réduction globale du métabolisme énergétique cellulaire chez les rats traité par le carisbamate qui développent des crises d’absence. / The carisbamate is the 1st molecule showing an epileptogenesis modifying effect, that about 50% of treated animals develops absence instead limbic seizures, commonly seen in the pilocarpine model. The aim of this thesis was to study the changes that follows carisbamate treatment. Therefore, we made a brain activity cartography, by labelling c-Fos protein, and we quantified the concentrations of amino acids and monoamines in hippocampus, thalamus and piriform cortex, 4h after the status epilepticus (SE). Moreover, we studied the protein expression profile in the hippocampus, 2 month after SE, by two-dimensional electrophoresis.The results points towards an increased activity of MD and LD thalamic nuclei in carisbamate treated rats. Furthermore, dopamine, noradrenaline, GABA and serotonin appears to play a role in neuroprotection and in the epileptogenesis modifying effect of carisbamate. The proteomic study revealed a global reduction of cellular energetic metabolism of carisbamate treated rats that develops absence seizures.

Dysfunction of the limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal (LHPA) axis is a common finding in advanced dementia. In this study, the function of the LHPA axis at different levels was investigated in patients with dementia and in healthy elderly. A subtle disturbance in the feedback regulation of the LHPA axis was found in patients with early (i.e., mild to moderate) Alzheimer’s disease (AD). After 0.5 mg dexamethasone, serum cortisol levels were less suppressed in AD patients and plasma adrenocorticotropin (ACTH) levels were lower as compared with healthy elderly. After stimulation with human corticotropin-releasing hormone a blunted ACTH response was found in AD patients while relative serum cortisol, dehydroepiandrosterone, and androstenedione responses were increased. Significant correlations were found between low plasma ACTH levels and temporal lobe atrophy and between low peak plasma ACTH levels and hippocampal atrophy measured with computer tomography. Patients with advanced AD and multi-infarct dementia had lower basal levels of dehydroepiandrosterone sulphate in combination with no difference in cortisol levels, resulting in a high cortisol/DHAS ratio. The difference persisted after adjustments for age and sex in a multivariate analysis. In patients with early AD, basal serum levels of dehydroepiandrosterone and androstenedione were increased, and this increase was accentuated after stimulation with ACTH. Peripheral glucocorticoid sensitivity was examined by skin vasoconstrictor blanching tests. Patients with AD and patients treated with glucocorticoids showed skin blanching at higher clobetasol concentrations than healthy elderly. These findings justify further investigations on the role of LHPA axis dysfunction in Alzheimer’s disease and its possible importance for the pathophysiology of the disease. / digitalisering@umu

Cette thèse a pour objectif spécifique d’explorer les événements précoces pouvant être à l’origine du bourgeonnement aberrant des fibres moussues (FM) du gyrus denté, une réorganisation majeure dans l’Epilepsie du Lobe Tempora (ELT). Nous avons utilisé le modèle pilocarpine d’ELT chez le rat afin de montrer que la transmission GABAergique jouait un rôle prépondérant dans la formation des FM aberrantes au cours de l’épileptogenèse. Ceci étant due à une altération de l’homéostasie chlore, suite à une augmentation de l’expression du co-transporteur NKCC1 et une diminution du co-transporteur KCC2. Nos résultats ont démontré que le récepteur aux neurotrophines p75NTR était un médiateur de l’action trophique de la réponse GABAergique dépolarisante sur le bourgeonnement aberrant des FM. Le blocage de l’action dépolarisante de la transmission GABAergique via l’utilisation de la bumétanide, a permis de réduire le bourgeonnement aberrant des MF en réduisant l’expression de p75NTR. Enfin, l’application transitoire de la bumétanide au cours de l’épileptogenèse a abouti à la réduction du nombre de crises récurrentes et spontanées au cours de la phase chronique d’ELT chez le rat. Ce travail a permis de dévoiler les mécanismes moléculaires sous-jacents de la réorganisation du réseau neuronal glutamatergique consécutif à une crise inaugurale dans un modèle d’ELT. Dans l'ensemble, cette thèse apporte un éclairage nouveau sur l’importance de l’interaction de la signalisation GABAergique avec les neurotrophines afin d’orchestrer la plasticité réactive au sein de l’hippocampe dans TLE. / The present dissertation undertakes to investigate the early triggering events of the mossy fiber sprouting (MFS) in the dentate gyrus, a hallmark of hippocampal reactive plasticity in Temporal Lobe Epilepsy (TLE). We used the rat pilocarpine model of TLE to show that altered GABAA receptor-mediated transmission play a key role in the formation of early ectopic MFS during epileptogenesis. This is likely due to a compromised chloride homeostasis, as a result of increased expression of chloride loader NKCC1 and downregulation of the neuronal chloride extruder KCC2. We next addressed the mechanistic action of depolarizing GABAAR responses with regard to neurotrophin signaling. Our findings uncovered that the pan neurotrophin receptor p75 (p75NTR) mediated the sculpting action of depolarizing GABAAR responses on the ectopic MFS. Blockade of depolarizing GABAAR responses using the loop diuretic bumetanide reduced abnormal p75NTR subsequently decreased the ectopic MFS. Finally, transitory application of bumetanide during epileptogenesis resulted in reduction of spontaneous and recurrent seizures during the chronic phase of TLE. The rationale of this work is that unveiling the molecular mechanisms underlying the hippocampal post-seizure glutamatergic network rewiring will help to drive future novel therapeutic avenues involving chloride homeostasis and neurotrophin interplay. Overall, this dissertation shed a new light on how GABAergic transmission and neurotrophin signaling crosstalk can orchestrate reactive hippocampal plasticity in TLE.

La structure asymétrique du lobe temporal a déjà été démontrée. Ces asymétries structurelles sont souvent supposées comme support à la latéralisation du langage chez l’homme. Une asymétrie remarquable est celle du sillon temporal supérieur (STS) observée dès la naissance chez l’homme, mais pas chez le chimpanzé. Dans cette thèse, nous nous intéressons aux origines génétiques sous-jacentes à cette asymétrie. Dans ce but, nous utilisons des méthodes d’extraction automatiques de structures asymétriques comme les racines sulcales ou les gyri transverses (plis de passage, PPs). Premièrement, nous reproduisons l’asymétrie de profondeur du STS dans deux grandes cohortes (HCP et UK Biobank) et nous démontrons que le STS gauche est plus souvent interrompu par un PP que son homologue à droite. Secondement, l’héritabilité de la profondeur des racines sulcales dans le STS et de la présence de PP est supérieure dans l’hémisphère gauche. Ceci suggère des signaux génétiques asymétriques qui contribuent à la formation des asymétries de structures du lobe temporal. Par ailleurs, nous avons montré que les activations fonctionnelles dans le gyrus angulaire ont une variance génétique partagée significative avec la performance cognitive. Enfin, nous avons identifié une zone cis-régulatrice du gène KCNK2, comme significativement associée avec la largeur et l’épaisseur corticale des sillons, qui sont des caractéristiques du vieillissement du cerveau. / The asymmetrical structure of the temporal lobe has already been demonstrated. These structural asymmetries are often assumed to contribute to the human language lateralization. One noticeable asymmetry is the one of the superior temporal sulcus (STS) depth observed from birth in humans, but not in chimpanzee. In this thesis, we were interested in the genetic roots underlying this asymmetry. To this aim, we used automated extraction method of asymmetrical structures such as the sulcal roots or transverse gyri (so called plis de passage, PPs). First, we reproduced the STS rightward depth asymmetry in two large cohorts (HCP and UK Biobank) and we demonstrated that the left STS is more often interrupted by a PP than its counterpart. Second, the heritability estimates of depth and convexity of sulcal roots in the STS and the presence of PP are higher in the left hemisphere. This suggests asymmetric genetic cues contributing to the formation of these asymmetrical structures in the temporal lobe. In addition, we have shown that the functional activations in the angular gyrus have a significant shared genetic variance with the human cognitive performance. Finally, we have identified a cis-regulating region of the KCNK2, as being significantly associated with the width and cortical thickness of the brain sulci, which are features of brain ageing.

En plus des crises, les patients atteints d'épilepsie du lobe temporale (ELT) souffrent de déficits cognitifs tels que des troubles de l'apprentissage et de la mémoire épisodique. La formation de la mémoire épisodique nécessite des interactions entre le cortex et l'hippocampe pendant le sommeil. Ces interactions sont orchestrées par l'oscillation lente qui est générée dans le réseau thalamocortical. L'oscillation lente se propage dans d'autres structures sous corticales mais l'hippocampe semble être moins influencé. Cela pourrait être du à la fonction de filtre du gyrus denté. Dans l'ELT, le gyrus denté subit une réorganisation structurelle et fonctionnelle qui pourrait altérer sa fonction de filtre et aussi modifier la propagation d'activités épileptiformes du cortex vers l'hippocampe. Cependant, la propagation de rythmes physiologiques du cortex vers le réseau hippocampique pendant l'épileptogenèse a été peu étudié. Ce travail de thèse a eu pour but d'étudier l'influence des oscillations lentes corticales sur le potentiel de membrane et la décharge des cellules granulaires du gyrus denté dans un modèle d'ELT sous anesthésie. Nos résultats montrent une augmentation de la modulation du potentiel de membrane et ainsi que de la décharge des cellules granulaires du gyrus par l'oscillation lente corticale pendant l'épileptogenèse. Les changements qui s'opèrent dans le gyrus denté pendant l'épileptogenèse le rendraient plus permissif aux informations en provenance du cortex facilitant ainsi la propagation des oscillations lentes du cortex vers l'hippocampe. / In addition to seizures, patients with temporal Lobe Epilepsy (TLE) suffer from cognitive deficits such as learning and episodic memory impairment. The functional interactions between the cortex and the hippocampus notably during sleep are thought to be important for episodic memory formation. These interactions are orchestrated by the slow oscillation which is generated in thalamo-cortical networks. The slow oscillation is not confined to thalamo-neocortical networks but propagates to other subcortical structures but the hippocampus seems however less strongly influenced by the widespread propagation of the slow oscillation. This could result from the gate function of the dentate gyrus. In TLE, the dentate gyrus is associated with profound structural and functional network alterations which can alter the propagation of pathological activities such as epileptiform discharges from the cortex to the hippocampus. However, whether and how epilepsy modifies the impact of physiological activities on hippocampal networks remains to be investigated. This work was designed to study the influence of slow cortical oscillations on the membrane potential and discharge of granule cells in the dentate gyrus in an animal model of TLE. Our results show an increase in the modulation of membrane potential and as well as the discharge of granule cells in the dentate gyrus by the cortical slow oscillation during epileptogenesis. The changes that occur in the dentate gyrus during epileptogenesis would make it more permissive facilitating the spread of slow oscillations from the cortex to the hippocampus.

Temporal lobe epilepsy is the most common form of epilepsy and hippocampal sclerosis represents the main underlying structural abnormity. Approximately 20% of TLE cases are non- lesional due to absence of any obvious epileptogenic lesion and tetanus toxin model is traditionally considered as a model of non-lesional temporal lobe epilepsy. The main aim of this study was to evaluate the presence of the cell damage and to determine its spatiotemporal profile. Tetanus toxin was stereotaxically injected into CA3 subregion of dorsal hippocampus in adult male Wistar rats. Brain tissue was extracted 4, 8 and 16 days following the surgery. Postfixed brains were sectioned to 50 µm slices and labeled using Nissl's and FluoroJade B staining (FJB). Hippocampal sclerosis was present only in animals from D16 group, however, it was localized mainly in contralateral CA1 area. Additional finding was decreased Nissl's staining in contralateral hippocampus which corresponded with the presence of FJB positive neurons. In animals from group D8, we have identified presence of FJB positive neurons predominantly in ipsilateral hippocampus. In D4 animals, cellular degeneration was absent. To examine the non- lesional nature of tetanus toxin model, we have performed blind study, when Nissl's staining were reviewed...

Ce travail de thèse explore la mémoire de stimuli émotionnels au cours de quatre études en adoptant une approche pluridisciplinaire chez l’enfant sain et consécutivement à une chirurgie de l’épilepsie du lobe temporal (ELT). Nos objectifs étaient (1) de comparer l’influence des émotions sur la mémoire verbale et non verbale au cours du développement sain et en cas d’ELT, (2) de décrire les bases cérébrales des processus de la mémoire de visages exprimant la peur au cours du développement au moyen de l’IRMf, (3) de s’intéresser à l'impact de l’ELT droit sur ce réseau (4) d’illustrer l’impact d’une chirurgie de l’ELT droite sur la mémoire émotionnelle et les caractéristiques cognitivo-émotionnelles en phase pré- puis post-opératoire. Nos résultats montrent que La reconnaissance mnésique de stimuli émotionnels est perturbée chez les jeunes patients présentant un dysfonctionnement du LTM, sauf pour les visages exprimant la peur. Chez les sujets sains, l’activation de l’amygdale basolatérale qui se met en place au moment de l’adolescence, serait notamment la signature cérébrale du phénomène de modulation émotionnelle des souvenirs associée à la recollection, et la maturation fonctionnelle des structures de la mémoire au sein du lobe temporal médian (LTM) suivrait un gradient caudo-rostral. Des capacités de réorganisation controlatérale sont néanmoins observées chez les patients avec ELT droite, au niveau de l’amygdale et des structures mnésiques du LTM, avec une sur-compensation au niveau du cortex parahippocampique. Ces adaptations permettraient de soutenir la mémoire de visage exprimant la peur sur la base d’un sentiment de familiarité, notamment après le contrôle des crises. Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence des résultats novateurs à propos de l’implication du LTM du développement du lien entre mémoire et émotion. / In this multidisciplinary work, four studies were conducted to examine the memory for emotional stimuli in healthy children and post-surgery for temporal lobe epilepsy (TLE). The aims were (1) to compare emotional influences on memory for faces and words in healthy and TLE children, (2) to explore age-related neural networks of fear faces memory with fMRI, (3) to elicit the effect of childhood right-TLE on these developing networks and (4) to illustrate the impact of right-TLE surgery on emotional memory and cognitive-emotional features in a pre- vs. post-surgery case study. Our results show that patients suffering from a MTL dysfunction are impaired in emotional memory, except for fear faces. In heathly participants, emotional modulation of recollected memories is associated with an activation of basolateral amygdala in adolescents and that functional maturation through the mesial temporal lobe (MTL) is characterized by a caudo-rostral gradient. In right-TLE patients, controlateral recovery abilities are nonetheless observed, in amygdala and memory structures in MTL, with an over-activation in parahippocampal cortex. This reorganization would allow sustaining memory for fear faces supported with familiarity process. This thesis highlights new results about MTL involvement in memory-emotions interactions during development.

Though the current understanding of language processing is incomplete, it has been established that the left hemisphere is dominant for language in the majority of the population. Damage to language centers of the brain and to white matter tracts connecting these language centers results in a language deficit known as aphasia. Neuroplasticity in the brain can often compensate for these language deficits by strengthening neuronal connections between the right and left hemisphere, or by enhancing the neuronal connectivity of undamaged areas in the left hemisphere. Thus the brain can compensate for damaged language centers by using alternative cortical areas. These compensatory language areas may be homologous areas of the right hemisphere, or other undamaged portions of the left hemisphere. Various imaging techniques have been used to demonstrate this phenomenon. The current neuroimaging technique known as quantitative electroencephalographic brain imaging allows investigators to evaluate the functional anatomical location of language processing. When this mapping is overlaid on a magnetic resonance image, investigators are able to locate areas in the brain of the participant that are electrically activated during elicited speech tasks. This method was used in a single case study to examine the brain of an individual with a unique traumatic brain injury in which the anterior portion of the individual's left temporal lobe was surgically removed and considerable recovery of language subsequently occurred. The stimulus for the quantitative electroencephalography included identifying syntactically incorrect sentences. Imaging results from the participant with traumatic brain injury were compared to imaging results obtained from an age-matched control. Differences in quantitative electroencephalography between the two participants included a delayed P1-N1-P2 response and an absent P600 in the participant with traumatic brain injury. Behavioral results include an increased number of incorrect responses from the participant with traumatic brain injury as compared to the control participant. These results imply an interesting cortical distribution of language processing that could be further assessed by functional magnetic resonance imaging.

The main aim of this dissertation was to investigate the difference in neural language patternsrelated to language ability in healthy adults. The focus lies on unraveling the contributions of theright‐hemispheric homologues to Broca’s area in the inferior frontal gyrus (IFG) and Wernicke’s areain the posterior temporal and inferior parietal lobes. The functions of these regions are far from fullyunderstood at present. Two study populations consisting of healthy adults and a small group ofpeople with generalized epilepsy were investigated. Individual performance scores in tests oflanguage ability were correlated with brain activation obtained with functional magnetic resonanceimaging during semantic and word fluency tasks. Performance‐dependent differences were expectedin the left‐hemispheric Broca’s and Wernicke’s area and in their right‐hemispheric counterparts. PAPER I revealed a shift in laterality towards right‐hemispheric IFG and posterior temporal lobeactivation, related to high semantic performance. The whole‐brain analysis results of PAPER IIrevealed numerous candidate regions for language ability modulation. PAPER II also confirmed thefinding of PAPER I, by showing several performance‐dependent regions in the right‐hemispheric IFGand the posterior temporal lobe. In PAPER III, a new study population of healthy adults was tested.Again, the right posterior temporal lobe was related to high semantic performance. A decrease in lefthemisphericIFG activation could be linked to high word fluency ability. In addition, task difficultywas modulated. Increased task complexity showed to correlate positively with bilateral IFGactivation. Lastly, PAPER IV investigated anti‐correlated regions. These regions are commonly knownas the default mode network (DMN) and are normally suppressed during cognitive tasks. It wasfound that people with generalized epilepsy had an inadequate suppression of regions in the DMN,and showed poorer performance in a complex language test. The results point to neural adaptabilityin the IFG and temporal lobe. Decreased left‐lateralization of the IFG and increased rightlateralizationof the posterior temporal lobe are proposed as characteristics of individuals with highlanguage ability.

Les épilepsies mésiales du lobe temporal (ELTM) sont parmi les formes les plus fréquentes d’épilepsies partielles pharmaco-résistantes de l’adulte et l’enfant. Dans ces épilepsies les études électrocliniques et expérimentales indiquent que la zone épileptogène, qui désigne un ensemble de neurones nécessaire et suffisant à l’organisation d’une décharge anormale, ne peut être réduite à la seule formation hippocampique (FH) et impliquerait une réorganisation mettant en jeu plusieurs structures au sein du système limbique. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la connectivité structurale entre le noyau supramammillaire (SuM) et la FH chez le rat dans le but de déterminer l’identité neurochimique de la voie de projection supramammillaro-hippocampique qui n’avait pas été clairement identifiée et, vérifier l’hypothèse d’une éventuelle réorganisation de cette voie de projection dans le modèle d’ELTM induit par l’injection intrapéritonéale de pilocarpine chez le rat. Chez les rats naïfs, nous mettons en évidence deux voies de projection distinctes. La première a pour origine les neurones localisés dans la partie latérale du SUM (SuML) qui innervent le champ CA2-CA3a et principalement la couche supragranulaire du gyrus dentelé dorsal. Cette voie est essentiellement ipsi-latérale et a la caractéristique de présenter un profil neurochimique unique, à la fois GABAergique et glutamatergique. La seconde voie de projection a pour origine les neurones localisés dans la partie plus postérieure et médiane du SuM (SuMM) qui innervent la région CA2-CA3a et la région ventrale du gyrus dentelé exclusivement ; cette voie est purement glutamatergique. Chez les rats traités à la pilocarpine, nos résultats montrent une réorganisation structurale des afférences des noyaux SuML et SuMM qui innervent le gyrus dentelé. Cette réorganisation est caractérisée par une distribution aberrante et une augmentation du nombre de fibres et terminaisons axonales en provenance des noyaux SuML et SuMM dans la couche moléculaire interne du gyrus dentelé. Cette réorganisation commence à la fin de la période de latence, et évolue pendant l’épilepsie induite par la pilocarpine. Avec ce travail, nous montrons pour la première fois : 1) l’hétérogénéité à la fois anatomique et neurochimique des voies de projection supramammillaro-hippocampiques ; 2) dans le gyrus dentelé des animaux traités à la pilocarpine, une réorganisation structurale d’origine extra-hippocampique, en provenance des noyaux SuML et SuMM. Cette connectivité aberrante pourrait contribuer avec la réorganisation des circuits intrinsèques de l’hippocampe à l’émergence des premières crises spontanées et à l’installation de l’épilepsie. / Mesial temporal lobe epilepsies (MTLE) are among the most common forms of pharmacoresistant partial epilepsies in adults and children. In these epilepsies, spontaneous seizures likely originate from a multi-structural epileptogenic zone including several structures of the limbic system connected to the hippocampal formation (HF). In this thesis, we investigate the structural connectivity between the supramammillary nucleus (SuM) and the HF in rat, in order to determine the not yet known neurochemical identity of the supramammillaro-hippocampal pathway and, to test the hypothesis of a potential reorganization of this pathway in the rat pilocarpine model of MTLE. In naïve rats, our results highlight two distinct pathways. The first pathway originates in the lateral part of the SuM (SuML) and innervates the supragranular layer of the dorsal dentate gyrus mainly, and the CA2-CA3a pyramidal cell layer of the hippocampus. This pathway is mainly ipsilateral and displays a unique dual phenotype for GABAergic and glutamatergic neurotransmission. The second pathway originates in the most posterior and medial part of the SuM (SuMM) and innervates exclusively the inner molecular layer of the ventral dentate gyrus and the CA2-CA3a subfield and is glutamatergic only.In pilocarpine-treated animals, our findings demonstrate a structural reorganization of dentate gyrus afferents originating from the SuM nuclei. Such reorganization is characterized by an aberrant distribution and an increased number of fibers and axon terminals from neurons of the both lateral and medial regions of the SuM, invading the entire inner molecular layer of the dentate gyrus. It starts at the end of the latent period and evolves during the epilepsy induced by pilocarpine. Our findings demonstrate for the first time: 1) the anatomical and neurochemical heterogeneity of the supramammillaro-hippocampal pathways; 2) in pilocarpine-treated animals, a marked reorganization of dentate gyrus afferents originating from the SuM nuclei. This aberrant connectivity could contribute along with the reorganization of hippocampal intrinsic circuitry to the emergence of the first spontaneous seizures and epilepsy installation.